В настоящее время наиболее распространенной моделью терапии хронических блефаритов является выполнение пациентом в течение длительного времени процедуры гигиены век. В случае рецидива эти манипуляции рекомендуют сочетать с проведением массажа век и применением лекарственных средств, действие которых направлено на подавление процесса воспаления [1]. Однако анализ рандомизированных контролируемых исследований разного дизайна не подтвердил существование универсального подхода к лечению хронического блефарита [2]. По данным литературы, к наиболее перспективным направлениям следует отнести применение гормональных и иммуномодулирующих средств [3]. Рефрактерный хронический блефарит, трудно поддающийся лекарственной терапии, приводит к необходимости проведения малоинвазивного вмешательства — зондирования мейбомиевых желез (ЗМЖ). Немногочисленность работ зарубежных и отечественных авторов по применению данного метода лечения, небольшое количество наблюдений и отсутствие объективных доказательств эффективности значительно ограничивают возможности применения метода в широкой клинической практике [4, 5]. В большинстве случаев оценку эффективности лечения хронического блефарита проводят, ориентируясь на изменение клинической картины, субъективных ощущений и данных функциональных методов исследования, что сужает ее доказательную базу.
В последние годы достигнут значительный прогресс в диагностике хронического блефарита. Это связано с применением на практике инструментальных методов, позволяющих исследовать морфологические изменения век и слезную пленку. Доказана роль микроциркуляторных изменений, лежащих в основе формирования хронического блефарита и синдрома сухого глаза. Определение параметров микроперфузии кровотока и лимфотока век с помощью метода неинвазивной лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) позволяет оценивать уровень амплитуды воспалительного процесса на веках для обоснования проведения противовоспалительной терапии.
К объективным критериям, характеризующим состояние эпителия краев век и мейбомиевых желез, относятся показатели гетерогенности интерстиция и стенок ацинусов, ацинарная площадь, определяемые с помощью метода лазерной сканирующей конфокальной микроскопии (ЛСКМ).
Известна высокая ассоциативность хронического блефарита с развитием эвапоративной формы синдрома сухого глаза. Толщина липидного слоя слезной пленки, определяемая методом тиаскопии, является маркером изменения мейбума и отрицательно коррелирует с низкой ацинарной плотностью мейбомиевых желез [6]. Получить объемные 2D- и 3D-томограммы век, выявляя гипертрофию или атрофию мейбомиевых желез, а также параметры слезного мениска, возможно на оптическом когерентном томографе, что имеет важное значение для диагностики синдрома сухого глаза [7].
Расширяющийся спектр диагностических инструментальных методов позволяет в настоящее время проводить углубленное исследование морфофункционального состояния век, что, по сути, является основой для определения стратегии лечения хронического блефарита с последующим своевременным дополнением и изменением его алгоритма. Первоочередно это относится к определению необходимости проведения повторных курсов терапии, объективная кратность которых до настоящего времени не выявлена.
Цель настоящего исследования — обосновать проведение повторных курсов инвазивного лечения хронического блефарита на основе морфофункциональных исследований.
Материал и методы
Под наблюдением находилось 45 пациентов (90 глаз) с хроническим смешанным блефаритом без признаков демодекозного поражения век (40 женщин и 5 мужчин, средний возраст — 70,1±5,5 года), разделенных на основную (23 пациента, 46 глаз) и контрольную (22 пациента, 44 глаза) группы, идентичные по гендерному и возрастному составу.
Всем пациентам проводили анкетирование (Standard Patient Evaluation of Eye Dryness, SPEED), клинико-функциональное, лабораторное и инструментальное офтальмологическое обследование. При биомикроскопии рассчитывали интегральный показатель признаков воспаления век (гиперемия и отек) с помощью 4-балльной шкалы, где 0 баллов соответствовал отсутствию симптомов, 1 балл — легким проявлениям, 2 балла — умеренным проявлениям и 3 балла — выраженным симптомам. Определяли время разрыва слезной пленки (ВРСП) с помощью пробы Норна, объем слезопродукции (тест Ширмера I), число функционирующих мейбомиевых желез (ЧФМЖ), проводили компрессионную пробу. С помощью метода тиаскопии оценивали состояние липидного слоя слезной пленки. Для объективизации результатов исследования также применяли ЛСКМ и оптическую когерентную томографию. Метод ЛДФ использовали для исследования микроциркуляции кожи век (анализатор периферического кровотока и лимфотока «ЛАЗМА МЦ-1», комплекс лазерный диагностический «ЛАЗМА МЦ», ООО НПП «ЛАЗМА», Россия). Определяли основные показатели перфузии кровотока и лимфотока: коэффициент вариации (Kv) — отношение величины σ (среднее колебание перфузии относительно среднего значения потока крови/лимфы) и M (величина средней перфузии кровотока/лимфотока в границах времени регистрации), нейрогенные ритмы кровотока/лимфотока (Н), миогенные ритмы кровотока (М). Для вычисления активности регуляторного фактора использовали формулу: А/M, где А — усредненная максимальная амплитуда колебаний в соответствующем частотном диапазоне, M — величина средней перфузии кровотока/лимфотока. Лабораторная диагностика заключалась в микробиологическом исследовании содержимого конъюнктивальной полости и исследовании век на наличие клещей рода Demodex.
Лечение пациентов основной группы заключалось в проведении ЗМЖ микрошпателем (Титан Медикал, Россия, №ROSS RU.TSSH.K00713) с последующим назначением слезозаместителя с липидным компонентом 4 раза в день в течение 30 дней. Пациентам контрольной группы проводили 10 процедур массажа век через день на фоне применения слезозаместителя с липидным компонентом 4 раза в день 30 дней. Мониторинг эффективности лечения осуществляли через 1 нед, 1, 3 и 6 мес. При работе с пациентами соблюдали этические принципы, предъявляемые Хельсинкской декларацией (World Medical Association Declaration of Helsinki).
Статистическую обработку данных проводили при помощи программ Microsoft Office 2007, IBM SPSS Statistics 22, GraphPad Prism 6 for Windows. Распределение данных анализировали с применением критерия Шапиро—Уилка. При нормальном распределении значений выборки определяли среднее значение, стандартное отклонение, различия оценивали с использованием t-критерия Стьюдента, парного t-критерия Стьюдента. Ненормальное распределение обусловливало определение медианы, квартилей, U-критерия Манна—Уитни, критерия Уилкоксона. Статистически достоверными различия между значениями считали при вероятности ошибки равной или менее 5% (p≤0,05).
Результаты и обсуждение
Результаты клинико-функционального и инструментального обследования больных до начала лечения и в процессе мониторинга представлены в таблице.
Динамика основных показателей клинико-функциональных и инструментальных методов исследования
| Показатель | Группа | Этап наблюдения | ||||
| до лечения | 1 нед | 1 мес | 3 мес | 6 мес | ||
| Индекс SPEED, баллы, Me [25-й; 75-й перцентили] | Основная | 26 [11; 28] | 16 [4; 20]* | 6 [4; 14]* | 10 [4; 18] | 14 [6; 22]* |
| Контрольная | 22 [14; 26] | 20 [10; 22] | 18 [8; 18] | 20 [10; 22] | 22 [12; 24] | |
| Гиперемия век, баллы, Me [25-й; 75-й перцентили] | Основная | 4 [2; 4] | 3 [1; 3]* | 1 [0; 2]* | 1 [0; 2] | 1 [1; 3] |
| Контрольная | 3 [2; 4] | 3 [1; 4] | 2 [1; 4] | 3 [2; 3] | 3 [2; 3] | |
| Отек век баллы, Me [25-й; 75-й перцентили] | Основная | 3 [3; 4] | 2 [2; 3]* | 1 [0; 2]* | 1 [1; 2]* | 1 [1; 2]* |
| Контрольная | 3 [2; 4] | 3 [2; 3] | 2 [2; 3] | 2 [2; 3] | 2 [2; 4] | |
| ВРСП, с, M±SD | Основная | 6,5±1,3 | 10,8±4,4* | 15,6±6,4* | 15,1±4,5 | 12,2±4,9 |
| Контрольная | 7,6±3,1 | 10,4±4,1 | 11,8±5,2 | 8,3±3,2 | 6,1±2,6 | |
| ЧФМЖ баллы, Me [25-й; 75-й перцентили] | Основная | 2,8±0,5 | 12,3±5,2* | 16,1±7,3* | 18,6±8,1 | 14,0±3,6 |
| Контрольная | 5,7±2,2 | 8,4±3,2 | 8,8±4,2 | 6,5±2,3 | 4,4±1,5 | |
| Компрессионная проба, баллы, Me [25-й; 75-й перцентили] | Основная | 2 [1; 2] | 0 [0; 1]* | 0 [0; 1]* | 0 [0; 1] | 0 [0; 2] |
| Контрольная | 2 [1; 2] | 1 [1; 2] | 1 [0; 2] | 1 [1; 2] | 1 [1; 2] | |
| Гетерогенность интестиция, баллы, Me [25-й; 75-й перцентили] | Основная | 4 [3; 4] | 3 [1; 4]* | 2 [1; 2]* | 2 [1; 2] | 2 [1; 3] |
| Контрольная | 4 [3; 4] | 3 [3; 4] | 3 [2; 4] | 4 [2; 4] | 4 [3; 4] | |
| Гетерогенность стенки ацинуса, баллы, Me [25-й; 75-й перцентили] | Основная | 4 [2; 4] | 3 [2; 4]* | 2 [1; 3]* | 2 [1; 2] | 2 [1; 3] |
| Контрольная | 4 [2; 4] | 4 [2; 4] | 3 [2; 3] | 4 [3; 4] | 4 [3; 4] | |
| Ацинарная площадь, желез/мм2, M±SD | Основная | 70,4±8,2* | 88,1±9,5* | 92,4±10,2* | 90,3±8,7* | 85,6±7,9* |
| Контрольная | 68,1±7,6 | 74,3±11,8 | 82,9±9,6 | 78,1±10,5 | 63,4±8,2 | |
| Толщина липидного слоя слезной пленки в диапазоне 0,27—0,5 мкм, %, M±SD | Основная | 1,5±0,5 | 2,8±0,33* | 3,9±1,5* | 5,7±1,28* | 5,8±2,1 |
| Контрольная | 1,2±0,4 | 1,6±0,5 | 2,5±1,1 | 1,5±0,3 | 1,3±0,2 | |
| Глубина слезного мениска, мкм, M±SD | Основная | 156,4±67,3 | 234±62,4* | 232,8±51,2* | 248,1±47,1* | 245±62,3 |
| Контрольная | 174,3±71,5 | 178,6±84,1 | 189,4±73,9 | 180,6±56,1 | 184,5±66,8 | |
Примечание. M±SD — среднее и стандартное отклонение, Me [25-й; 75-й перцентили] — медиана и межквартильный интервал. * — данные достоверно различаются (p≤0,05).
Через 1 нед после лечения у пациентов обеих групп выявлены снижение значений показателя SPEED, увеличение времени разрыва слезной пленки. При биомикроскопии переднего отрезка глаза в основной группе обнаружено уменьшение гиперемии и отека век. Достоверных изменений клинической картины в контрольной группе не отмечено. У пациентов основной группы зафиксированы повышение ЧФМЖ, снижение показателя компрессионной пробы. На этом этапе в основной группе было отмечено по данным тиаскопии увеличение толщины липидного слоя слезной пленки в диапазоне 0,27—0,5 мкм и глубины слезного мениска в обеих группах. По данным ЛДФ в основной группе установлено улучшение состояния кровотока и лимфотока век. При исследовании амплитудно-частотного спектра кровотока в основной группе зафиксирована активация метаболизма микроциркуляторно-тканевой системы: повышение значений нейрогенных и миогенных колебаний (рис. 1, 2). Изменение микроциркуляции в контрольной группе характеризовалось увеличением миогенных ритмов. В основной группе констатированы увеличение и доминирование нейрогенных осцилляций лимфотока на 4,22% (рис. 3).
Рис. 1. Динамика показателя нейрогенных ритмов кровотока.
Рис. 2. Динамика показателя миогенных ритмов кровотока.
Рис. 3. Динамика показателя нейрогенных ритмов лимфотока.
При проведении ЛСКМ в обеих группах отмечено снижение гетерогенности интерстиция. Уменьшение гетерогенности ацинусов и увеличение ацинарной площади установлены только в основной группе.
Через 1 мес в обеих группах отмечены снижение степени гиперемии и отека век и уменьшение показателя компрессионной пробы. Значительный положительный клинический ответ по данным анкетирования, функциональных тестов и инструментальных методов исследования зафиксирован после ЗМЖ. Возросли значения общей слезопродукции, ВРСП, ЧФМЖ. В обеих группах увеличились значения показателя толщины липидного слоя слезной пленки в диапазоне 0,27—0,5 мкм (по данным тиаскопии), с более выраженным изменением значения в основной группе. Увеличилась глубина слезного мениска в основной группе. В контрольной группе результаты не были достоверны. По данным ЛДФ, в обеих группах улучшилось состояние кровотока и лимфотока век. Результаты анализа амплитудно-частотного спектра кровотока в основной группе показали рост нейрогенных (на 4,7%) и миогенных осцилляций с доминированием нейрогенных ритмов. В контрольной группе рост показателей амплитудно-частотного спектра был менее значительным. В основной группе выявлено увеличение активности лимфотока с доминированием нейрогенных ритмов. При морфологическом исследовании с помощью ЛСКМ в основной группе отмечено купирование признаков воспалительного процесса: уменьшение гетерогенности интерстиция и стенок ацинусов, увеличение ацинарной площади. В контрольной группе морфологическая картина характеризовалась меньшими изменениями, сохранялись признаки воспаления. Через 3 мес в контрольной группе у 61% пациентов наблюдалось появление начальных признаков ухудшения течения заболевания: увеличилось число субъективных жалоб, повысились показатели анкетирования SPEED. При биомикроскопии обнаружено увеличение гиперемии век и уменьшение ЧФМЖ. В основной группе через 3 мес субъективных жалоб пациенты не предъявляли. По данным функциональных исследований статистически значимых изменений не выявлено, при этом результаты лакримальной менискометрии показали увеличение глубины слезного мениска и толщины липидной слезной пленки в диапазоне 0,27—0,5 мкм. В контрольной группе у всех пациентов выявлено снижение показателей пробы Норна, что свидетельствовало о начале процесса дестабилизации слезной пленки. На этом этапе мониторинга по данным ЛДФ в обеих группах были зафиксированы начальные признаки ухудшения микроциркуляции, которые выражались в снижении нейрогенных ритмов кровотока в основной группе. В контрольной группе отмечено снижение нейрогенных (на 3,02%) и миогенных ритмов кровотока век (на 3,73%), а также нейрогенных ритмов лимфотока (на 3,01%). Увеличение амплитуды воспаления по данным ЛСКМ отмечено преимущественно в контрольной группе по сравнению с основной. Эти признаки выражались в увеличении гетерогенности интерстиция и стенок ацинусов. Кроме того, в контрольной группе отмечено уменьшение ацинарной площади.
Через 6 мес от начала лечения, при отсутствии достоверных изменений клинической картины в обеих группах, в контрольной группе были зафиксированы функциональные изменения, которые выражались в уменьшении значений пробы Норна и были подтверждены данными тиаскопии. Также в контрольной группе снизились значения ЧФМЖ. Показатели глубины слезного мениска в обеих группах соответствовали значениям этапа мониторинга в срок 3 мес. Более высокую воспалительную активность по данным ЛСКМ наблюдали в группе контроля: увеличилась гетерогенность интерстиция и стенок ацинусов мейбомиевых желез, уменьшилась ацинарная площадь по сравнению с основной группой. Дальнейшее ухудшение микроциркуляции кровотока в обеих группах проявлялось понижением нейрогенных ритмов. Помимо этого, в основной группе зафиксировано снижение миогенных ритмов на 3,05%. Исследование микроциркуляции лимфотока показало снижение нейрогенных ритмов в основной группе на 4,79%.
Используемые в поликлинической практике методы обследования не позволяют объективно оценить выраженность воспалительного процесса в веках и результативность лечения, поскольку не отражают исходного морфофункционального состояния век. В патогенезе хронического блефарита нарушения микрокровотока и микролимфотока служат проявлением воспалительного процесса краев век. В норме кровеносные и лимфатические микрососуды имеют определенную взаимную ориентацию в пространстве и функционируют кооперативно. Лимфоток, в свою очередь, выступает в качестве мощного адаптивного противоотечного фактора при различных видах отека (в частности, воспалительного характера). В ряде работ было показано, что нарушения в микроциркуляторном русле могут предшествовать анатомическим изменениям [8, 9], что является обоснованием для включения в алгоритм обследования пациентов с хроническим блефаритом исследования микроперфузии век.
Ввод зонда в устье и затем в главный проток мейбомиевой железы восстанавливает состояние атоничного расширенного устья, способствуя его открытию, уменьшению диаметра и приближению к нормальным размерам, а также устранению обструкции главного протока. За счет снижения давления внутри протоков мейбомиевых желез и удаления вязкого и/или плотного мейбума с измененным химическим составом происходит доставка секрета к краям век, что способствует купированию явлений сосудистого застоя. Это подтверждено результатами ЛДФ, при проведении которой зафиксировано увеличение нейрогенных и миогенных колебаний микроциркуляции.
В настоящее время для определения состояния микроциркуляторно-тканевых систем ведущими методами являются лазерные технологии (ЛДФ микрогемо- и лимфоциркуляции, лазерная флюоресцентная спектроскопия). Они неинвазивны и не имеют противопоказаний для применения. Появление прибора с комбинированной оценкой микроциркуляторного кровотока и лимфотока (анализатор периферического кровотока и лимфотока «ЛАЗМА МЦ-1» комплекса лазерного диагностического «ЛАЗМА МЦ», ООО НПП «ЛАЗМА», Россия) дает возможность более качественно и полно охарактеризовать состояние микроциркуляторного русла. Графическая визуализация результатов исследования позволяет дать и количественную оценку микроциркуляции в зоне перфузии кровотока и лимфотока век.
В предыдущих работах нами были определены показатели, наиболее значимые для характеристики изменений кровотока и лимфотока в веках. Это нейрогенные и миогенные ритмы, возрастание которых на 3% свидетельствует об эффективности лечения [10, 11], что было зафиксировано при проведении ЗМЖ и последующего мониторинга на всех этапах наблюдения. Снижение значений нейрогенных и миогенных ритмов кровотока и лимфотока к 6-му месяцу наблюдений следует считать одним из показаний к проведению повторного зондирования.
Впервые для визуализации ультраструктурных изменений в мейбомиевых железах при оценке лечения их обструктивной дисфункции и демодекозного блефарита метод ЛСКМ применили Y. Matsumoto и T. Kojima. Морфологическое состояние век авторы оценивали по следующим критериям: число воспалительных клеток, клеток Лангерганса, размер ацинусов мейбомиевых желез, — что не в полной мере отражает степень воспалительного процесса [12]. В настоящей работе были проанализированы, наряду с вышеупомянутыми критериями, еще и гетерогенность интерстиция и стенок ацинусов, ацинарная площадь. В ранее проведенных исследованиях было доказано, что именно три последних показателя значимы для характеристики морфофункционального состояния век в процессе мониторинга [13]. По данным ЛСКМ после проведения зондирования были отмечены рост ацинарной площади, уменьшение гетерогенности интерстиция и стенок ацинусов мейбомиевых желез, что указывало на снижение уровня воспаления. Учитывая высокую чувствительность и специфичность ЛСКМ, данный метод дает возможность наиболее полно охарактеризовать ультраструктурные изменения в веках при воспалительном процессе и служить критерием оценки эффективности терапии [14].
Хронический блефарит в большинстве случаев ведет к нарушению качественного и количественного состава слезной пленки и развитию эвапоративной формы синдрома сухого глаза [15]. Необходимость объективной оценки состояния слезной пленки и объема слезопродукции при хроническом блефарите определила применение методов тиаскопии и оптической когерентной томографии [16, 17]. Метод тиаскопии позволил выявить диапазон толщины липидного слоя слезной пленки, уменьшение которого ведет к дестабилизации слезной пленки при смешанном хроническом блефарите. Этот диапазон составляет 0,27—0,5 мкм. Изменение толщины липидного слоя в указанном диапазоне наряду с другими изменениями (выявляемыми с помощью ЛДФ, ЛКСМ) служит показанием для назначения повторного вмешательства — ЗМЖ.
Заключение
Таким образом, в результате проведенного исследования на основании комплекса диагностических методов и оценки морфофункционального состояния век был доказан статистически значимый положительный клинический эффект после проведения хирургического инвазивного лечения — ЗМЖ — при смешанном хроническом блефарите по сравнению с традиционно используемым в поликлинической практике массажем век. На основе анализа морфофункционального состояния век было также показано сохранение результата воздействия на протяжении 6 мес и обосновано проведение повторного зондирования, в то время как сроки для повторного курса массажа век составляют в среднем 1,5 мес.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: Т.С.
Сбор и обработка материала: Н.К., В.Я.
Статистическая обработка: Н.К.
Написание текста: Т.С., Н.К.
Редактирование: Т.С.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.