Врожденные аномалии глаз являются одной из главных причин слепоты и слабовидения у детей. Несмотря на то что врожденная глаукома встречается редко (один случай на 10—20 тыс. новорожденных), значимость заболевания связана с необратимой слепотой у значительного числа заболевших. Принято считать, что детская глаукома в 5% случаев является причиной слепоты у детей [1]. Достаточно часто врожденная глаукома манифестирует на первом году жизни (80%), в том числе в первые 6 мес (60%), и лишь в 20% случаев она развивается в более поздние сроки [2—5].

В основе заболевания лежат преимущественно аномалии строения угла передней камеры и дренажной системы глаза, препятствующие оттоку внутриглазной жидкости или значительно затрудняющие его. Повышенное внутриглазное давление (ВГД) у детей до 2—5-летнего возраста влияет на биомеханическую структуру оболочек глаза, вызывая их растяжение, деформацию и дистрофические изменения. По мере развития заболевания нарастают изменения в сетчатке и хориоидее, нарушаются гемодинамические процессы. Неоспоримым является факт патологического воздействия на диск зрительного нерва, однако за счет компенсаторного растяжения глаза воздействие повышенного уровня ВГД на зрительный нерв частично нивелируется на протяжении длительного времени. Несмотря на это глаукоматозная оптическая нейропатия с экскавацией диска зрительного нерва возникает уже в ранние сроки заболевания [5—7].

Своевременный и точный диагноз глаукомы, понимание механизмов ее развития имеют важное значение для оптимизации результатов и сохранения зрения у детей и подростков. Было предложено много различных схем и классификаций, хотя ни одна из них не получила всеобщего применения.

Одной из первых в 1984 г. была принята анатомическая классификация детской глаукомы. В зависимости от степени поражения определяли глаукому, связанную с патологией трабекулярной части, радужки или роговицы [8]. В 2010 г. H.H. Yeung и соавт. [9] предложили использовать дифференциально-диагностические признаки в делении первичной и вторичной детской глаукомы.

Всемирная ассоциация глаукоматологов (World Glaucoma Association, WGA) в 2013 г. приняла единую классификацию первичной детской глаукомы для стран Европы и США [3]. В зависимости от возраста манифестации выделяют:

1) неонатальную глаукому (0—1 мес);

2) инфантильную глаукому (1—24 мес);

3) отсроченно-манифестирующую глаукому (late onset or late-recognized; старше 2 лет).

Существуют и другие классификации, активно используемые в научных исследованиях. Исследовательская сеть детской глаукомы (The Congenital Glaucoma Research Network, CGRN) предлагает подразделять детскую глаукому на первичную и вторичную [10]. Среди первичной детской глаукомы выделяют: врожденную (до 1 года); инфантильную (1—3 года) и ювенильную открытоугольную глаукому (ЮОУГ; обнаруженная в возрасте старше трех, но младше 16 лет).

Вторичная глаукома бывает:

— связанная с неприобретенными аномалиями глаза (дисгенез переднего отрезка);

— связанная с системными заболеваниями (синдром Стерджа—Вебера);

— развившаяся на фоне врожденной катаракты (после катарактальной хирургии в условиях афакии или псевдофакии);

— связанная с приемом стероидов, травмой глазного яблока, последствием развития увеита.

ЮОУГ имеет анатомо-морфологическое сходство с группой отсроченно-манифестирующих детских глауком, для которых характерны врожденные аномалии строения дренажной системы глаза. У пациентов старше 3—5 лет клиническая картина глаукомы может отличаться от симптомов, проявляющихся у детей более раннего возраста. Чем позже происходит развитие глаукомы, тем больше в структуре заболевания клинических признаков, характерных для первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ). В 1977 г. Всесоюзным обществом офтальмологов СССР была принята в классификацию и описана инфантильная (ювенильная) глаукома. Описание этого заболевания присутствует в монографиях А.П. Нестерова (1982, 1995, 1998, 2001), В.В. Волкова (2004), Е.И. Устиновой (2004), Э.С. Аветисова, Е.И. Ковалевской, А.В. Хватовой (1987).

ЮОУГ свойственны постоянное или периодическое повышение ВГД выше индивидуального (толерантного) уровня, приводящее к оптической нейроретинопатии, характерные изменения поля зрения, развивающиеся в возрасте от 3—5 до 35 лет. Возраст манифестации сильно варьирует, но в то же время редко превышает 40 лет. Средний возраст начала заболевания — 26±9,8 года. Распространенность ЮОУГ, по разным данным, колеблется от 0,38 до 2 случаев на 100 тыс. населения в возрасте от 4 до 20 лет [2, 3]. Из-за таких сроков развития некоторые исследователи относят ЮОУГ к более агрессивному по течению подтипу ПОУГ, а не к детской глаукоме, хотя, учитывая патогенез заболевания, это заявление может быть подвергнуто критике [11].

ЮОУГ характеризуется, как правило, аутосомно-доминантным типом наследования [12, 13]. Ее проявления нужно отличать от врожденной глаукомы, которая развивается в первые три года жизни и характеризуется определенной специфической клинической картиной: развитием буфтальма, мегакорнеа, разрывами десцеметовой оболочки (линии Haab) или дисгенезом переднего отрезка глаза [13]. По результатам работы Y. Kwun и соавт. [14], среди заболевших преобладают мужчины (64%), лица с миопической рефракцией (–4,99±4,01 дптр). Заболевание манифестирует резким повышением уровня ВГД (35,6±10,8 мм рт.ст.), и в 58% случаев пациенты предъявляют жалобы на боль и снижение остроты зрения. Нередко это заболевание носит семейный характер.

В 1997 г. была установлена связь между ПОУГ и мутацией в гене TIGR/MYOC (trabecluar meshwork-inducible glucocorticoid response/myocilin). При изучении гена Pro370Leu в семье пациентов с ЮОУГ (из 56 членов семьи заболевание развилось у 19 человек) была выявлена его мутация. Пациенты с этой мутацией не реагировали на стандартное фармакологическое лечение [15—17]. На сегодняшний день известно, что MYOC обнаруживается в водянистой влаге и мутации в гене MYOC являются наиболее распространенным типом мутаций у пациентов с глаукомой, на которые приходится 10% ЮОУГ и 2—4% ПОУГ [18].

Следует отметить, что мутация Pro370Leu широко распространена и обнаружена несколькими независимыми исследовательскими группами в разных частях мира у пациентов с ПОУГ: во Франции, Японии, Северной Америке, Германии, Индии [19—22]. При изучении этих работ можно отметить тот факт, что все пациенты с данной мутацией имели следующие характеристики: 1) развитие ПОУГ в очень раннем возрасте; 2) высокие пиковые уровни ВГД; 3) низкая эффективность лечения, что заставляет выдвинуть предположение о развитии ЮОУГ, а не ПОУГ.

На сегодняшний день точная роль миоцилина в развитии глаукомы не определена. MYOC экспрессируется внутри глаза в сетчатке (фоторецепторах) и структурах, участвующих в регуляции внутриглазной жидкости — трабекулярной сети (внутриклеточно в клетках трабекулы) и в цилиарном теле.

MYOC кодирует белок миоцилин, состоящий из 504 аминокислот. В норме миоцилин расщепляется посредством кальпаина II (цистеиновая протеаза) внутриклеточно, внутри эндоплазматического ретикулума клеток трабекулярной сети и секретируется в водянистую влагу.

Миоцилин стимулируется различными индукторами, включая дексаметазон, ретиноевую кислоту, трансформирующий фактор роста-β1 и -β2, оптиневрин, реагирует на механическое растяжение и перекись водорода. Дексаметазон признан основным участником индукции миоцилина, индуцирущим его сверхэкспрессию и, возможно, уровень его очаговой адгезии. Также дексаметазон вызывает стресс волокон и реорганизацию актина в клетках трабекулярной сети, что впоследствии приводит к агрегации эндоплазматического ретикулума и повышению ригидности клеток трабекул. Это, в свою очередь, приводит к повышению ретенции. Таким образом, прием дексаметазона в данной когорте пациентов может вызывать значительное повышение уровня ВГД [18].

В современной литературе описано 278 различных мутаций в гене MYOC, из них способны вызвать патологические процессы 37,77%, большинство мутаций в гене приходится на третий экзон. При мутации в гене, кодирующем белок миоцилин, меняется его функция, что приводит к трабекулярной дисфункции и нарушению оттока водянистой влаги. Интересно, что мутация Pro370Leu способствует наиболее тяжелому проявлению глаукомы, вызывая митохондриальную дисфункцию трабекулярной сети и развитие апоптоза ее клеток. А самая распространенная мутация, Gln368Stop, не вызывает таких тяжелых изменений [23]. В общем, существует несколько возможных гипотез влияния мутации в гене MYOC и продукции измененного белка миоциллина на патогенез глаукомы: 1) аномалии, приводящие к нарушению скручивания миоцилина; 2) сверхэкспрессия белка; 3) коагрегация с glucose-regulated protein 94; 4) нарушение гомеостаза внеклеточного матрикса, вызванное измененным миоцилином; 5) окислительный стресс эндопразматической сети и активация интерлейкина-1/ядерного фактора каппа B; 6) нестабильность клетки, вызванная конформационными нарушениями, обусловленными мутантным миоцилином.

Кроме того, накопление мутантного MYOC может происходить в ганглиозных клетках сетчатки или в волокнах зрительного нерва, нарушая структурную целостность этих тканей и в конечном итоге приводя к нейропатии, независимо от повышения ВГД [24].

Помимо гена MYOC описано влияние на развитие ЮОУГ мутаций в гене CYP1B1 (относится к семейству генов B, кодирующих цитохром P450) [25]. CYP1B1 расположен на 2-й хромосоме и состоит из трех экзонов и двух интронов. Кодирующая область CYP1B1 начинается на 5’-конце 2-го экзона и заканчивается в 3-м экзоне. Он кодирует белок из 543 аминокислот, который экспрессируется в переднем отрезке глаза. CYP1B1 является членом суперсемейства цитохрома P450. Он участвует в экспрессии катализаторов нескольких окислительных реакций, некоторые из которых являются биосинтетическими, продуцируя необходимые гормоны или соединения промежуточного метаболизма в большинстве живых организмов, включая многие ксенобиотики, витамины и стероиды [26]. Белок, кодируемый CYP1B1, является монооксигеназой и также принимает участие в метаболизме витамина A, арахидоновой кислоты и мелатонина. В некоторых работах высказывается предположение, что нарушение функции метаболизма эстрадиола 17β у людей с мутацией в гене CYP1B1 может вызывать активацию MYOC, что приводит к развитию ЮОУГ [27].

По мнению многих авторов, ряд особенностей патогенеза и подходы к лечению ПОУГ и ЮОУГ сходны, однако было показано, что медикаментозная терапия не столь эффективна при ЮОУГ по сравнению с ПОУГ и часто (в 83% случаев) требуется хирургическое вмешательство проникающего типа для контроля показателей ВГД [12, 28—30].

При назначении консервативной терапии при ПОУГ обсуждается предпочтительное применение при ЮОУГ бесконсервантных препаратов. Большинство препаратов, понижающих уровень ВГД, имеют в своем составе консерванты, а известно, что длительное применение глазных капель, содержащих консерванты, вызывает заболевание глазной поверхности [31]. Бензалкония хлорид (Benzalkonium chloride) является наиболее часто применяемым консервантом, и считается, что он оказывает цитотоксическое воздействие на ткани поверхности глаза. Токсичность самих антиглаукомных препаратов для эндотелиальных клеток роговицы остается неясной. M.M. Gangon и соавт. [32] заметили, что у пациентов, получавших три или четыре препарата от глаукомы, было меньше клеток, чем у тех, кто получал одно-два лекарственных средства. S. Lee и соавт. [31] показали, что длительное лечение консервант-содержащими антиглаукомными препаратами, по-видимому, является основной причиной токсического воздействия на роговицу. Это подтверждено исследованиями, в которых оценивалась токсичность препаратов против глаукомы для эндотелиальных клеток роговицы с использованием анализа токсичности in vitro и было обнаружено, что это зависит от наличия бензалкония хлорида [33]. Одновременно был сделан вывод, что повреждение эндотелия роговицы из-за самих гипотензивных глазных капель может происходить в редких случаях. На основании данных современных исследований представляется целесообразным назначать пациентам с ЮОУГ препараты без консервантов, учитывая их молодой возраст и длительность гипотензивной терапии [34].

Исследователи, оценивавшие результаты синус-трабекулэктомии при ЮОУГ, сообщают об успехе в пределах от 50 до 87% в течение 3 лет наблюдения. С методологической точки зрения, в большинство из этих исследований включались гетерогенные группы пациентов, в которых помимо больных ЮОУГ были пациенты с различными типами первичной и вторичной детской глаукомы, в некоторых группах интраоперационно использовали митомицин C, что, несомненно, повлияло на достоверность результатов. К сожалению, успех фильтрационной хирургии при ЮОУГ уступает таковому при ПОУГ из-за выраженных процессов репарации в молодом возрасте, а использование антиметаболитов в молодом возрасте предрасполагает к риску послеоперационных осложнений [35—37]. Особенно опасны изменения фильтрационной подушки и эндофтальмиты, связанные с этим. Определенно, более молодой возраст коррелирует с худшим прогнозом при операциях проникающего типа. Операции, выполненные на четвертом десятилетии, сопровождались 100% положительным результатом, а на втором году жизни их эффективность составляла всего 63% [35, 38]. M.G. Gressel и соавт. [39] также сообщили, что успех трабекулэктомии был достигнут только у 44% пациентов в возрасте до 30 лет по сравнению с 83% в возрастной группе 30—49 лет. Авторы предложили для улучшения результата у более молодых пациентов использовать дренажи.

В исследование Dallas Glaucoma Registry в 2013 г. было включено 376 глаз (239 пациентов) с детской глаукомой; из них 19% были с первичной врожденной глаукомой, 4% — с ЮОУГ, 45% — со вторичной глаукомой и 31% — с подозрением на глаукому. Из десяти пациентов (19 глаз) с ЮОУГ 50% составляли европеоиды, 20% — афроамериканцы, 10% — латиноамериканцы, 10% — азиаты и 10% — дети от смешанных браков. Среднее отношение экскавации к диску зрительного нерва составило 0,7, а среднее ВГД — 16,4 мм рт. ст. В хирургическом вмешательстве нуждались 37% пациентов, в корректировке медикаментозного лечения — 90% глаз (в среднем применялось 2,5 препарата). Острота зрения составляла 20/40 или выше в 13 глазах (77%). Дренажная хирургия была самым распространенным типом вмешательства, хотя большинство пациентов нуждались в хирургическом лечении [40].

Таким образом, ЮОУГ является инвалидизирующим заболеванием со сложным патогенезом, поражающим людей молодого трудоспособного возраста. Трудности нераскрытого патогенеза и дифференциальной диагностики стимулируют дальнейшую работу по изучению этой нозологии. Использование новых методов диагностики должно повысить выявляемость и оптимизировать мониторинг пациентов. Лечебные подходы, от медикаментозной коррекции до хирургического вмешательства проникающего типа с применением дренажей, требуют разработки новых комбинированных методов с использованием современных технологий.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declares no conflicts of interest.