Введение

Метаболический синдром (МС) относится к коморбидным состояниям и характеризуется рядом факторов риска (ФР): абдоминальным ожирением, инсулинорезистентностью (ИР), артериальной гипертензией (АГ) и дислипидемией. Сочетание этих ФР связано с высокой вероятностью развития сахарного диабета (СД) 2-го типа (СД2) и сердечно-сосудистых заболеваний (ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность) [1—3]. Таким образом, коррекция факторов риска МС представляет собой первичную профилактику СД2, атеросклероза и его последствий, остающихся лидирующими причинами смерти в развитых странах. Краеугольным камнем в лечении МС являются комплексные немедикаментозные технологии, направленные на снижение массы тела, изменение стереотипов питания, повышение физической активности. При гиподинамии происходят замедление липолиза и утилизации триглицеридов в мышечной и жировой тканях, а также снижение транслокации транспортеров глюкозы в мышцах, что приводит к развитию ИР [4]. Общепризнано мнение, что неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является печеночным проявлением МС и связана с чрезмерным накоплением в печени жиров в форме триглицеридов [5—7].

В исследованиях, проведенных в последние годы, установлено, что почти в 90% случаев ожирение связано с дисбиозом кишечника, сопровождающимся активацией провоспалительных цитокинов, свободно-радикальных перекисных реакций, приводящих к росту адипоцитов и висцерального жира с формированием ИР [8].

Симптоматическое лечение МС в первую очередь должно быть направлено на снижение массы тела, уменьшение висцерального жира, предотвращение прогрессирования ожирения с развитием морбидной степени. Радикальные бариатрические методы оперативного лечения при морбидном ожирении в России применяются ограниченно. Целями долгосрочного лечения МС являются изменение образа жизни, формирование правильных пищевых привычек, нутрицевтическая коррекция пищевого и микроэлементного статуса, контроль массы тела, достаточная физическая активность [9, 10]. Снижение массы тела, и особенно массы висцерального жира, способствует коррекции метаболических нарушений, повышению чувствительности тканей к инсулину.

В последнее время ряд исследований посвящен так называемому «парадоксу ожирения», согласно которому наличие ожирения у пожилых людей или коморбидных больных может иметь защитное действие и связано со снижением смертности от сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний [11]. Однако при более детальном рассмотрении результатов этих исследований выявляются систематические ошибки, которые не учитывают причины низкого индекса массы тела (ИМТ) у пожилых пациентов: вследствие анемии, кровотечений, инфекционных заболеваний, хронической обструктивной болезни легких, клапанных пороков сердца, синдрома «недоедания—воспаления—кахексии». Сравнение этой категории коморбидных больных с пациентами с избыточной массой тела и I стадией ожирения приводит к неправильной интерпретации связи ИМТ и смертности. Важно учитывать тот факт, что непреднамеренная потеря массы тела у пожилых может быть связана со снижением аппетита при хронических соматических и психических заболеваниях при тяжелом течении. Кроме того, ИМТ не может полноценно отражать выраженность ожирения и состав тела, а также выявлять лиц с избытком жировой массы, имеющих нормальную массу тела, и лиц с саркопеническим ожирением. Тем не менее в исследовании T. Lin и соавт. [12] установлено, что лица с избыточной массой тела имеют снижение мышечной массы (саркопеническое ожирение), что связано с более высоким риском смерти. «Парадокс ожирения» подтверждается только при использовании ИМТ как показателя ожирения, при применении анализа состава тела этот эффект не подтверждается. Окружность талии (ОТ) как показатель абдоминального ожирения имеет прямую связь с более высокой смертностью у пациентов с ИБС [13]. Низкая мышечная масса играет более важную роль как предиктор смертности, чем ИМТ. Таким образом, немедикаментозные технологии могут воздействовать на редукцию абдоминального жира, сохранение или повышение мышечной массы, снижение жировой массы, стимуляцию липолиза, снижение ИР, нормализацию липидного и углеводного обменов. Также очень важна нутрицевтическая коррекция пищевого статуса пациентов с формированием правильных пищевых привычек [14].

Все вышеперечисленное обусловило проведение исследования по изучению комплексного немедикаментозного воздействия на метаболические нарушения при МС, включающего нутрицевтическую коррекцию энтерогепатической регуляции, препятствующей прогрессированию ФР МС (ИР, дислипидемия, абдоминальное ожирение, НАЖБП).

Цель исследования — изучение влияния немедикаментозного комплекса, включающего НКД и физические нагрузки (ФН), а также коррекцию микробиома кишечника и гепатопротекцию, на редукцию висцеральных жировых отложений при абдоминальном ожирении и динамику изменения гормонов липидного и углеводного обменов при МС.

Материал и методы

В исследование были включены 120 пациентов с метаболически ассоциированными заболеваниями (избыточная масса тела, ожирение I—III стадии, дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), НАЖБП и АГ). Средний возраст пациентов составил 53,9±11,2 года, длительность заболевания — 10,2±2,4 года. Исследование было проведено на клинической базе ФГБУ «НМИЦ РК» Минздрава России с 2018 по 2020 г.

Больные были случайным образом разделены на две группы. В 1-ю группу (сравнения) вошли 60 пациентов, которые получали лечение, включавшее НКД (1300 ккал/сут) со структурой рациона: белки — 15%, жиры — 25%, сложные углеводы (овощи, фрукты, необработанные крупы, макароны из твердых сортов пшеницы) — 60%; лечебную гимнастику (ЛГ) в зале, включающую упражнения на основные группы мышц туловища и конечностей, 30 мин в день, 5 дней в неделю, на курс — 10—12 процедур, а также аэробные ФН в виде ежедневной ходьбы до 5 км/день в среднем темпе. Во 2-ю группу (основная) включили также 60 пациентов, которые получали аналогичную НКД (1300 ккал/сут); ЛГ в зале и ходьбу до 5 км/день, а также нутрицевтическую коррекцию повышенного аппетита, пробиотического состава кишечника, гепатопротекцию. Нутрицевтическая коррекция пациентам 2-й группы проводилась следующими нутриентами: анорексиком — гелем из гомогенизированных бурых водорослей семейства фукусов Баренцева моря Натив (по 1 столовой ложке за 30 мин перед обедом и ужином, запивая 1 стаканом жидкости, ежедневно); метапребиотическим препаратом Стимбифид-плюс, содержащим природные фруктолигосахариды, инулин и метабиотик — лактат кальция, стимулирующие рост и размножение нормобиоты (по 2 таблетки 3 раза в день после приема пищи), а также гепатопротектором Гепамин, содержащим аминокислоты аргинин, лейцин, изолейцин, валин (по 2 таблетки 2 раза в день во время приема пищи). Длительность курса лечения составила 4 нед.

Применялись антропометрические методы контроля: измерение массы тела, ОТ и окружность бедер (ОБ) до и после 4-недельного курса лечения. Для исследования распределения состава тела и количественной оценки жировой и скелетно-мышечной тканей в организме использовали метод биоимпедансометрии (БИМ) с применением анализатора состава тела Медасс АВС-02 («МЕДАСС», Россия).

Проводили исследование биохимических показателей (печеночный обмен, липидный спектр крови), а также уровня гормонов — уровней инсулина и лептина в плазме крови до и после курса лечения.

Полученные результаты были статистически обработаны с использованием программы Statistica 10.0 («StatSoft», США). Проведен сравнительный анализ с применением теста Вилкоксона (доверительный интервал для среднего значения — квартили –95%; +95%). Различия считали значимыми при p<0,05.

Результаты

Все пациенты до лечения предъявляли жалобы на увеличение массы тела, жировые отложения в абдоминальной области, ощущение тяжести и дискомфорта в правом подреберье после приема пищи при погрешностях в диете. Показатели АД колебались на уровне 128/85—140/90 мм рт.ст. Ранее применяемые неоднократные меры по снижению массы тела были малоэффективными, после прекращения диеты масса тела, как правило, возвращалась к исходным параметрам или превышала их. В 1-й группе избыточная масса тела отмечалась у 8 (13,3%) больных, I стадия ожирения — у 30 (50,0%), II стадия — у 16 (26,6%), III стадия — у 6 (10%) пациентов; во 2-й группе избыточная масса тела имела место у 6 (10%) больных, I стадия ожирения — у 27 (45%), II стадия — у 15 (25%), III стадия — у 12 (20%) пациентов.

Через 4 нед исследования у больных 1-й группы зафиксированы снижение массы тела с 92,5 [70,0; 151,0] до 90 [68,2; 146,0] кг (p<0,0001), уменьшение ОТ с 104,0 [85,0; 140,0] до 103,0 [79,0; 140,0] см, ОБ со 118,0 [99,0; 158,0] до 114 [94,0; 158,0] см (p<0,0001). По данным БИМ зарегистрированы снижение ИМТ с 34,1 [27,1; 58,3] до 32,5 [26,3; 56,7] кг/м² (p<0,0001), тощей и активной клеточной массы, статистически достоверное уменьшение скелетно-мышечной массы (p<0,018), а также общей жидкости за счет внеклеточной жидкости (p<0,003). Выявлено снижение жировой массы с 39,0 [21,8; 79,9] до 36,5 [21,5; 78,2] кг (p<0,0001) (табл. 1). Показатели биохимических тестов продемонстрировали статистически значимое снижение общего холестерина и фракции липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Динамика уровней трансаминаз крови, инсулина была статистически незначима, уровень лептина снизился на 13,96% (p=0,032) (табл. 2).

Таблица 1. Динамика массы и состава тела у пациентов 1-й и 2-й групп до и после лечения

Примечание. Здесь и в табл. 2: данные представлены в виде медианы (Me) и квартилей [Q₁; Q₃]; p<0,05 — асимптотическая значимость по критерию Вилкоксона.

Таблица 2. Динамика показателей липидограммы, печеночных ферментов, уровня глюкозы и гормонов крови до и после лечения у пациентов 1-й и 2-й групп до и после лечения

У больных 2-й группы, получавших НКД и комплексную нутрицевтическую коррекцию пищевого статуса, на фоне ФН отмечены снижение массы тела с 98,0 [69,0; 145,0] до 95,0 [68,0; 138,0] кг (p<0,0001), уменьшение ОТ с 105,0 [82,0; 138,0] до 100,0 [83,0; 138,0] см, ОБ со 116,0 [101,0; 155,0] до 112,0 [101,0; 144,0] см (p<0,001). По данным БИМ зарегистрировано снижение жировой массы с 39,10 [22,2; 74,2] до 34,75 [21,0; 72,7] кг (p<0,0002), тощей массы (p<0,0003), общей и внеклеточной жидкости (p<0,0001). Наблюдалось статистически значимое повышение активной клеточной массы, скелетно-мышечной массы (p<0,001) (см. табл. 1). Отмечены статистически значимые изменения биохимических показателей: снизились уровни глюкозы крови, общего холестерина, триглицеридов, трансаминаз, гамма-глютамилтрансферазы (p<0,002). В результате снижения массы тела и жировой массы зафиксировано снижение экспрессии лептина на 29,86% (p<0,0001), уровня инсулина крови на 11,2% (p<0,05) (см. табл. 2).

Обсуждение

МС связан с первичной ИР и компенсаторной системной гиперинсулинемией, приводящими к висцеральному ожирению, дислипидемии, АГ. Это объясняется повышением поступления в организм энергии на фоне снижения ее потребления. Одним из серьезных проявлений МС является НАЖБП, распространенность которой за последние 20 лет выросла в 2 раза и составила 27% среди всего населения. Печень и кишечная микрофлора являются основными системами, при взаимодействии которых осуществляются процессы детоксикации организма. Микробиота в составе биопленки толстого кишечника трансформирует химические вещества в нетоксические конечные продукты или в промежуточные соединения, легко разрушаемые в печени и удаляемые из организма. Нарушение взаимодействия печени и кишечника приводит к взаимным функциональным и структурным изменениям. Сниженная детоксикационная функция микрофлоры при дисбиозе кишечника увеличивает нагрузку на ферментативные системы печени, что способствует возникновению в ней метаболических и структурных изменений [15, 16]. Изменение микрофлоры кишечника при хронических заболеваниях печени сопровождается нарушением процессов ферментации короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), что приводит к изменению их состава и концентрации в просвете толстого кишечника. КЦЖК образуются преимущественно в результате анаэробной деятельности резидентной микробиоты толстой кишки и регулируют интенсивность метаболических процессов через систему сигнальных молекул, воздействующих на рецепторы свободных жирных кислот (FFAR2—3 — free fatty acid receptor). Повышенная экспрессия FFAR2, FFAR3 обнаружена в жировой ткани и толстом кишечнике при ожирении, что приводит к сохранению энергии за счет стимуляции липогенеза и ингибирования липолиза [16, 17].

В настоящее время большое значение придается профилактике саркопенического ожирения для снижения риска летальности от сердечно-сосудистых заболеваний. Низкая мышечная масса рассматривается как предиктор прогрессирования и развития хронической сердечной недостаточности и плохой выживаемости [18]. На фоне аэробных нагрузок у пациентов с МС важно добиваться снижения массы тела за счет уменьшения жировой массы (висцерального жира), а не за счет скелетно-мышечной и активной мышечной массы, что ухудшает метаболический профиль [19]. НКД на фоне увеличивающихся ФН приводит к снижению массы тела за счет редукции жировой массы, однако при этом снижается также активная клеточная масса и, что наиболее прогностически неблагоприятно, происходит снижение скелетно-мышечной массы. При этом важно отметить, что возрастная потеря мышечной массы не всегда приводит к снижению массы тела и уменьшению ИМТ при развитии саркопенического ожирения. Нутрицевтическая коррекция микробиома кишечника, гепатопротекция улучшают энтерогепатическую регуляцию и способствуют сохранению активной клеточной и скелетно-мышечной массы, препятствуя развитию пресаркопении. Стимуляция липолиза висцерального жира сопровождается уменьшением ОТ и снижением уровня лептина в крови, а также ИР тканей. Гепатопротекция печеночных метаболических нарушений приводит к нормализации печеночного и липидного обменов, в первую очередь к снижению образования и накопления в печени триглицеридов, повышает устойчивость гепатоцитов к повреждающему действию свободных радикалов, токсинов и желчных кислот [7].

Снижение уровня АГ достигается за счет снижения массы тела. Уменьшение висцерального жира приводит к снижению уровня лептина, который контролирует аппетит и облегчает соблюдение больным НКД, что проявляется нормализацией пищевого поведения и снижением аппетита. Снижение массы тела обусловливает уменьшение ИР и нормализацию липидного и углеводного спектров крови. Таким образом, в результате достигается мультифокусная нутрицевтическая коррекция ФР МС, в результате которой повышается терапевтическая эффективность НКД у пациентов с МС.

Все эти сведения послужили основанием для постановки работы по изучению влияния предложенного немедикаментозного комплекса на редукцию висцеральных жировых отложений при МС и динамику изменения показателей липидного и печеночного обменов, а также динамику продукции лептина и инсулина в крови.

После окончания курса лечения отмечено достоверное снижение ИМТ, ОТ и ОБ у больных обеих групп (p<0,0001). Однако у пациентов 1-й группы, по данным БИМ, наряду с потерей жировой массы зафиксировано снижение активной клеточной и скелетно-мышечной массы (p<0,01), что расценивалось как результат дисбаланса между возросшей потребностью организма в энергетических и пластических веществах при выполнении комплексных физических упражнений (ЛГ в зале, ходьба) и компенсаторной активации процессов глюконеогенеза за счет катаболизма мышечных белков. Эти процессы снижают адаптацию, общую работоспособность, которые приводят к ухудшению интенсивности обмена веществ и истощению функциональных резервов, что подтверждается уменьшением значения фазового угла (p<0,05) — интегрального показателя при БИМ, отражающего эту динамику. У пациентов 1-й группы отмечалось также снижение уровней общего холестерина, фракции триглицеридов в крови, свидетельствующее об уменьшении образования жиров в печени.

У пациентов 2-й группы, получавшей на фоне НКД и ФН водорослевый продукт Натив и метапребиотик, восстанавливающие микробиоценоз кишечника, установлено более выраженное снижение массы тела (p<0,001) за счет уменьшения избыточной жировой массы (p<0,001) и внеклеточной жидкости (p<0,001), сохранения уровня активной клеточной массы и значений фазового угла, свидетельствующих о сохранении физической активности, уровня работоспособности на фоне сохранения функциональных резервов. Включение корректора микробиоты кишечника восстанавливает резидентную кишечную микрофлору, что проявляется бо́льшим снижением массы тела за счет уменьшения жировой массы, без потери скелетно-мышечного компонента (контролируется при проведении БИМ). В результате проведенного исследования установлено, что при использовании водорослевого продукта Натив у пациентов 2-й группы отмечалось чувство «быстрого насыщения» за счет анорексигенного действия входящих в его состав альгиновых кислот, удерживающих влагу, которое сопровождается снижением объема принимаемой пищи. Водорослевый гель Натив содержит полисахариды фукоидан и фукоксантин, оказывающие выраженное иммуномодулирующее, антиоксидантное, пребиотическое действие. Для коррекции восстановления количественного и качественного состава микробиома кишечника применяли метапребиотик Стимбифид-плюс, содержащий фруктоолигосахариды, инулин и лактат, модулирующие образование резидентных бифидо- и лактобактерий, которые восполняют дефицит КЦЖК.

Патогенетически обоснованное включение в комплексную нутрицевтическую коррекцию гепатопротектора Гепамин способствует восстановлению функции фосфолипидов клеточных мембран гепатоцитов, улучшению репаративных процессов в печени, купированию окислительных процессов с восстановлением чувствительности инсулиновых рецепторов, что подтверждается нормализацией липидно-углеводного спектра крови у пациентов 2-й группы после курса лечения. Снижение уровня инсулина у пациентов 2-й группы свидетельствует не только о снижении ИР, но также об уменьшении липогенеза и стимуляции липолиза. Редукция жировой ткани за счет стимуляции липолиза сопровождается также снижением экспрессии лептина.

Заключение

Таким образом, разработанный немедикаментозный комплекс лечения больных с МС, включающий НКД, нутрицевтическую коррекцию дисбиоза и гепатопротекцию, а также физические упражнения, эффективно снижает массу тела, приводит к редукции жировой массы, ОТ и ОБ, устраняет избыточную внеклеточную жидкость. НКД в сопровождении нутрицевтической коррекции микробиома кишечника и гепатопротекции может эффективно применяться в комплексе с ФН с целью снижения жировой массы, без развития пресаркопении, о чем свидетельствуют положительная динамика объемных показателей конечностей, показателей БИМ и снижение уровней экспрессии лептина и инсулина.

Исследование проведено в рамках государственного задания по теме НИР: «Разработка методологии применения природных и преформированных физических факторов, современных технологий рефлексотерапии, психокоррекции и продуктов функционального питания для повышения резистентности организма к действию неблагоприятных факторов и снижения рисков развития заболеваний, ассоциированных с нарушением метаболических реакций» (2018—2020 гг.).

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — Л.Г. Агасаров, В.Н. Сергеев, А.Д. Фесюн; сбор и обработка материала — Т.В. Апханова, В.Н. Сергеев, М.М. Крюкова, В.А. Васильева, Г.А. Пузырева, М.Ю. Яковлев; анализ полученных данных — Т.В. Апханова, В.Н. Сергеев, Д.Б. Кульчицкая, Т.В. Кончугова; статистическая обработка данных — М.Ю. Яковлев; написание текста — Т.В. Апханова, Т.В. Кончугова; редактирование — Т.В. Кончугова, Л.Г. Агасаров.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.