Предупреждение и лечение послеоперационной боли являются актуальными задачами современной медицины. Острый послеоперационный болевой синдром сопровождает любое хирургическое вмешательство. При адекватном купировании боли средняя продолжительность его составляет до 1 нед и не препятствует послеоперационному восстановлению пациента. У 10% больных острая послеоперационная боль сохраняется сверх обычного периода заживления поврежденных тканей и переходит в состояние болевого синдрома с нейропатическим компонентом [1]. Адекватное обезболивание в раннем послеоперационном периоде должно носить патогенетический характер и быть направленным на механизмы, лежащие в основе возникновения боли [2, 3]. Поскольку у большинства кардиохирургических пациентов в первые 24 ч невозможно достичь должного уровня обезболивания без использования сильных опиоидных анальгетиков, необходимо стремиться к применению терапевтических подходов с максимальным опиоидсберегающим эффектом. Это достигается за счет применения мультимодальных схем лечения с одновременным назначением нескольких препаратов или их фиксированных комбинаций, способных воздействовать на различные механизмы формирования болевого синдрома с применением минимальных доз при низком риске развития нежелательных явлений (НЯ) [4, 5]. Имеются сведения о хорошем анальгетическом и опиоидсберегающем эффектах фиксированной комбинации орфенадрина и диклофенака (препарат Неодолпассе) при послеоперационном обезболивании у пациентов, перенесших различные хирургические вмешательства [6—15].
Цель исследования — оценка эффективности мультимодальной схемы послеоперационного обезболивания на основе препарата Неодолпассе на фоне контролируемой пациентом анальгезии (КПА) морфином в раннем послеоперационном периоде у кардиохирургических больных.
Материал и методы
В проспективное рандомизированное сравнительное исследование включены 40 пациентов, перенесших различные кардиохирургические вмешательства.
Критерии включения: возраст старше 18 лет; операционный доступ — срединная стернотомия; ясное сознание и продуктивный контакт с пациентом; первые 2 ч после экстубации трахеи; стабильная гемодинамика.
Критерии невключения: наличие противопоказаний к назначению диклофенака, орфенадрина и морфина или индивидуальная непереносимость данных препаратов; печеночная недостаточность; хроническая болезнь почек со сниженной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин; эрозивно-язвенные изменения желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения; периоперационные поражения головного мозга (острое нарушение мозгового кровообращения, постгипоксическая или дисметаболическая энцефалопатия); острое послеоперационное кровотечение >1,4 мл/кг/ч; выраженная сердечно-сосудистая (инотропный индекс >10) и/или дыхательная (PaO2/FiO2 <200 мм рт.ст.) недостаточность; период после проведения аортокоронарного шунтирования; отказ пациента от участия в данном исследовании.
В 1-ю группу включены 20 пациентов, у которых применяли препарат Неодолпассе («FRESENIUS KABI AUSTRIA», Австрия), представляющий фиксированную комбинацию 30 мг орфенадрина и 75 мг диклофенака. Препарат вводили в виде непрерывной инфузии объемом 250 мл в течение 2 ч 1 или 2 раза в сутки с интервалом не менее 12 ч. Первую инфузию начинали сразу после экстубации. Во избежание угнетения дыхания на фоне остаточной медикаментозной седации у пациентов обеих групп анальгезия КПА морфином начиналась через 2 ч после удаления интубационной трубки. Вторую инфузию выполняли при интенсивности болевого синдрома по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) >50 мм не ранее, чем через 12 ч после первой. Для определения опиоидсберегающего эффекта КПА морфином начинали через 2 ч после экстубации трахеи. Во 2-ю группу вошли 20 пациентов, обезболивание которым проводили методом КПА морфином в виде монотерапии. Введение препарата осуществляли с помощью шприцевого инфузионного насоса в режиме «по требованию» на фоне постоянной инфузии (комбинированный режим). Концентрация препарата составила 1 мг/мл; начальная или насыщающая доза — 3 мг; болюсная доза — 1 мг; локаут-интервал — 8 мин; 4-часовая максимальная доза — 10 мг; скорость постоянной инфузии — 0,1 мг/ч.
По полу, возрасту, антропометрическим показателям, видам хирургических вмешательств, длительности послеоперационной искусственной вентиляции легких (ИВЛ), количеству дренажей в плевральной полости пациенты обеих групп достоверно не различались (табл. 1). Период нахождения дренажей в полости средостения, перикарда и в плевральных полостях составил в среднем 23,4±2,6 ч.
Таблица 1. Клиническая характеристика обследованных больных
| Характеристика | 1-я группа | 2-я группа | p |
| Возраст, годы, M±SD | 56,5±13,55 | 54,75±13,72 | 0,616 |
| Средний рост, см, M±SD | 174,14±8,27 | 175,85±8,37 | 0,597 |
| Масса тела, кг, M±SD | 84±15,42 | 86,6±16,68 | 0,725 |
| Протезирование клапанов, септальная миоэктомия, n (%) | 16 (80) | 15 (75) | 0,306 |
| Протезирование грудного отдела аорты, n (%) | 4 (20) | 5 (25) | 0,271 |
| Длительность послеоперационной ИВЛ, ч, M±SD | 5,39±1,88 | 4,55±1,9 | 1,000 |
| Дренажи в плевральной полости, n (%) | 1 (5) | 2 (10) | 0,053 |
Операции проводили в условиях сбалансированной многокомпонентной анестезии (МКА) с применением искусственного кровообращения (ИК). Анальгезия обеспечивалась введением фентанила (0,2—0,3 мг — вводная анестезия с последующей постоянной инфузией в дозе 3—3,5 мкг/кг/ч), миорелаксация — цисатракурия бромидом (10—15 мг — вводная анестезия с дальнейшей инфузией 0,02—0,04 мкг/кг/мин) или пипекурония бромидом (8 мг — вводная анестезия с последующим дробным введением 2—4 мг перед ИК), использовался ингаляционный анестетик севофлюран до достижения целевой концентрации 1—2 об% МКА, а также гипнотик пропофол (2 мг/кг — вводная анестезия с последующей инфузией 4 мг/кг/ч). В реанимационном отделении всем пациентам проводили рутинные мероприятия интенсивной терапии и мониторинга витальных показателей.
Через 2—4 ч (непосредственно перед исследованием) и через 24—28 ч после оперативного вмешательства исследовали функцию почек (креатинин крови, мочевина крови), печени (АСТ, АЛТ), свертывающую систему крови (коагулограмма), определяли количество тромбоцитов в периферической крови. Согласно стандартному протоколу, всем пациентам в раннем послеоперационном периоде назначали ингибитор протоновой помпы омепразол в дозе 40 мг/сут.
Оценку выраженности болевого синдрома проводили вне зависимости от локализации боли. Для оценки болевого синдрома во время двигательной активности пациента (кашель, глубокий вдох) и в покое применяли 100 мм ВАШ, в соответствии с которой значения 0—4 мм — отсутствие боли, 5—39 мм — слабая боль, 40—69 мм — умеренная, 70—99 мм — сильная, 100 мм — нестерпимая. В качестве дополнительного критерия эффективности обезболивания применяли метод побудительной спирометрии. Посредством объемной спирометрии измеряли максимальную инспираторную емкость легких (МИЕЛ). Первую оценку МИЕЛ и интенсивности боли проводили после экстубации трахеи, затем — через 1 ч после нее и далее — каждые 2 ч в течение 24 ч. Параллельно фиксировали показатели гемодинамики, частоту сердечных сокращений и артериальное давление (ЧСС и АД соответственно). В течение всего периода наблюдения регистрировали побочные эффекты.
Статистический анализ. Для оценки полученных результатов использована программа Statistica 10.0. (StatSoft Inc., США). Полученные данные были оценены на нормальность распределения на основании критерия Шапиро—Уилка (при количестве наблюдений <50). Проводился расчет среднего арифметического (M) и стандартного отклонения (SD). При нормальном распределении показателя использовали t-критерий Стьюдента. Частоту явления в группе определяли на основании точного критерия Фишера. Статистически значимыми считались результаты при p<0,05.
Результаты
Инфузию Неодолпассе проводили в течение 2 ч, однако уже к 1-му часу средний показатель ВАШ снизился с 41 до 19 мм (p=0,036). Показатели ВАШ сразу после экстубации трахеи у 70% пациентов имели высокие (от 50 до 80 мм) значения и достоверно отличались от соответствующих значений при обследовании на всех остальных этапах (табл. 2). Через 12 ч после введения Неодолпассе 2 пациента вновь испытали болевые ощущения в пределах 50—65 мм по ВАШ, в связи с чем повторно получили инфузию препарата.
Таблица 2. Динамика интенсивности боли с учетом двигательной активности пациентов 1-й группы по ВАШ в 1-е сутки после экстубации трахеи
| Время после экстубации, ч | мм, M±SD | p |
| Исходно, p0 | 41±24,27 | |
| 1, p1 | 19±14,74 | p0—p1=0,036 |
| 2, p2 | 17±10,16 | p0—p2=0,014, p1— p2=1,000 |
| 4, p4 | 16,75±9,9 | p0—p4=0,003, p1—p4=1,000, p2—p4=0,064 |
| 6, p6 | 16±8,3 | p0—p6=0,003, p1—p6=1,000, p2—p6=0,047, p4—p6=1,000 |
| 12, p12 | 20,75±15,99 | p0—p12=0,045, p1—p12=0,010, p2—p12=1,000, p4—p12=0,998, p6—p12=0,136 |
| 24, p24 | 14,55±9,5 | p0—p24=0,039, p1—p24=0,995, p2—p24=0,998, p4—p24=0,997, p6—p24=0,999, p12—p24=0,055 |
Поскольку КПА морфином начинали через 2 ч после экстубации трахеи, у пациентов 2-й группы значимое снижение интенсивности боли отмечалось только к 4 ч, но достоверные различия в выраженности болевых ощущений в двух группах сохранялись практически на всех стадиях исследования (табл. 3).
Таблица 3. Динамика выраженности болевого синдрома с учетом двигательной активности пациентов в обеих группах, ВАШ (мм, M±SD)
| Время после экстубации, ч | 1-я группа | 2-я группа | p |
| Исходно | 41±24,27 | 44,75±22,09 | 0,201 |
| 1 | 19±14,74 | 40±15,89 | <0,001 |
| 2 | 17±11,16 | 35,5±13,16 | <0,001 |
| 4 | 16,75±9,9 | 22,5±13,02 | 0,160 |
| 6 | 16±8,3 | 23,75±11,34 | 0,038 |
| 12 | 20,75±15,99 | 33,5±21,34 | <0,001 |
| 18 | 15,75±10,03 | 30,25±16,73 | 0,005 |
| 24 | 14,55±9,5 | 27,75±17,43 | 0,008 |
Используемые схемы обезболивания в нашем исследовании по-разному влияли на функцию внешнего дыхания (глубину вдоха). При значимо выраженном обезболивающем эффекте в 1-й группе наблюдались более высокие значения МИЕЛ (табл. 4).
Таблица 4. Динамика значений МИЕЛ в 1-е сутки после операции в обеих группах, мл, M±SD
| Время после экстубации, ч | 1-я группа | 2-я группа | p |
| Исходно | 1602,5±964,97 | 1187,5±649,46 | 0,201 |
| 1 | 1680±950,95 | 1017,5±820,21 | <0,001 |
| 2 | 1705±1011,5 | 1270±805,47 | <0,001 |
| 4 | 2250±2636,08 | 1497,5±859,99 | 0,021 |
| 6 | 1805±973,72 | 1452,5±782,78 | 0,038 |
| 12 | 1860±973,95 | 1597,5±904,29 | <0,001 |
| 18 | 1987,5±993,11 | 1657,5±965,35 | 0,005 |
| 24 | 2317,5±858,43 | 1612,5±997,87 | 0,008 |
Показатель расхода морфина во 2-й группе (в среднем 22,6 мг) продемонстрировал необходимость его применения при назначении в виде монотерапии (табл. 5). В 1-й группе суточная потребность в морфине достоверно снижалась — к 4-му часу было введено в среднем 3,45 мг а к 24 ч — 9,35 мг, что было в 2,5 раза меньше дозы, потребляемой во 2-й группе в режиме методом КПА (p<0,001).
Таблица 5. Средний показатель расхода морфина методом КПА на одного больного за 1-е сутки, мг, M±SD
| Время после экстубации, ч | 1-я группа | 2-я группа | p |
| 4 | 3,45±0,75 | 6,5±3,25 | 0,001 |
| 24 | 9,35±4,31 | 22,6±10,52 | <0,001 |
Результаты оценки НЯ в исследуемых группах представлены в табл. 6. В 1-й группе у одного больного была отмечена тошнота и у одного — рвота. Причиной указанных НЯ могло быть последействие общей анестезии и других препаратов, применявшихся во время операции и в раннем послеоперационном периоде. Во 2-й группе эти побочные эффекты встречались значительно чаще: тошнота отмечалась у 6 (30%) пациентов, рвота — у 5 (25%), отличия между группами достоверны. Такое НЯ, как сонливость, характерное как для опиоидных анальгетиков, так и для миорелаксантов центрального действия, отмечалось в обеих группах — у 6 (30%) больных 1-й и у 15 (75%) — 2-й. Высокая частота сонливости во 2-й группе, которую мы связываем с побочным действием морфина, имела достоверное отличие, и во всех случаях данные симптомы прошли без отмены препаратов. Парез кишечника в 1-й группе отмечен у 2 пациентов, а во 2-й группе — у 7 (35%), что, с нашей точки зрения, также объясняется побочным эффектом морфина, поскольку его количество у больных, получавших Неодолпассе, было минимальным. Во 2-й группе сухость во рту встречалась в 3 раза чаще, чем в 1-й, что также обусловлено негативным действием морфина. Сердечно-сосудистые осложнения, задержка жидкости, кожная сыпь и нарушения зрения не отмечены ни у одного пациента. Синусовая тахикардия до 100 уд/мин, которая была купирована введением бета-блокаторов и не потребовала отмены препаратов, имела место у 4 (20%) больных 1-й группы и у 3 (15%) — 2-й (различия статистически недостоверны).
В 1-й группе средний показатель уровня креатинина до начала введения составил 77,15±9,7 мкмоль/л, через 1 сут — 86,85±28,77 мкмоль/л (p=0,424), СКФ — 87,78±12,83 и 84,78±12,83 мл/мин соответственно (p=0,839). Повышение уровня креатинина крови и снижение СКФ к концу 1-х суток было отмечено у 3 пациентов 1-й группы и у 2 — 2-й группы, данные показатели нормализовались уже на 2-е сутки. За время исследования ни в одном случае не было зафиксировано повышения темпа геморрагического отделяемого по дренажам, показатели коагулограммы (время свертывания, активированное частичное тромбопластиновое время, международное нормализованное отношение) оставались в пределах референсных значений.
Таблица 6. НЯ при проводимой терапии, n (%)
| НЯ | 1-я группа | 2-я группа | p |
| Тошнота | 1 (5%) | 6 (30%) | 0,002 |
| Рвота | 1 (5%) | 5 (25%) | 0,002 |
| Сонливость | 6 (30%) | 15 (75%) | 0,00001 |
| Сухость во рту | 5 (20%) | 15 (75%) | 0,00001 |
| Головная боль | 2 (10%) | 15 (75%) | 0,001 |
| Головокружение | 2 (10%) | 7 (35%) | 0,049 |
| Парез кишечника | 2 (10%) | 7 (35%) | 0,049 |
| Кожная сыпь | 0 | 0 | 1,000 |
| Тахикардия | 4 (20%) | 3 (15%) | 1,000 |
| Нарушение зрения | 0 | 0 | 1,000 |
| Сердечно-сосудистые осложнения | 0 | 0 | 1,000 |
| Снижение скорости диуреза | 0 | 0 | 1,000 |
Обсуждение
Боль является индивидуальным, крайне субъективным переживанием комплексных процессов восприятия, включающих сенсорные, автономно-соматосенсорные, когнитивно-поведенческие и эмоционально-аффективные компоненты. Не в полной мере купированная послеоперационная боль может нарушать гомеостаз, функциональные возможности органов и психическое состояние пациента [16]. Выраженный болевой синдром приводит не только к эмоциональным переживаниям. Боль вызывает активацию нейроэндокринной и симпатоадреналовой систем, что приводит к выбросу нейромедиаторов, гормонов, биологически активных веществ. Это сопровождается неблагоприятными изменениями, выражающимися в усилении катаболизма, работы сердечно-сосудистой системы, нарушении гемостаза и иммуносупрессии [17]. Наличие нейропатического компонента острой послеоперационной боли и высокий риск ее хронизации характерны для операций высокой травматичности, поэтому к схемам послеоперационного обезболивания предъявляются повышенные требования [17—19].
В числе обезболивающих препаратов особого внимания заслуживает Неодолпассе. Обсуждаетя целесообразность его применения для купирования периоперационной боли [19]. Высокая эффективность инфузий Неодолпассе также продемонстрирована при радикулопатиях, остеоартрите, внесуставном ревматизме и остеопорозе [10, 11, 14]. Опубликованы многочисленные исследования по применению Неодолпассе в ортопедии, травматологии, после операций на позвоночнике, а также после урологических вмешательств при спастической боли [10—14].
В проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 100 пациентов, перенесших тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава и получавших контролируемую пациентом анальгезию, показано, что инфузия препарата Неодолпассе позволила снизить потребность в опиоидных анальгетиках примерно на 30% при сохранении адекватной анальгезии и безопасности терапии. Фиксированная комбинация орфенадрина и диклофенака обеспечила лучшую аналгезию, чем плацебо и внутривенное введение парацетамола. Важно отметить, что в раннем послеоперационном периоде не было зарегистрировано геморрагических осложнений или других НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта [15].
В то же время эффективность Неодолпассе для послеоперационной анальгезии у больных, перенесших кардиохирургические операции, практически не изучена. Проведенное нами исследование показало высокий анальгетический эффект применения Неодолпассе в 1-е послеоперационные сутки. При 2-часовом введении целевой обезболивающий эффект (выраженность боли по ВАШ в пределах 10—40 мм) достигался уже к 1-му часу после его начала и у 90% больных он сохранялся в течение 24 ч. У остальных пациентов повторное введение препарата после 12 ч было также достаточно эффективным. Поскольку боль при операциях со стернотомией и дренированными плевральными полостями приводит к ограничению экскурсии грудной клетки, обезболивающий эффект препарата Неодолпассе оказывал выраженное положительное воздействие на функцию внешнего дыхания с увеличением МИЕЛ. В группе больных, получавших КПА морфином, меньшие значения МИЕЛ, по-видимому, были связаны с типичным для этого препарата центральным угнетением дыхания.
КПА с использованием опиоидного анальгетика позволяет объективно оценить потребность больного в морфине, а в сочетании с другими анальгетиками — и их опиоидсберегающий эффект, так как метод ориентирован на индивидуальную потребность пациента в обезболивании [20]. При эпизодической оценке степени выраженности болевого синдрома персоналом пациент может испытывать выраженную боль между осмотрами. Таким образом, установленная во 2-й группе суточная потребность в морфине (в среднем 22,6 мг) отражает реальную потребность в этом опиоидном препарате при изолированном его применении. При применении Неодолпассе потребление морфина существенно снижалось и средний показатель расхода препарата составил 9,35 мг. Кроме того, в группе монотерапии КПА частота тошноты (30%), рвоты (25%), сонливости (75%), сухости во рту (75%), головокружения (35%) и пареза кишечника (35%) была достоверно выше, чем в 1-й группе. Таким образом, в большинстве случаев НЯ были связаны с применением морфина и зависели от его дозы.
Заключение
По сравнению с монотерапией морфином, проводимой в режиме КПА, внутривенное назначение Неодолпассе вызывало наиболее выраженные анальгетический и опиоид-сберегающий эффекты. Начало инфузии Неодолпассе сразу после экстубации больных сопровождается значительным (на 90%) снижением выраженности болевого синдрома уже через 1 ч от начала введения и существенно улучшает функцию внешнего дыхания, что дает возможность для ранней активизации пациентов. В целом НЯ были связаны с использованием морфина и имели зависимость от его дозы. При монотерапии КПА морфином частота тошноты, сонливости, пареза кишечника были достоверно выше, чем при назначении Неодолпассе. Учитывая вышесказанное, мы считаем оправданным использование препарата Неодолпассе в мультимодальных схемах лечения послеоперационной боли у пациентов после кардиохирургических вмешательств в раннем послеоперационном периоде.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.