Церебральная микроангиопатия (ЦМА)/болезнь мелких сосудов, ассоциированная с возрастом и сосудистыми факторами риска, является главной причиной сосудистых и смешанных когнитивных расстройств (КР) [1—6]. МРТ — основной метод диагностики ЦМА и уточнения влияния патологии на развитие дегенеративного поражения [7—9]. Среди МРТ-признаков ЦМА прогрессирующее поражение белого вещества (T2/FLAIR — гиперинтенсивность белого вещества (ГИБВ)/лейкоареоз) показало наиболее тесную связь с когнитивным снижением [10]. Однако в значительном количестве случаев ЦМА выраженность ГИБВ не соответствует тяжести КР [11, 12], что может быть объяснено гетерогенностью патофизиологических механизмов поражения белого вещества и разной степенью его дегенерации [12, 13]. Диффузионная тензорная МРТ (ДТ-МРТ), использующая измерение диффузии воды для количественной характеристики состояния микроструктуры белого вещества головного мозга, показала значимые преимущества в характеристике тяжести ЦМА при оценке визуально неизмененного белого вещества (НИБВ) [11, 12, 14]. Доступность чувствительных интегративных показателей КР на основе состояния микроструктуры белого вещества по ДТ-МРТ может иметь высокое значение как для клинических исследований, так и для реальной практики. Это связано с медленным темпом нарастания КР, что требует оценки эффективности лечения на очень большой выборке [15, 16]. Ранее было установлено, что у пациентов с ЦМА и умеренными КР (УКР) снижение фракционной анизотропии (fractional anisotropy, FA) и увеличение средней диффузии (mean diffusivity, MD) при поправке на демографические и нейровизуализационные переменные, включая атрофию коры, имеют исключительную связь с Монреальской шкалой когнитивной оценки (MoCA) — основным инструментом скрининга сосудистых КР [17]. Снижение FA и увеличение MD в визуально НИБВ, по сравнению с выраженностью ГИБВ, лакун и атрофии, показали преимущества в оценке характерных для ЦМА изменений нейропсихологического профиля — нарушении управляющих функций мозга и скорости обработки информации [18—20]. Установленные в эксперименте ДТ-маркеры демиелинизации — радиальная диффузия (radial diffusivity, RD) и аксональной дегенерации — аксиальная диффузия (axial diffusivity, AD) [21, 22] при ЦМА с УКР характеризовались повышением в НИБВ, при этом RD показала лучшую предиктивность по сравнению с AD в отношении снижения управляющих функций мозга [23]. O. Williams и соавт. [24, 25] был предложен метод автоматической сегментации ДТ-МРТ с получением коэффициента суррогатной меры тяжести ЦМА, связанного с нарушениями управляющих функций мозга, скоростью обработки информации, глобального познания и прогнозирующего КР на протяжении нескольких лет наблюдения. Однако очевидно, что в условиях сложного нейропсихологического профиля ЦМА [23, 26—28], обусловленного гетерогенностью механизмов повреждения и высокой коморбидностью с дегенерацией [12], чувствительные показатели микроструктурной целостности, характеризующие КР при ЦМА, могут быть получены при использовании анализа, основанного на выборе зон интереса (Region of Interest — ROI анализ), ранее показавших свою связь с тяжестью КР. Так, нерешенным остается вопрос о ведущем значении для КР при ЦМА поражения глубокого или перивентрикулярного белого вещества. Нейроморфологические исследования показали, что изменения в перивентрикулярном и глубоком белом веществе имеют различную этиологию [13], что подтверждается различиями в нейропатологических предикторах перивентрикулярной и глубокой ГИБВ [29]. В настоящем исследовании в качестве ROI были выбраны разные отделы НИБВ полушарий [30], мозолистого тела, поясных извилин и гиппокампы, которые оценивались с помощью FA, MD, AD, RD метрик у пациентов с ЦМА и разной тяжестью КР. Данные использовались для построения предиктивной модели КР с выявлением чувствительных и специфичных показателей микроструктуры мозга, характеризующих тяжесть КР и позволяющих рассчитать интегративный показатель состояния КР у пациента с ЦМА.
Материал и методы
В исследование были включены 74 пациента в возрасте 46—70 лет с ЦМА, диагностированной в соответствии с МРТ-критериями STRIVE [7] и жалобами на состояние когнитивных функций. Пациенты с ГИБВ стадии Fazecas I включались в исследование при наличии артериальной гипертензии 2-й и 3-й степеней и/или ≥1 лакунарного инфаркта.
Критериями невключения в исследование явились: тяжелая деменция [31]; изолированные амнестические КР вследствие вероятной болезни Альцгеймера по критериям NIA-AA [32]; пациенты с малыми подкорковыми инфарктами/лакунами давностью менее 3 мес; ЦМА вследствие другой установленной причины (генетическая, воспалительная, тромбофилическая, тяжелая мигрень в анамнезе); атеросклеротический стеноз экстра- или интракраниальных артерий более 50%; тяжелая соматическая патология — кардиальная (фракция выброса менее 50%), эндокринная (сахарный диабет 1-го или 2-го типов с тяжелыми сосудистыми осложнениями), декомпенсация заболеваний щитовидной железы, болезни почек (хроническая почечная недостаточность со скоростью клубочковой фильтрации <30 мл/мин); неконтролируемая артериальная гипертензия [33] и противопоказания к МРТ.
Группу контроля составили 18 здоровых, сопоставимых по возрасту и полу, без МР-признаков поражения головного мозга и когнитивных жалоб.
У всех участников исследования оценивалось наличие классических сосудистых факторов риска — артериальной гипертензии, гиперхолестеринемии, ожирения, сахарного диабета 2-го типа и курения.
Включенные в исследование пациенты с ЦМА и здоровые были правшами. Тяжесть КР определяли при оценке MoCA [34] и независимости в повседневной жизни [31]: при сумме баллов более 26 и жалобах на состояние когнитивных функций — субъективные КР (субКР), менее 26 и независимости — УКР, менее 26 и зависимости — деменция.
МРТ-исследование головного мозга проводилось на магнитно-резонансном томографе Siemens MAGNETOM Verio 3 Тл («Siemens Medical Systems», Германия). Стандартная МРТ включала режимы, необходимые для оценки МРТ-признаков ЦМА в соответствии с критериями STRIVE [7]: T2-взвешенные изображения (время повторения (TR — time repetition) 4000 мс; время эхо (TE — time echo) 118 мс, толщина среза 5 мм, межсрезовый интервал 1,5 мм; продолжительность 2 мин 2 с); 3D FLAIR с изотропным вокселом (1×1×1 мм) в сагиттальной проекции с последующей реконструкцией изображений во всех трех плоскостях (TR 6000 мс, TE 395 мс; продолжительность 7 мин 12 с); 3D Т1-mpr в сагиттальной проекции для получения изотропных анатомических данных (TR 1900 мс, TE 2,5 мс; толщина среза 1,0 мм; межсрезовый интервал 1 мм; продолжительность 4 мин 16 с); DWI в аксиальной проекции (TR 6600 мс, TE 100 мс, 25 срезов, толщина среза 4 мм, 2 b-фактора=0 и 1000 с/мм2, 3 направления диффузии; продолжительность 2 мин 04 с); SWI в аксиальной проекции с получением 88 аксиальных срезов фазовых и магнитудных изображений с толщиной среза 1,2 мм (TR=28 мс, TE=20 мс, время исследования: толщина среза 1,2 мм, продолжительность 8 мин 12 с).
Диффузионные данные были получены при помощи спин-эхо эхо-планарной последовательности с 3 диффузионно-взвешенными значениями (b=0, 1000 и 2500 с/мм2) для 64 направлений кодирующих диффузионных градиентов; TE/TR 115/12600 мс; матрица 100×100, разрешение 2×2×2 мм3; количество возбуждений =1, GRAPPA acceleration factor 2. ДТ-МРТ использовалась для построения карт FA, MD, RD и AD с последующим ROI-анализом. ROI объемом 2 мм3 выделяли вручную независимо друг от друга два нейрорадиолога (стаж работы 10 лет) на b0-изображениях с последующим проецированием на 4 карты диффузионных метрик в программе ITK-Snap (https://itksnap.org). Надежность выбранных ДТ-значений ROI оценивали с помощью внутриклассовых коэффициентов, которые для всех случаев составили более 0,7. В последующем анализе использовались средние значения 2 измерений ROI.
Выбранные ROI представлены на рис. 1. Они включали центры переднего, переднесреднего, заднесреднего и заднего отделов мозолистого тела [35]; переднего, среднего и заднего отделов поясной извилины [36]; головки гиппокампов; НИБВ полушарий [30]. Для выбора ROI в НИБВ полушарий на сагиттальных изображениях проводили формализованный срез через тела боковых желудочков выше подкорковых структур, после чего на аксиальных изображениях выделяли ROI на условных осях переднего (переднелобная область) и заднего (височно-теменная область) рогов боковых желудочков, тела бокового желудочка (заднелобная область), раздельно в перивентрикулярном (3—13 мм от стенки боковых желудочков) (пНИБВ), юкстакортикальном (4 мм от кортикомедуллярного перехода) (юНИБВ) и глубоком (между двумя описанными зонами) белом веществе (гНИБВ). Контроль выделения ROI достигался оценкой местоположения маркера по всем 3 проекциям (аксиальной, сагиттальной, фронтальной) с помощью 3D-курсора, для НИБВ полушарий сверялся с расположением ГИБВ на T2/FLAIR изображениях. При отсутствии в проекции ROI полушарий НИБВ, ROI выделялась по вертикали на 1—2 среза выше и ниже, по горизонтали — с отступом в стороны до 5 мм от основной оси. Полученные зоны сохранялись в виде бинарных масок и в дальнейшем использовались для оценки значений диффузионных метрик в каждой области.
Рис. 1. Выбор ROI в пНИБВ (круг), гНИБВ (квадрат), и юНИБВ (треугольник) (а); переднем, переднесреднем, заднесреднем и заднем отделах мозолистого тела (б); переднем, среднем и заднем отделах поясной извилины (в); гиппокампе (г).
В предиктивную модель КР были включены все ROI мозолистого тела, поясной извилины и НИБВ левого полушария. Последние имели значимые отклонения средних от контроля для большего количества зон по сравнению с ROI правого полушария при отсутствии различий между ROI НИБВ левого и правого полушарий. Данный выбор в том числе обосновывался доминантностью левого полушария у всех исследуемых пациентов.
Для расчета объема ГИБВ 3D-FLAIR изображения приводились к единому стереотаксическому пространству MNI (Montreal neurological institute) в программе SPM12 (https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Далее последовательно проводилась сегментация ГИБВ в программе LST [37], проверялась правильность сегментации и при необходимости ее мануальная коррекция в программе ITK-SNAP (https://itksnap.org), после чего в этой же программе рассчитывался объем ГИБВ всего головного мозга. Полученные данные сохранялись в качестве бинарной маски, с учетом которой в последующем создавалась маска НИБВ.
Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБНУ НЦН (Москва). Все участники подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.
Статистический анализ проводился с помощью программного обеспечения IBMSPSS 23.0 и R 3.4.3. Основной описательной статистикой для категориальных и порядковых переменных были частота и доля (%), для количественных переменных — среднее и стандартное отклонение. Во всех случаях использовали двусторонние варианты статистических критериев. Нулевую гипотезу отвергали при p<0,05. Качественные показатели по уровням группирующих переменных сравнивали при помощи критерия χ2 или точного критерия Фишера. Значения количественных показателей сравнивали при помощи t-критерия Стьюдента. Для оценки взаимосвязи количественных показателей использовался корреляционный анализ Пирсона. Для оценки предсказательной способности отдельных показателей в развитии когнитивной недостаточности использовали бинарную логистическую регрессию. Адекватность подобранной логистической модели дополнительно оценивали посредством ROC-анализа по предсказанным моделью вероятностям (бинарного исхода) с определением площади под кривой и оптимальных пороговых значений с их чувствительностью и специфичностью.
Результаты
Характеристика пациентов с ЦМА и контроля по факторам риска, КР и МРТ-признакам представлена в табл. 1.
Таблица 1. Характеристика пациентов с ЦМА и контроля
Показатель | ЦМА (n=74) | Контроль (n=18) | p |
Пол, женский, n (%) | 48 (64,8) | 12 (66,6) | 0,559 |
Возраст (годы) (mean±SD) | 60,7±6,9 | 57,8±5,9 | 0,084 |
Образование (годы) (mean±SD) | 14,3±2,4 | 15,7±2,2 | 0,136 |
Артериальная гипертензия, n (%) | 60 (81,1) | 7 (38,9) | <0,001 |
Степень артериальной гипертензии, n (%) | |||
1 | 7 (9,5) | 4 (22,2) | |
2 | 12 (16,2) | 2 (11,1) | |
3 | 41 (55,4) | 1 (5,6) | |
Сахарный диабет 2-го типа, n (%) | 16 (21,6) | 0 (0) | 0,065 |
Гиперхолестеринемия (общий холестерин >6,2 ммоль/л или прием статинов), n (%) | 34 (45,9) | 6 (33,3) | 0,128 |
Курение, n (%) | 21 (28,4) | 6 (33,3) | 0,559 |
Ожирение (индекс массы тела >30 кг/м2), n (%) | 27 (36,5) | 1 (5,6) | 0,354 |
Когнитивные расстройства, n (%) | 74 (100) | — | |
субКР | 29 (39,2) | ||
УКР | 33 (44,6) | ||
деменция | 12 (16,2) | ||
ГИБВ, шкала Fazekas, n (%) | 74 (100) | — | |
стадия 1 | 19 (25,6) | ||
стадия 2 | 23 (31,1) | ||
стадия 3 | 32 (43,3) | ||
Лакуны, n (%) | 36 (48,6,9) | — | |
Микрокровоизлияния, n (%) | 28 (37,8) | — | |
Расширенные периваскулярные пространства, n (%) | 74 (100) | — |
Пациенты с ЦМА и контроль не имели различий по всем факторам риска, кроме артериальной гипертензии. Структура КР была представлена деменцией у 12 (16,2%) пациентов, УКР — у 33 (44,6%) и субКР — у 29 (39,2%).
Средние значения FA, MD, AD, RD в различных ROI у пациентов с ЦМА и их сравнение с контролем представлены в табл. 2 и 3.
Таблица 2. FA, MD в различных ROI в группе ЦМА и контроле
ROI | FA (mean±SD) | p | MD (mean±SD) | p | ||
ЦМА (n=74) | контроль (n=18) | ЦМА (n=74) | контроль (n=18) | |||
Лобная доля, передние отделы | ||||||
юНИБВ | 33,14±7,99 | 29,03±7,74 | 0,067 | 9,26±0,73 | 10,29±0,97 | <0,001 |
гНИБВ | 33,29±10,04 | 28,55±6,97 | 0,014 | 9,12±0,82 | 10,05±1,16 | <0,001 |
пНИБВ | 27,15±8,94 | 34,15±11,49 | 0,081 | 9,32±0,82 | 10,09±1,44 | 0,041 |
Лобная доля, задние отделы | ||||||
юНИБВ | 35,86±7,52 | 35,89±9,28 | 0,991 | 9,50±0,75 | 10,18±1,16 | 0,005 |
гНИБВ | 34,29±7,10 | 34,16±8,16 | 0,947 | 8,67±0,78 | 9,69±1,09 | <0,001 |
пНИБВ | 36,80±9,78 | 27,67±9,38 | 0,003 | 8,64±0,80 | 11,45±2,34 | <0,001 |
Височно-теменная доля | ||||||
юНИБВ | 43,84±7,78 | 35,26±10,35 | 0,001 | 8,58±0,54 | 9,78±1,25 | <0,001 |
гНИБВ | 34,37±7,22 | 35,28±10,83 | 0,694 | 9,43±1,14 | 9,67±1,21 | 0,463 |
пНИБВ | 47,74±7,89 | 50,69±12,67 | 0,256 | 9,38±0,52 | 10,19±1,38 | 0,022 |
Поясная извилина, передний отдел | ||||||
левая | 46,69±8,38 | 39,47±10,42 | 0,006 | 9,41±1,17 | 10,25±1,13 | 0,011 |
правая | 46,32±9,11 | 41,06±11,89 | 0,059 | 8,69±1,10 | 9,86±1,28 | 0,001 |
Поясная извилина, средний отдел | ||||||
левая | 58,86±10,96 | 49,12±12,41 | 0,004 | 8,46±0,88 | 9,29±1,17 | 0,002 |
правая | 54,57±11,89 | 49,28±11,42 | 0,119 | 8,55±0,97 | 9,09±1,42 | 0,063 |
Поясная извилина, задний отдел | ||||||
левая | 35,81±11,77 | 33,79±13,61 | 0,552 | 10,22±4,34 | 9,62±1,25 | 0,306 |
правая | 37,03±18,91 | 33,30±12,46 | 0,466 | 9,19±1,08 | 9,65±1,67 | 0,121 |
Мозолистое тело, отдел | ||||||
передний | 90,93±4,82 | 76,83±14,81 | <0,001 | 7,48±0,76 | 9,41±2,52 | 0,002 |
переднесредний | 61,48±7,92 | 46,35±14,77 | <0,001 | 11,36±1,69 | 13,65±3,17 | 0,004 |
заднесредний | 57,61±13,49 | 48,25±15,21 | 0,022 | 12,16±1,98 | 14,99±3,90 | 0,022 |
задний | 86,99±4,13 | 79,35±12,54 | 0,018 | 8,53±1,04 | 9,79±2,23 | 0,004 |
Гиппокамп | ||||||
левый | 30,51±9,45 | 30,68±8,69 | 0,946 | 10,82±1,50 | 10,88±1,77 | 0,899 |
правый | 31,34±7,16 | 30,09±9,59 | 0,561 | 10,29±1,05 | 10,67±1,91 | 0,273 |
Таблица 3. AD, RD в различных ROI в группе ЦМА и контроле
ROI | AD (mean±SD) | p | RD (mean±SD) | p | ||
ЦМА (n=74) | контроль (n=18) | ЦМА (n=74) | контроль (n=18) | |||
Лобная доля, передние отделы | ||||||
юНИБВ | 12,52±1,14 | 13,38±1,29 | 0,011 | 7,62±0,91 | 8,75±1,17 | <0,001 |
пНИБВ | 12,19±1,13 | 12,99±1,26 | 0,017 | 7,58±0,94 | 8,59±1,01 | 0,001 |
гНИБВ | 11,94±0,92 | 13,87±2,18 | 0,001 | 8,01±1,09 | 8,20±1,66 | 0,582 |
Лобная доля, задние отделы | ||||||
юНИБВ | 13,19±1,20 | 14,06±1,59 | 0,018 | 7,65±0,85 | 8,24±1,32 | 0,084 |
гНИБВ | 11,83±1,03 | 13,21±1,55 | 0,001 | 7,09±0,88 | 7,94±1,19 | 0,003 |
пНИБВ | 12,39±0,82 | 14,71±2,34 | <0,001 | 6,76±1,22 | 9,82±2,53 | <0,001 |
Височно-теменная доля | ||||||
юНИБВ | 12,77±1,21 | 13,48±1,48 | 0,048 | 6,48±0,69 | 7,93±1,55 | <0,001 |
пНИБВ | 14,45±1,72 | 16,45±2,61 | 0,004 | 6,85±0,76 | 7,05±1,68 | 0,636 |
Поясная извилина, передний отдел | ||||||
левая | 14,57±1,59 | 14,79±1,74 | 0,620 | 6,83±1,49 | 7,98±1,35 | 0,006 |
правая | 13,45±1,65 | 14,45±1,96 | 0,035 | 6,31±1,20 | 7,56±1,63 | 0,001 |
Поясная извилина, средний отдел | ||||||
левая | 14,46±2,52 | 14,78±2,29 | 0,635 | 5,46±1,15 | 6,54±1,41 | 0,002 |
правая | 14,39±2,19 | 14,45±2,63 | 0,917 | 5,63±1,13 | 6,40±1,41 | 0,019 |
Поясная извилина, задний отдел | ||||||
левая | 14,03±4,35 | 13,38±2,25 | 0,545 | 8,31±4,53 | 7,74±1,59 | 0,608 |
правая | 13,05±2,60 | 13,39±2,31 | 0,609 | 7,26±1,88 | 7,78±1,57 | 0,290 |
Мозолистое тело, отдел | ||||||
передний | 19,26±1,79 | 19,85±2,43 | 0,259 | 1,62±0,77 | 4,19±3,09 | 0,001 |
переднесредний | 20,41±2,46 | 20,94±2,29 | 0,407 | 6,83±1,61 | 9,99±3,86 | 0,001 |
заднесредний | 20,91±2,24 | 23,36±2,89 | <0,001 | 7,79±2,49 | 10,81±4,67 | 0,010 |
задний | 20,34±1,81 | 21,26±2,21 | 0,075 | 2,62±1,37 | 4,05±2,68 | 0,032 |
Гиппокамп | ||||||
левый | 14,35±1,31 | 14,51±1,85 | 0,678 | 9,06±1,84 | 9,06±2,01 | 0,999 |
правый | 13,93±1,51 | 14,15±1,98 | 0,609 | 8,48±1.07 | 8,92±2,12 | 0,393 |
Для оценки предсказательной способности показателей микроструктуры мозга (по FA, MD, AD, RD) выбранных ROI в диагностике КР у больных с ЦМА использовалась бинарная логистическая регрессия, где в качестве бинарного исхода был принят «0» для субъективных КР, а «1» для УКР и деменции. Полученная модель логистической регрессии описана на третьем шаге пошагового алгоритма включения предикторов. Омнибус-тест для коэффициентов модели показывает его высокую статистическую значимость, где p=0,00006 (статистика теста =22,120 — критерий χ2). На третьем шаге значение правдоподобия –2log составило 31,919. Коэффициент детерминации R2 составил 57,7% дисперсии зависимой переменной, объясняемой факторами, включенными в модель. Исходя из критерия согласия Хосмера—Лемешоу, прогностическая модель, основанная на этих 3 предикторах, позволяет успешно классифицировать случаи в рамках деления выборки на 10 уровней (p=0,543).
В табл. 4 приведены данные построенной модели предикторов КР при ЦМА.
Таблица 4. Предикторы КР (бинарная логистическая регрессия, p<0,01)
Предиктор | B (коэффициент предикторов) | p | Отношение шансов | 95% доверительный интервал, граница | |
нижняя | верхняя | ||||
AD в пНИБВ задних отделов левой лобной доли (χ1) | 11 053,52 | 0,014 | 4,050 | 1,375 | 11,928 |
AD в среднем отделе правой поясной извилины (χ2) | 7248,06 | 0,011 | 2,966 | 1,128 | 7,801 |
AD в заднесреднем отделе мозолистого тела (χ3) | 6310,07 | 0,046 | 4,955 | 1,724 | 14,242 |
Константа | –39,81 | 0,025 |
В соответствии с моделью бинарной логистической регрессии наибольшей предсказательной способностью в отношении КР обладали 3 показателя AD — в пНИБВ задних отделов левой лобной доли, среднем отделе правой поясной извилины и заднесреднем отделе мозолистого тела.
В соответствии с моделью бинарной логистической регрессии прогнозируемая вероятность (P) КР у пациентов с ЦМА рассчитывается с помощью уравнения:
где e — основание натурального логарифма; z — линейная функция, которая рассчитывается по формуле:
constant+B1×χ1+B2×χ2+B3×χ3,
где χ1, 2, 3 — это значения AD в пНИБВ задних отделов левой лобной доли, среднем отделе правой поясной извилины и заднесреднем отделе мозолистого тела соответственно, а B1, 2, 3 — коэффициенты этих предикторов.
В соответствии с проведенным ROC-анализом представленная модель обладала хорошей предсказательной способностью в отношении КР у пациентов с ЦМА (AUC (95% ДИ): 0,845 (0,740—0,950)) (рис. 2). Пороговое значение модели AD-предикторов КР при ЦМА составило 0,53, чувствительность — 84%, а специфичность — 76%.
Рис. 2. ROC-кривая предиктивной модели КР у пациентов с ЦМА.
Соответствие отобранных логистической регрессией AD-детерминант КР у пациентов с ЦМА было подтверждено установленными для них значимыми корреляциями с объемом ГИБВ (для AD в пНИБВ задних отделов левой лобной доли r=0,410, p<0,001; AD в заднесреднем отделе мозолистого тела r=0,360, p<0,001), общим баллом MoCA (для AD в пНИБВ задних отделов левой лобной доли r=–0,508, p<0,001; в среднем отделе правой поясной извилины r=–0,559, p<0,001; AD в заднесреднем отделе мозолистого тела r=–0,218, p=0,038) и совпадением ответа при решении уравнения со значениями пациентов и контроля с полученными результатами нейропсихологического тестирования.
Обсуждение
Бинарная логистическая регрессия использовалась при построении предиктивной модели КР и расчета интегративного показателя КР у пациентов с ЦМА на основе данных ROI-анализа ДТ-МРТ (метрики FA, MD, AD, RD), отражающих тяжесть микроструктурного поражения и его характер — демиелинизирующее и/или аксональное повреждение. Выбор более трудоемкого ROI-анализа данных ДТ-МРТ у пациентов с ЦМА и КР был обусловлен значительной межиндивидуумной вариабельностью размеров желудочков и вещества мозга, что сопряжено с вероятностью искажения информации при проведении автоматических операций сопоставления карт диффузии по областям интереса, а выбор большого числа ROI — региональной избирательностью и гетерогенностью механизмов повреждения мозга [38], сложностью нейропсихологического профиля [23, 26—28]. При оценке тяжести КР учитывалась независимость пациента в повседневной жизни [31] и результаты общепризнанной для диагностики сосудистых КР шкалы MoCA [34], показавшей тесную связь с данными ДТ-МРТ при ЦМА [17]. ROI полушарий были отобраны в соответствии с делением белого вещества у пожилых [30], что наиболее полно соответствует особенностям его кровоснабжения и отвечает актуальности проблемы уточнения значения поражения глубокого или перивентрикулярного белого вещества при ЦМА [39]. ROI выделялись в юНИБВ, гНИБВ и пНИБВ на осях переднего и заднего рогов, а также тела боковых желудочков, поскольку в развернутой стадии данные зоны имеют большую выраженность ГИБВ — основного макроструктурного МРТ-признака ЦМА, ассоциированного с КР [10]. Выделение иных ROI, наиболее тесно связанных с КР, было проведено в соответствии с их признанным делением [30, 36]. Согласно модели бинарной логистической регрессии, AD в пНИБВ задних отделов левой лобной доли, среднем отделе правой поясной извилины и заднесреднем отделе мозолистого тела являются предикторами КР при ЦМА. Решение уравнения регрессии с использованием значений AD-предикторов с результатом, превышающим пороговую величину, указывает на наличие КР и, таким образом, может рассматриваться в качестве интегративного показателя тяжести КР. Проведенные корреляции AD в этих ROI с результатами шкалы MoCA, а также решение полученного уравнения со значениями пациентов с КР (УКР и деменция), субКР и контроля подтвердили возможность модели дифференцировать наличие КР. Все полученные ДТ-предикторы КР относятся к AD и характеризуются повышением значений по сравнению с контролем. Хотя изначально в эксперименте острой ишемии было установлено, что эквивалентом аксонального повреждения является снижение AD [21], в немногочисленных клинических исследованиях заболеваний хронического течения с вероятным аксональным повреждением отмечалось его повышение [23, 40]. В исследовании A. Lawrence и соавт. [23] у пациентов с УКР вследствие ЦМА выявлено однонаправленное повышение AD, RD по сравнению с контролем, при этом RD оказался более сильным предиктором дисрегуляторных нарушений, что позволило авторам сделать заключение о значении в их развитии ишемической демиелинизации, а не дегенерации аксонов. Имеются основания полагать, что повышение AD может быть следствием уменьшения плотности аксонов и расширения интерстициальных пространств, характерных для хронической стадии. Ранее при гистологическом исследовании у пациентов с субкортикальной прогрессирующей сосудистой энцефалопатией было установлено уменьшение почти на 1/4 количества нервных волокон в мозолистом теле и лобном белом веществе [41]. Кроме того, уменьшение плотности аксонов сопряжено с увеличением диаметра оставшихся, что показало связь с тяжестью КР у больных с рассеянным склерозом [42, 43] и, возможно, изменяет диффузию с повышением AD. Подтверждением данного предположения может служить то, что в купризоновой экспериментальной модели у мышей AD снижалась в острой стадии демиелинизации и не коррелировала с гибелью аксонов во время хронической стадии [44]. По мнению P. Winklewski и соавт. [22], значительная гибель аксонов в хронической стадии может приводить одновременно к увеличению AD и RD вследствие повышения изотропной диффузии. Экспериментальные и гистологические данные, предположения исследователей кажутся логичным объяснением повышения AD в качестве эквивалента аксонального повреждения в хронической стадии ишемии.
Сохранность структур с выделенными ROI-предикторами имеет приоритетное значение в обеспечении когнитивных функций, тогда как их повреждение связано с развитием КР [45—47]. Можно предположить, что включение в модель предикторов КР только трех AD-ROI означает, что условием развития КР при ЦМА является определенная степень аксональной гибели в данных структурах, что согласуется с ранее упоминаемыми гистологическими данными об уменьшении количества аксонов преимущественно в мозолистом теле и белом веществе лобной доли в развернутой стадии заболевания [41].
Таким образом, бинарная логистическая регрессия при использовании FA, MD, AD, RD у пациентов с МРТ-признаками ЦМА установила предикторы тяжести КР — AD в пНИБВ задних отделов левой лобной доли, среднем отделе правой поясной извилины и заднесреднем отделе мозолистого тела. Полученные данные соответствуют значению аксонального повреждения в этих зонах в качестве облигатного условия развития КР при ЦМА. Результат, получаемый при решении уравнения регрессии с использованием индивидуальных значений AD-предикторов и превышающий пороговую величину, может рассматриваться в качестве интегративного показателя КР. Установленные предикторы КР и рассчитываемый на их основе интегративный показатель тяжести КР потенциально могут использоваться в качестве инструмента оценки КР и эффективности лечения, а также в уточнении взаимодействия сосудистой и дегенеративной патологии и при разработке мер профилактики КР.
Работа выполнена в рамках государственного задания ФГБНУ НЦН.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.