Термином «системный амилоидоз» объединяют группу заболеваний с единым патогенетическим механизмом, основу которого составляет диффузное отложение в межклеточном пространстве различных органов патологического фибриллярного белка (амилоида). Среди системных форм амилоидоза наиболее часто в клинической практике встречается AL-амилоидоз, а среди наследственных форм — транстиретиновый амилоидоз (TTR-амилоидоз). В настоящее время в связи с совершенствованием диагностических методов и растущей осведомленностью врачей заболевания данной группы диагностируют чаще, в том числе на ранних стадиях, когда патогенетическая терапия наиболее эффективна [1].
К характерному клиническому признаку системного амилоидоза относят поражение периферической нервной системы, которое проявляется дистальной симметричной полиневропатией, туннельной невропатией, автономной дисфункцией в виде ортостатической гипотензии, диареи, чередующейся с констипацией, дизурией, нарушением потоотделения. В целом периферическая невропатия в случаях системного амилоидоза характеризуется первично аксональным поражением нервов и неуклонно прогрессирующим течением [2—5].
Как правило, первыми в патологический процесс при системном амилоидозе вовлекаются тонкие немиелинизированные и слабомиелинизированные нервные волокна, ответственные за температурную, болевую чувствительность и вегетативную иннервацию. Для оценки состояния тонких нервных волокон в неврологической практике применяют такие методы, как количественное сенсорное тестирование, вызванный кожный симпатический потенциал, исследование вариабельности сердечного ритма, оценка невропатии аппаратом Sudoscan, биопсия кожи с оценкой состояния интраэпидермальных волокон и др. [5—8].
В последнее время определенные перспективы ранней диагностики периферической невропатии связывают с лазерной конфокальной микроскопией роговицы (ЛКМР), позволяющей прижизненно и неинвазивно оценивать состояние нервных волокон [9—11]. Как известно, роговица представляет собой прозрачную структуру, богато иннервированную окончаниями цилиарных нервов (производных глазной ветви тройничного нерва), которые при проникновении в роговицу имеют радиальное направление, а затем образуют сплетение под базальным эпителиальным слоем. В состав нервов роговицы входят как чувствительные, так и симпатические волокна. Описаны потенциальные изменения нервных волокон роговицы (НВР) в виде уменьшения их количества, появления патологической извитости и разнонаправленности при различных патологических состояниях [12].
Цель исследования — провести оценку состояния НВР у пациентов с системным амилоидозом на основе данных ЛКМР.
Материал и методы
В основную группу включены 16 пациентов (6 мужчин и 10 женщин, средний возраст — 60,5±11,6 года) с морфологически доказанным первичным AL-амилоидозом и 14 пациентов (5 мужчин и 9 женщин, средний возраст — 59,4±11,3 года) с подтвержденным генетически и морфологически наследственным TTR-амилоидозом. При генетическом исследовании и анализе мутаций гена транстиретина в 8 случаях выявлена наиболее распространенная мутация Val30Met, в 2 случаях — Ala45Thr, в остальных случаях — другие мутации (Phe53Leu, Glu112Lys, Thr40Asn). Средняя длительность заболевания с момента появления жалоб при AL-амилоидозе составляла 3,2±1,9 года, при TTR-амилоидозе — 5,8±3,5 года.
Критерии включения пациентов в исследование: возраст старше 18 лет, подтвержденный диагноз AL-амилоидоза или TTR-амилоидоза и наличие информированного добровольного согласия пациента на проведение обследования. На момент исследования 12 пациентам с AL-амилоидозом проводили курсовую химиотерапию (алкеран, дексаметазон с бортезомибом или талидомид), а 2 пациентам с TTR-амилоидозом — лечение стабилизатором белка транстиретина тафамидисом (Arg5His).
В контрольную группу включены 23 здоровых добровольца аналогичного возрастного диапазона без какой-либо неврологической патологии. Ни у одного из пациентов основной и контрольной групп по данным анамнеза и офтальмологического обследования не отмечены какие-либо глазные заболевания.
Обследование пациентов проводили методами диагностики, принятыми в неврологии и офтальмологии.
Для оценки неврологических нарушений использовали балльную шкалу NIS (Neuropathy Impairment Score), основанную на комплексном исследовании симптомов поражения черепных нервов, мышечной силы, поверхностной и глубокой чувствительности, сухожильных рефлексов верхних и нижних конечностей. Значения шкалы NIS отражают степень вовлечения в патологический процесс периферической нервной системы: чем выше сумма баллов, тем более выражены симптомы невропатии. Для оценки состояния НВР проводили ЛКМР с использованием диагностической системы HRT III и последующей обработкой результатов с помощью авторской программы Liner 1.2. Критерием выраженности невропатии являлась степень извитости НВР, характеризующаяся коэффициентами анизотропии (KΔL) и симметричности (Ksym) направленности НВР.
Статистическая обработка полученных данных проведена с помощью программы Statistica 12 и статистического пакета Excel 2016. Описательная статистика включала вычисление среднего значения (М), стандартного отклонения (d), 95% доверительный интервал (ДИ), непараметрические методы статистики — U-тест Манна—Уитни для сравнения количественных показателей и вычисление коэффициента корреляции Спирмена (R) для корреляционного анализа.
Результаты и обсуждение
По данным клинического неврологического обследования, основные жалобы пациентов при AL-амилоидозе связаны с болевыми ощущениями в спине и суставах, болезненными судорогами икроножных мышц, ощущением онемения в кистях и стопах, отеками ног. При TTR-амилоидозе пациенты чаще предъявляли жалобы на общую слабость, ощущение жжения и снижение чувствительности в руках и ногах, эпизоды дурноты, потери сознания на фоне резкого снижения уровня артериального давления, чередование диареи и запоров, нарушение мочеиспускания, немотивированное снижение массы тела.
При AL-амилоидозе полиневропатический синдром в виде сенсорной полиневропатии с поражением волокон как поверхностной, так и глубокой чувствительности выявлен в 4 случаях, туннельная невропатия, как правило в виде двустороннего синдрома карпального канала, — в 6 случаях, а их сочетание — в 1 случае. У 5 пациентов данной группы клинических признаков поражения периферической нервной системы не было. Автономная дисфункция в виде ортостатической гипотензии и нарушения моторики желудочно-кишечного тракта отмечена в 6 случаях.
При TTR-амилоидозе преобладала сенсорно-моторная полиневропатия, проявляющаяся чувствительными и двигательными нарушениями в виде слабости разгибателей стоп, снижения или отсутствия сухожильных рефлексов, гипотрофии мышц конечностей. У 5 пациентов отмечена дистальная симметричная полиневропатия, у 8 пациентов — сочетание полиневропатии и туннельной невропатии в виде двустороннего карпального и кубитального туннельных синдромов. В 3 случаях выявлен синдром фибулярного канала с обеих сторон. Лишь в 1 случае клинические симптомы поражения периферической нервной системы отсутствовали. Проявления автономной дисфункции в виде ортостатической гипотензии, нарушения моторики желудочно-кишечного тракта, гипогидроза и дизурии выявлены у 12 больных.
Признаки соматической и автономной периферической невропатии более выражены у больных с TTR-амилоидозом. В большинстве случаев выявлена сенсорно-моторная полиневропатия в сочетании с двусторонней туннельной невропатией и автономной дисфункцией (ортостатическая гипотензия, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, дизурия). При AL-амилоидозе автономную дисфункцию, в основном с явлениями ортостатической гипотензии и нарушения моторики желудочно-кишечного тракта, отмечали реже. При этом проявления периферической невропатии заключались в туннельной невропатии и дистальной симметричной сенсорной полиневропатии.
Независимо от типа амилоидоза проявления туннельных невропатий чаще связаны с двусторонним поражением срединного нерва в области запястья (карпальный туннельный синдром). При TTR-амилоидозе наряду с этим отмечена также компрессия локтевого нерва в области кубитального канала и малоберцового нерва на уровне головки малоберцовой кости.
По шкале NIS у пациентов с TTR-амилоидозом проявления невропатии были статистически значимо более выраженными, чем у пациентов с AL-амилоидозом (табл. 1). Тяжесть клинических проявлений невропатии не зависела от длительности заболевания TTR-амилоидозом и AL-амилоидозом (Spearman R rs=0,21, p=0,58 и rs= –0,49, p=0,055 соответственно). Высокие показатели тяжести невропатии по шкале NIS могли иметь место уже в первые годы заболевания, а низкие показатели, наоборот, у пациентов с длительным стажем заболевания. Более выраженная вариабельность значений шкалы NIS имела место при TTR-амилоидозе, что косвенно свидетельствует о полиморфизме клинической картины этого типа заболевания, которая во многом зависит от вида мутации гена, отвечающего за синтез белка транстиретина.
Таблица 1. Средняя длительность заболевания и тяжесть невропатии по шкале NIS при различных формах амилоидоза
| Форма амилоидоза | Средняя длительность заболевания (годы) | Тяжесть невропатии (баллы) |
| AL-амилоидоз | 3,2±1,9 | 4,8±3,9 |
| TTR-амилоидоз | 5,8±3,5 | 56,7±42,9* |
Примечание. Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (М±d). * — p<0,005.
По данным ранее проведенных исследований, в норме НВР имеют однотипное направление, вытянуты, а их структура не нарушена (см. рисунок, а). При качественном анализе состояния НВР и наличии системного амилоидоза независимо от типа заболевания отмечается выраженное нарушение хода и структуры НВР в виде увеличения извитости нервов и уменьшения их количества. Конфигурация волокон становится четкообразной, а кроме того, появляются множественные отростки от основных нервных стволов (см. рисунок, б, в).
Биомикроскопическая картина нервных волокон роговицы, полученная при помощи лазерной конфокальной микроскопии.
а — в норме; б — при AL-амилоидозе; в — при TTR-амилоидозе. Объяснения в тексте.
Изменения количественных показателей (уменьшение коэффициента анизотропии и увеличение коэффициента симметричности направленности волокон) подтверждают усиление извитости НВР при системном амилоидозе (табл. 2). Однако указанные изменения можно расценивать лишь как тенденцию, поскольку при статистической обработке статистически значимые различия показателей в основной и контрольной группах не получены. Независимо от типа системного амилоидоза не было какой-либо зависимости отмеченных изменений от длительности заболевания и тяжести невропатических нарушений по шкале NIS. Лишь в единичных случаях при TTR-амилоидозе с большой длительностью заболевания отмечали существенное снижение показателя коэффициента анизотропии.
Таблица 2. Средние значения коэффициентов анизотропии (KΔL) и симметричности (Ksym) направленности нервных волокон роговицы у пациентов основной и контрольной групп
| Группа исследования | KΔL | Ksym |
| Основная (n=18) | 2,75±0,76 | 0,93±0,04 |
| Контрольная (n=20) | 3,32±1,09 | 0,88±0,07 |
Примечание. Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (М±d).
Представленные в настоящей работе результаты неврологического обследования соответствуют данным зарубежных исследований. В ранее проведенных работах показано, что наиболее частыми проявлениями поражения периферической нервной системы при системном амилоидозе являются дистальная симметричная полиневропатия и двусторонний карпальный туннельный синдром в сочетании с автономной дисфункцией [3, 4, 8], сенсорная полиневропатия с преимущественным поражением нервов нижних конечностей при AL-амилоидозе и сенсорно-моторная полиневропатия верхних и нижних конечностей при TTR-амилоидозе [8, 9]. Среди проявлений автономной дисфункции при системном амилоидозе независимо от типа чаще встречаются ортостатическая гипотензия и нарушение моторики желудочно-кишечного тракта [10].
В настоящем исследовании установлено статистически значимое различие тяжести невропатии по шкале NIS в случаях AL-амилоидоза и TTR-амилоидоза. Обращала на себя внимание высокая вариабельность значений шкалы NIS при TTR-амилоидозе в отсутствие связи между длительностью заболевания и тяжестью периферической невропатии. Как отмечено выше, полученные данные, вероятно, являются следствием полиморфизма клинических проявлений, обусловленного мутацией гена транстиретина, определяющей особенности развития и течения заболевания, а использованная шкала NIS более чувствительна при оценке тяжести дистальной симметричной полиневропатии. Низкие значения тяжести невропатии при AL-амилоидозе объяснялись как отсутствием у некоторых пациентов клинических проявлений полиневропатии, так и наличием других форм поражения периферической нервной системы — туннельной невропатии и автономной дисфункции, не рассматриваемых шкалой NIS.
ЛКМР в настоящее время рассматривают в качестве метода косвенной оценки состояния тонких волокон периферических нервов [11—17]. К преимуществам ЛКМР относятся неинвазивность и возможность детальной визуализации НВР, что обеспечивает высокую чувствительность метода и возможность его применения для диагностики ранних стадий невропатии [15].
В настоящем исследовании проведен морфометрический анализ с использованием коэффициентов анизотропии и симметричности направленности НВР (KΔL и Ksym соответственно), рассчитанных с помощью программы Liner 1.2. Данная программа позволяет минимизировать различные погрешности, возникающие в процессе выбора зоны конфокального изображения в пределах роговицы, глубины фокуса и др. [13, 15, 18]. Согласно результатам проведенной ЛКМР, среднее значение коэффициента анизотропии у пациентов с системным амилоидозом меньше, чем у исследуемых контрольной группы, однако нет статистически значимой зависимости изменений от типа амилоидоза, что, возможно, связано с индивидуальными и возрастными особенностями иннервации роговицы [13, 15, 19, 20]. При TTR-амилоидозе у некоторых пациентов наблюдали снижение коэффициента анизотропии с увеличением продолжительности заболевания, что свидетельствует о прогрессирующем поражении НВР при данном типе амилоидоза, однако на фоне выраженного полиморфизма клинической картины статистически значимая связь не выявлена. Имеются данные о статистически значимом уменьшении длины НВР только при TTR-амилоидозе, а также о зависимости этих изменений от тяжести невропатии при данном заболевании [12]. Отсутствие в ряде случаев системного амилоидоза выраженных нарушений структуры нервов роговицы может быть обусловлено и компенсаторными механизмами, так как известно, что НВР — активно регенерирующая структура [19, 21—26].
Заключение
Клиническая картина системного амилоидоза характеризуется полиморфизмом неврологических проявлений, включающих различные симптомы поражения периферической соматической и автономной нервной системы. Манифестация этих симптомов зависит от типа заболевания: в настоящем исследовании отмечены вариабельность значений шкалы оценки тяжести заболевания и выраженный полиморфизм клинической картины при TTR-амилоидозе по сравнению с AL-амилоидозом, что, возможно, связано с видом мутации гена, отвечающего за синтез белка транстиретина. С помощью лазерной конфокальной микроскопии роговицы выявлены качественные (усиление извитости) и количественные (уменьшение коэффициента анизотропии и увеличение коэффициента симметричности направленности волокон) изменения нервных волокон роговицы при системном амилоидозе. Однако статистическая незначимость выявленных количественных изменений не позволяет рассматривать показатели состояния нервных волокон роговицы при амилоидозе в качестве биомаркера заболевания, на сегодняшний день эти показатели — лишь компонент алгоритма мониторинга процесса.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: Аветисов С.Э., Сурнина З.В., Зиновьева О.Е., Сафиулина Э.И., Щеглова Н.С., Носовский А.М.
Сбор и обработка материала: Сурнина З.В., Зиновьева О.Е., Сафиулина Э.И., Щеглова Н.С.
Написание текста: Сурнина З.В., Сафиулина Э.И., Щеглова Н.С.
Редактирование: Аветисов С.Э., Носовский А.М., Зиновьева О.Е.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.