Последние два десятилетия на российском фармацевтическом рынке используются препараты замедленного действия симптоматической терапии остеоартрита (ОА) — SYSADOA (англ.: Symptomatic Slow Acting Drugs for OsteoArthritis), которые выделены в отдельную группу лекарственных препаратов (ЛП) Европейской антиревматической лигой (EULAR) [1] и включены в российские и зарубежные рекомендации по лечению ОА и иных дегенеративно-дистрофических заболеваний наряду с немедикаментозными методами терапии.

Сегодня для обозначения SYSADOA ревматологи и травматологи используют термин «симптоматические лекарственные средства замедленного действия» (СЛСЗД) [2], неврологи предпочитают использовать термин SYSADOA или, реже, хондропротекторы (ХП) [3]. Зарубежные коллеги нередко используют для определения терапии SYSADOA такие термины, как «симптом-модифицирующая» (англ.: symptom-modifying) [4] и «болезнь-модифицирующая» терапия (англ.: disease-modifying therapy) [5]. Можно сказать, что термины SYSADOA, СЛСЗД и ХП являются равноценными синонимами. Однако изобилие используемой терминологии может внести некое недопонимание, что именно подразумевается под этими определениями.

Что такое SYSADOA?

В настоящее время в терапии ОА используются многочисленные безрецептурные и рецептурные препараты, содержащие хондроитина сульфат (ХС), а также биологически активные добавки. К SYSADOA относятся ЛП, содержащие глюкозамин, ХС, неомыляемые соединения авокадо и сои (НСАС), диацереин, гиалуроновую кислоту для внутрисуставного (в/с) введения, которые могут давать симптоматическую пользу при низкой токсичности и длительном (до 6 мес) курсе лечения [6].

В России ориентируются на клинические рекомендации Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (ESCEO). В 2019 г. появился обновленный Европейский алгоритм ведения пациентов с ОА коленного сустава [1, 7], согласно которому применение ХП, а именно ХС и глюкозамина сульфат (ГС), составляет базовую часть лечения ОА (Шаг 1). В Рекомендациях впервые выделены три принципиально важных момента: 1) начинать терапию ОА надо с ХС и ГС, а уже потом добавлять топические нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП); 2) ХС и ГС должны быть фармацевтического качества; 3) пероральные формы ХС и ГС должны применяться длительными курсами.

ХС — гликозаминогликаны, вырабатывающиеся хондроцитами, являются центральным компонентом «гелевой основы» хряща, связок и синовиальной жидкости. Эндогенные ХС необходимы для поддержания структурной целостности и эластичности хрящевой ткани, обеспечения накопления воды и нутриентов в хряще. Экзогенные ХС, поступающие в виде фармакологических препаратов для терапии ОА, оказывают выраженное анальгетическое и противовоспалительное действие, способствуют активной регенерации хрящевой ткани и позволяют увеличить объем движений в пораженных суставах [8].

Согласно рекомендациям Ассоциации ревматологов России, Федеральным клиническим рекомендациям по лечению ОА, консенсусу экспертов по ОА, препараты данной группы должны быть обязательно назначены пациенту независимо от локализации заболевания, сразу после установления диагноза. SYSADOA оказывают как симптоматический (анальгетический, противовоспалительный), так и структурно-модифицирующий эффект, замедляя прогрессирование заболевания [9]. Противовоспалительные свойства ХП объясняются угнетением провоспалительных цитокинов: в подавлении каскада асептического воспаления вследствие активации ядерного фактора транскрипции NF-kB, в том числе экспрессии матриксных металлопротеиназ, интерлейкинов (ИЛ)-1β и -8, циклооксигеназы (ЦОГ)-2, фактора некроза опухоли α, ХС и ГС ингибируют, а не активируют перечисленные процессы [10]. Способность данных молекул снижать активность ферментов, вызывающих поражение хрящевой ткани, стимулировать синтез гликозаминогликанов и увеличивать продукцию синовиальной жидкости, можно рассматривать как репаративный эффект при ОА. Данные эффекты способствуют замедлению прогрессирования дегенеративных процессов и восстановлению структуры хрящевой ткани [11].

Оценочные критерии SYSADOA

SYSADOA должны содержать ХС/ГС фармацевтического качества

Сегодня на территории России активно используется ряд ХП для перорального и парентерального применения. Практический интерес представляют формы для парентерального (внутримышечное (в/м), в/с) введения ХП, так как их применение у пациентов с ОА связано с ожидаемым более быстрым достижением клинических эффектов, что важно учитывать у пациентов с обострением хронической боли в суставах и спине и сопутствующей коморбидностью. Наиболее популярными средствами в этой категории являются ЛП, содержащие ХС или влияющие на его биосинтез (Хондрогард, биоактивный концентрат мелкой морской рыбы (БКММР), гликозаминогликан-пептидный комплекс (ГАГПК)).

На территории России представлены 15 торговых наименований парентерального ХС (МНН), в том числе Хондрогард, два торговых наименования БКММР — Алфлутоп и АМБЕНЕ Био; одно торговое наименование гликозаминогликан-пептидного комплекса (МНН) (Румалон). Согласно информации, представленной в Реестре, БКММР содержит мукополисахариды (ХС), аминокислоты, пептиды, ионы кальция, натрия, магния, железа, меди и цинка. Румалон (ГАГПК) — комбинированный препарат животного происхождения, в инструкции по применению которого нет указаний о содержании в нем ХС.

Важным аспектом в характеристике ЛП фармацевтического качества являются данные о фармакокинетике: абсорбции из места введения, распределении и элиминации ХП, вводимого в парентеральной форме. Именно фармакокинетика лежит в основе режима дозирования препарата. ХС фармацевтического качества при парентеральном введении отличается более быстрым, по сравнению с пероральными ХП, началом воздействия на хрящ, так как согласно инструкции по медицинскому применению препарат уже через 15 мин после в/м введения определяется в синовиальной жидкости.

Содержание ХС в БКММР не является стандартизированным. Данный факт был продемонстрирован методами инфракрасной спектроскопии и высокоэффективной жидкостной хроматографии, благодаря которым были установлены концентрации ХС натрия, гиалуроновой кислоты, глюкозамина, белка, свободных аминокислот и аминокислот, входящих в состав пептидов (Алфлутоп 1 и 2 мл для в/м введения, Румалон 1 мл для в/м введения) [12]. В качестве стандартных образцов использовались ХС натрия (стандарт Европейской фармакопеи), гиалуронат натрия (стандарт Американской фармакопеи), глюкозамина гидрохлорид (стандарт Американской фармакопеи), аминокислотный стандарт (США). При сравнении с большинством зарегистрированных на территории Российской Федерации монокомпонентных лекарственных средств, содержащих ХС натрия в концентрации 100 мг/мл, глюкозамина (200 мг/мл), гиалуроновой кислоты (10 мг/мл), было установлено, что основные активные компоненты исследованных препаратов оказались более чем в 50, 100 и 7 раз меньше соответствующих значений для монопрепаратов. Установлено, что содержание свободных аминокислот или короткоцепочечных пептидов в исследованных ЛП оказалось достаточно высоким (37—62%). Авторы предположили, что именно они оказывают влияние на клиническую эффективность препаратов на основе природных пептидов [12], а не содержание в них ХС.

Проведен сравнительный анализ 6 различных ХП для инъекционного введения, содержащих ХС или влияющих на его биосинтез [13]. Анализу подвергались разные образцы ХС: ХС-1 — экстракт ХС из хрящевой ткани быка (Хондрогард), ХС-2 — концентрат ХС из морской рыбы, ХС-3, -4 и -5 — экстракт ХС (источник не известен), ХС-6 — смесь экстрактов ХС животного происхождения. Установлено, что экстракт ХС-1 (Хондрогард) отличается низким суммарным содержанием примесей токсичных микроэлементов и самым низким содержанием общего белка, что свидетельствует о высокой степени очистки при производстве; в образце ХС-2 отмечено высокое содержание натрия (в 3—40 раз выше, чем во всех других экстрактах) на фоне высокого содержания хлора, что указывает на возможное применение многочисленных циклов подкисления и подщелачивания в процессе стандартизации препарата; образец ХС-1 соотносится с моносульфатированным ХС-дисахаридом (как 4-сульфатированные, так и 6-сульфатированные дисахариды); экстракт ХС-2 относится к несульфатированным дисахаридам хондроитина с содержанием сульфатированной глюкуроновой кислоты и сульфатированного глюкозамина. Таким образом, упоминаемые вещества (несульфатированный дисахарид хондроитина, сульфатированная глюкуроновая кислота, сульфатированный глюкозамин) встречаются в образце ХС-2 в гораздо меньших количествах, чем в экстракте ХС-1 (приблизительно в 32 раза). В экстракте ХС-6 содержится глюкуроновая кислота или глюкозамин с суммарным количеством этих веществ в 4—5 раз меньше, чем в образце ХС-1. Полученные результаты свидетельствуют о высокой степени очистки при производстве экстракта ХС-1 (Хондрогард) по сравнению с аналогичным показателем в образцах ХС-2 и ХС-6 [13].

Эффективность фармацевтически стандартизированного ХС/ГС подтверждена метаанализами и систематическими обзорами

В метаанализе исследований пациентов с ОА коленных и тазобедренных суставов (n=3791) в возрасте 58,2—67,3 года 1886 больных получали пероральный фармацевтический ХС (основная группа) ≥800 мг/сут и 1905 — плацебо (группа контроля), длительность лечения составила 13—104 нед. Часть пациентов по требованию принимали НПВП. Один из основных выводов метаанализа — влияние ХС на боль и функциональное состояние неодинаково и его эффект зависит от качества ЛП. Наиболее высокая эффективность в отношении подавления боли получена в исследованиях с назначением фармацевтического ХС, нежели ХС других производителей [14, 15]. Это объясняет позицию ESCEO относительно необходимости назначать исключительно патентованные ЛП, в основе которых есть именно фармацевтический ГС и ХС, для достижения клинического эффекта при ОА [15, 16].

В систематическом обзоре и сетевом метаанализе, включавшем 80 рандомизированных клинических исследований (РКИ), подчеркивается, что лечение ОА коленного сустава путем применения ХС рецептурного качества — в/с введение гиалуроновой кислоты, применение кристаллического ГС рецептурного качества, витамина D и комбинации гиалуроновой кислоты и триамцинолона в/с — должно быть длительным (6 мес) для достижения клинического эффекта [17].

В метаанализе 8 контролируемых исследований (n=771, средний возраст 53,6±6,2 года) применения Хондрогарда (100 мг в/м первые 3 инъекции, с 4-й инъекции по 200 мг в/м, ч/д, курс 20—30 инъекций) в комплексной терапии ОА показаны достоверные ассоциации между парентеральным применением Хондрогарда и значимым снижением боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), уменьшением значений индексов Лекена и WOMAC [2]. Частота нежелательных явлений (НЯ) достоверно не отличалась от контроля. Хондрогард является эффективным средством лечения ОА и обладает хорошим профилем безопасности.

Проведен систематический анализ фундаментальных и клинических исследований онкопротективных эффектов ХС/ГС [18]. ХС и ГС проявляют схожие механизмы противоопухолевого действия, снижая интенсивность хронического воспаления (прежде всего, посредством ингибирования каскада ФНО-α,/NF-kB) и способствуя запуску процессов апоптоза опухолевых клеток. Взаимодействуя с рецептором CD44 и модулируя процесс O-гликозилирования клеточных белков, ГС способствует снижению экспрессии провоспалительных цитокинов, ЦОГ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ингибированию сигнальных путей PI3K/AKT и пролиферации клеток. Молекулы ХС стимулируют апоптоз опухолевых клеток, подавляют экспрессию фактора роста эндотелия сосудов и активность матриксных металлопротеиназ. Способствуя инкапсуляции опухолевых образований, ХС тормозит процесс метастазирования. Результаты крупномасштабных клинических исследований указывают на перспективность использования ХС/ГС для долговременной профилактики опухолевых заболеваний [18].

Проведен систематический анализ 31 992 публикаций для определения комплекса коморбидных взаимодействий саркопении с ОА, остеопорозом и другими заболеваниями с целью обоснования применения препаратов ХС и ГС таким пациентам [19]. Взаимодействуя с рецептором CD44, молекулы ХС/ГС инактивируют провоспалительный фактор NF-kB, активность которого повышена при атрофии мышц. Кроме того, ХС/ГС представляют собой «строительный материал» для регенерации соединительной ткани (СТ) вокруг миоцитов. Таким образом, высокоочищенные препараты ХС/ГС целесообразно использовать для замедления прогрессирования саркопении [19].

Проведен систематический анализ 15 097 публикаций по оценке взаимосвязи молекулярной патофизиологии тендовагинита и потенциальных механизмов патогенетического действия ХС/ГС при этом заболевании [20]. Были выделены механизмы, посредством которых ХС/ГС могут противодействовать развитию тендовагинита: ингибирование эффектов провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-1 и -8, γ-интерферона, ФНО-α, а также воспалительного белка макрофагов MCP1, инфламмасомы NLRP3, сигнальных путей NF-kB и JAK/STAT, O-глюкозаминирования белков протеома. В доклинических исследованиях ГС и ХС при лечении тендинопатий проявляли обезболивающие свойства, уменьшали хроническое воспаление, отек, улучшали вызревание коллагеновых пучков и, следовательно, механические свойства соединительной ткани сухожилий и связок. Результаты экспериментальных и клинических исследований указывают на перспективность использования при тендовагините препаратов ХС/ГС на основе фармацевтических субстанций с высокой степенью стандартизации [20].

В 2021 г. проанализированы данные опубликованных результатов исследований за период 2002—2015 гг., проведенных в когорте 23 585 пациентов с ОА в возрасте 40—99 лет с острым инфарктом миокарда в сравнении с 117 405 участников из группы контроля [21]. Была подтверждена выдвинутая ранее гипотеза о том, что применение ХС или ГС при лечении ОА снижает риск развития острого инфаркта миокарда.

Методами теории топологического анализа текстов проведен интеллектуальный анализ 2319 научных публикаций по фундаментальным и клиническим исследованиям связей ХС и ГС с функцией печени [22]. Результаты указывают на выраженный гепатопротекторный эффект ХС и ГС с высокой степенью очистки от неорганических и органических примесей. Регулируя процессы воспаления, функцию лимфоцитов, обмен жиров и углеводов в печени, стандартизированные формы ХС и ГС благоприятно влияют на обмен жиров, снижают хроническое воспаление в печени, оказывают противоопухолевые и выраженные гепатопротекторные эффекты на различных моделях интоксикации печени. Результаты позволяют утверждать, что препараты на основе фармацевтических стандартизированных форм ХС и ГС обладают высокой степенью безопасности с точки зрения их воздействия на функции печени [22].

Клинические рекомендации международных профессиональных сообществ врачей

В рекомендациях Королевского Австралийского колледжа врачей общей практики 2018 г. и ESCEO-2019 указано, что ХС представляет собой высокомолекулярный длинноцепочечный полимер из повторяющихся звеньев хондроитина-4, -6 сульфата (ковалентное связывание), полученный с помощью процессов экстракции из бычьего (коровьего) или акульего хряща [1, 23]. Согласно Рекомендациям ESCEO, SYSADOA составляет базовую часть лечения ОА. В предложенных рекомендациях впервые было подчеркнуто: начинать терапию ОА следует с ХС и ГС, а уже потом добавлять топические НПВП; ХС и ГС должны быть фармацевтического качества; пероральные формы ХС и ГС должны применяться длительно (6—12 мес) [1]. Рабочая группа ESCEO допускает применение других ЛП (НСАС, диацереин), отличных от фармацевтического рецептурного ХС/ГС, в качестве альтернативной терапии I этапа, но относит их к рекомендации «слабой силы» [1].

Еще одно немаловажное замечание: в 2019 г. в рекомендациях Американской коллегии ревматологов [24] было отмечено, что терапию ОА следует начинать с топических НПВП как препаратов с меньшими системными НЯ и при их неэффективности переходить на пероральные НПВП. Исключением является только ОА тазобедренного сустава, в терапии которого рекомендуется сразу назначать пероральные НПВП в связи с глубиной залегания структур, вовлеченных в патогенез ОА.

Проанализированы рекомендации по применению ХС, БКММР и ГАГПК в терапии ОА различной локализации [25]. ХС в виде ЛП рекомендован для лечения ОА Ассоциацией ревматологов России [26], Итальянским обществом ревматологов (англ.: Italian Society for Rheumatology, SIR) (2013) [6], EULAR (2018) [27], ESCEO (2019) [1], Американским Колледжем Ревматологии (англ.: American College of Rheumatology, ACR) (2019) [24]. EULAR и ESCEO рассматривается только рецептурный ХС в назначении терапии ОА, EULAR — для лечения ОА коленного сустава, ESCEO — для ОА суставов кистей, ARC ХС и глюкозамин являются «условно рекомендуемыми» в терапии только ОА кистей. В тех странах, где форма выпуска ХС является БАДом, общественными организациями ХС не рекомендуется к назначению в лечении ОА различной локализации: Национальным институтом надлежащей клинической практики (англ.: The National Institute for Health and Care Excellence, NICE) (2020) [28], Международным обществом по изучению остеоартрита (англ.: Osteoarthritis Research Society International, OARSI) (2019) [29]. Назначение НСАС при лечении ОА не рассматривается EULAR, SIR, ACR. В 2019—2021 гг. было опубликовано Руководство по оценке клинической практики — обновленные в 2018 г. рекомендации EULAR по лечению ОА суставов кистей, в которых сформулированы 10 основных принципов терапии этого заболевания. Принцип 6 предусматривает, что ХС может быть использован у пациентов с ОА суставов кистей рук для облегчения боли и улучшения функционирования (степень доказательности 1A, наивысший уровень рекомендаций A) [27, 30].

РКИ

Согласно данным, размещенным на сайте Государственного реестра лекарственных средств, на 2021 г. по лекарственному препарату ХС (Хондрогард) завершены 5 РКИ [31, 32], по ЛП Алфлутоп — 1 РКИ [33], по ЛП Румалон и НСАС — ни одного. Единственное РКИ по ГАГПК было проведено в 2000 г., но клинический эффект оказался неубедительным и статистически значимые отличия от контрольной группы отсутствовали [34]. В РКИ на 40 пациентах с ОА, принимавших НСАС, оценивалось влияние НСАС на состояние антиоксидантной системы, клинические исходы не изучались [35]. Исследование Алфлутопа было проведено in vitro на клеточных культурах: нормальные хондроциты из длинного костного хряща человека и фрагментов длинных костей кроликов [36]. Следует отметить, что исследования на клеточных культурах in vitro не являются РКИ и находятся на низшей ступени доказательности.

Заключение российских экспертов

В 2021 г. экспертной группой российский исследователей был представлен первый мультидисциплинарный консенсус, в котором всесторонне проанализированы медико-социальные, клинические и фармакотерапевтические аспекты применения парентеральной формы ХС в терапии ОА [37]. В консенсусе отмечено, что ХС для в/м и в/с введения (Хондрогард) имеет целый ряд фармацевтических преимуществ, таких как наименьшее содержание токсических микроэлементов, следовые количества белка, необходимая молекулярно-весовая характеристика, количество сульфогрупп в экстракте и высокие значения соотношения Na:Cl, а также клинических преимуществ: убедительную доказательную базу, подкрепленную результатами собственного метаанализа [2]. В связи с этим Хондрогард для в/м и в/с введения может быть рекомендован для стартового применения при обострениях хронической боли в суставах и спине на всех стадиях заболевания, включая ранние стадии эндопротезирования, при ограничении к назначению НПВП, у коморбидных пациентов, в том числе у больных с сердечно-сосудистой патологией и заболеваниями почек [21]. Важно отметить, что ХС для в/м и в/с введения рекомендовано включать в схему терапии вторичных ОА крупных суставов конечностей (посттравматического, диспластического и др.), в том числе на этапах оказания травматологической и реабилитационной помощи.

Утвержденные клинические рекомендации Минздрава России по назначению ХС при ОА различной локализации

Ассоциация ревматологов России рекомендует ХС для уменьшения боли и улучшения функции сустава (степень доказательности 1A, наивысший уровень рекомендаций A) [26]. В 2020 г. вышли в свет новые клинические рекомендации «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста» Российской ассоциации геронтологов и гериатров, утвержденные Минздравом России, в которых ХС рекомендуется пациентам старше 60 лет с болью в суставах и с противопоказаниями к НПВП с целью купирования боли и профилактики обострений болевого синдрома (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [38].

В клинических рекомендациях «Падения у пациентов пожилого и старческого возраста» Российской ассоциации по остеопорозу, утвержденных Минздравом России, рекомендовано рассмотреть возможность назначения ХС или глюкозамина для замедления прогрессирования заболеваний, снижения частоты обострений болевого синдрома и уменьшения связанного риска падений у пациентов с полиартрозом, коксартрозом, гонартрозом, дегенеративными изменениями костно-суставных структур позвоночника) (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [39].

Клинические рекомендации «Гонартроз» Ассоциации травматологов-ортопедов России (АТОР) и Ассоциации ревматологов России, утвержденные Минздравом России, рекомендуют назначение ХС, глюкозамина, их комбинации на начальных стадиях заболевания и при множественном поражении суставов (уровень достоверности доказательств 2, уровень убедительности рекомендаций B) [40]. Клинические рекомендации «Коксатроз» АТОР, Ассоциации ревматологов России и Ассоциации реабилитологов России, утвержденные Минздравом России, рекомендуют назначение ХС, глюкозамина, их комбинации на начальных стадиях заболевания и при множественном поражении суставов (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [41].

В клинических рекомендациях Российской ассоциации геронтологов и гериатров «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста» НСАС рассматриваются как БАДы, а в клинических рекомендациях «Падения у пациентов пожилого и старческого возраста», «Гонартроз» и «Коксартроз» не рассматриваются вообще. Таким образом, согласно действующим клиническим рекомендациям Минздрава России препараты БКММР и ГАГПК не регламентированы к применению у пациентов с ОА.

Стандарт лечения хронической боли с назначением ХС

Приказ Минздрава России №1067н «Об утверждении стандарта медицинской помощи пациентам пожилого и старческого возраста при хронической боли (диагностика и лечение)» (зарегистрирован 11 января 2022 г. №66809), регламентирующий назначение ХС и ГС в лечении хронической боли, был опубликован 18 ноября 2021 г. [42].

Заключения фундаментальных и клинических исследований, обосновывающих необходимость использования ХС

Проведенный систематический анализ [43] 37 постгеномных исследований ОА (геномика, транскриптомика, протеомика, метаболомика) позволил выделить 483 гена и соответствующие белки (структурные белки СТ; белки, поддерживающие активность ростовых факторов СТ; белки, способствующие ремоделированию и деградации СТ, а также белки, связанные с регуляцией воспаления, — клеточный ответ на ФНО-α, ИЛ-1, бактериальные липополисахариды, активация NF-kB и др.), нарушение функционирования которых участвует в патогенезе заболевания. ХС и ГС, помимо уменьшения воспаления через ингибирование NF-kB и рецепторов липополисахаридов (толл-рецепторы), также способствуют повышению экспрессии генов структурных белков СТ, ростовых факторов СТ и модулируют активность белков ремоделирования и деградации СТ. Выявленные эффекты ХС/ГС позволили дать обоснование комплексным механизмам патогенетического действия ХС/ГС при терапии ОА.

Проведен анализ 922 публикаций по взаимосвязи недифференцированной дисплазии СТ (нДСТ) и ХС, 2249 публикаций по молекулам — рецепторам ХС [44]. Результат систематического анализа свидетельствует о том, что генетическая предрасположенность к нДСТ усугубляется на фоне неправильного питания, приводящего к дефициту определенных микронутриентов, поддерживающих реконструктивные процессы в СТ. Фармакологические эффекты ХС указывают на перспективность использования стандартизированных форм ХС в терапии пациентов с нДСТ, поскольку ХС является материалом для реконструкции СТ, повышает активность факторов роста и снижает воспалительную деструкцию СТ (ингибирование секреции гистамина, провоспалительных хемокинов, толл-подобных рецепторов и каскада NF-kB через воздействие на рецептор CD44).

Клинико-экономический анализ

Проведен сравнительный клинико-экономический анализ применения SYSADOA, содержащих ХС или влияющих на его биосинтез, при гонартрозе II ст. [45]. Применен анализ эффективности затрат на основе динамики болевого синдрома, функциональной способности сустава по индексам Лекена и WOMAC, ВАШ, данным УЗИ коленных суставов и качеству жизни больных по анкете EuroQol-5D. Систематизированы материалы медицинских карт пациентов (n=90) с ОА коленного сустава II ст. согласно критериям включения/исключения из анализа. Первая группа (n=30) больных получила 25 инъекций ХС (Хондрогард) в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, курс 50 дней; 2-я группа (n=30) — ГАГПК, курс 44 дня; 3-я группа (n=30) — БКММР, курс 20 дней. Результаты проведенного исследования показали, что Хондрогард является наиболее экономически целесообразным по соотношению показателя «затраты—эффективность» (англ.: cost-effectiveness ratio, CER) — 9182 ед. в лечении гонартроза II ст. [45].

В другом исследовании проведена оценка фармакоэкономической эффективности парентеральной формы ХС у больных с ОА I—II ст. в амбулаторных условиях [46]. Пациенты 1-й группы получали ХС в/м, 25 инъекций, 2-й группы — монотерапию НПВП. Помимо оценки клинических параметров эффективности терапии (WOMAC, EuroQol-5D, потребность в приеме НПВП), проведен анализ стоимости лечения ОА в амбулаторных условиях с расчетом показателя CER. Установлено, что стоимость лечения ОА при использовании ХС в 1,9 раза выше, чем монотерапии НПВП (6196 и 3354 руб. соответственно), однако при расчете показателей CER и «величины эффекта» статистически значимые результаты получены в пользу ХС и составили по индексу WOMAC — 2978,8 руб., по EQ-5D — 2107,5 руб. на единицу эффективности, а при монотерапии НПВП — 5684,7 и 2136,3 руб. соответственно. Сделан вывод о том, что при терапии ОА парентеральной формой ХС достижение положительного клинического эффекта обеспечивало снижение коэффициента CER по сравнению с монотерапией НПВП. Можно сделать заключение, что применение фармацевтически стандартизированного ХС (Хондрогард) имеет наилучший коэффициент эффективности затрат (финансовые затраты на пациента меньше, а клиническая эффективность выше).

Безопасность ХС при лечении ОА у коморбидных пациентов

В ряде исследований продемонстрированы такие эффекты ЛП с ХС/ГС, как миопротекция при саркопении [19], онкопротективные эффекты [18], протективный эффект развития тендовагинитов [20], снижение риска развития инфаркта миокарда [21], гепатопротективные эффекты [22]. На основании оценки трансформирующего фактора роста β1, ИЛ-1β и -6, Beta-Crosslaps, показателя формирования костного матрикса P1NP (N-терминальный пропептид проколлагена 1-го типа) и определения в моче уровня дезоксипиридинолина в процессе лечения сделан вывод о наличии собственного антирезорбтивно-цитокинового эффекта у ХС [10].

Заключение

На основании проведенного анализа материалов исследований, систематических анализов результатов клинических исследований и метаанализов, Клинических рекомендаций, утвержденных Минздравом России, данных РКИ, Рекомендаций международных профессиональных сообществ врачей, клинико-экономического анализа, можно заключить, что назначение фармацевтического стандартизированного ХС (Хондрогард) для лечения ОА различной локализации является достоверно обоснованным.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Последние два десятилетия на российском фармацевтическом рынке используются препараты замедленного действия симптоматической терапии остеоартрита (ОА) — SYSADOA (англ.: Symptomatic Slow Acting Drugs for OsteoArthritis), которые выделены в отдельную группу лекарственных препаратов (ЛП) Европейской антиревматической лигой (EULAR) [1] и включены в российские и зарубежные рекомендации по лечению ОА и иных дегенеративно-дистрофических заболеваний наряду с немедикаментозными методами терапии.

Сегодня для обозначения SYSADOA ревматологи и травматологи используют термин «симптоматические лекарственные средства замедленного действия» (СЛСЗД) [2], неврологи предпочитают использовать термин SYSADOA или, реже, хондропротекторы (ХП) [3]. Зарубежные коллеги нередко используют для определения терапии SYSADOA такие термины, как «симптом-модифицирующая» (англ.: symptom-modifying) [4] и «болезнь-модифицирующая» терапия (англ.: disease-modifying therapy) [5]. Можно сказать, что термины SYSADOA, СЛСЗД и ХП являются равноценными синонимами. Однако изобилие используемой терминологии может внести некое недопонимание, что именно подразумевается под этими определениями.

Что такое SYSADOA?

В настоящее время в терапии ОА используются многочисленные безрецептурные и рецептурные препараты, содержащие хондроитина сульфат (ХС), а также биологически активные добавки. К SYSADOA относятся ЛП, содержащие глюкозамин, ХС, неомыляемые соединения авокадо и сои (НСАС), диацереин, гиалуроновую кислоту для внутрисуставного (в/с) введения, которые могут давать симптоматическую пользу при низкой токсичности и длительном (до 6 мес) курсе лечения [6].

В России ориентируются на клинические рекомендации Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (ESCEO). В 2019 г. появился обновленный Европейский алгоритм ведения пациентов с ОА коленного сустава [1, 7], согласно которому применение ХП, а именно ХС и глюкозамина сульфат (ГС), составляет базовую часть лечения ОА (Шаг 1). В Рекомендациях впервые выделены три принципиально важных момента: 1) начинать терапию ОА надо с ХС и ГС, а уже потом добавлять топические нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП); 2) ХС и ГС должны быть фармацевтического качества; 3) пероральные формы ХС и ГС должны применяться длительными курсами.

ХС — гликозаминогликаны, вырабатывающиеся хондроцитами, являются центральным компонентом «гелевой основы» хряща, связок и синовиальной жидкости. Эндогенные ХС необходимы для поддержания структурной целостности и эластичности хрящевой ткани, обеспечения накопления воды и нутриентов в хряще. Экзогенные ХС, поступающие в виде фармакологических препаратов для терапии ОА, оказывают выраженное анальгетическое и противовоспалительное действие, способствуют активной регенерации хрящевой ткани и позволяют увеличить объем движений в пораженных суставах [8].

Согласно рекомендациям Ассоциации ревматологов России, Федеральным клиническим рекомендациям по лечению ОА, консенсусу экспертов по ОА, препараты данной группы должны быть обязательно назначены пациенту независимо от локализации заболевания, сразу после установления диагноза. SYSADOA оказывают как симптоматический (анальгетический, противовоспалительный), так и структурно-модифицирующий эффект, замедляя прогрессирование заболевания [9]. Противовоспалительные свойства ХП объясняются угнетением провоспалительных цитокинов: в подавлении каскада асептического воспаления вследствие активации ядерного фактора транскрипции NF-kB, в том числе экспрессии матриксных металлопротеиназ, интерлейкинов (ИЛ)-1β и -8, циклооксигеназы (ЦОГ)-2, фактора некроза опухоли α, ХС и ГС ингибируют, а не активируют перечисленные процессы [10]. Способность данных молекул снижать активность ферментов, вызывающих поражение хрящевой ткани, стимулировать синтез гликозаминогликанов и увеличивать продукцию синовиальной жидкости, можно рассматривать как репаративный эффект при ОА. Данные эффекты способствуют замедлению прогрессирования дегенеративных процессов и восстановлению структуры хрящевой ткани [11].

Оценочные критерии SYSADOA

SYSADOA должны содержать ХС/ГС фармацевтического качества

Сегодня на территории России активно используется ряд ХП для перорального и парентерального применения. Практический интерес представляют формы для парентерального (внутримышечное (в/м), в/с) введения ХП, так как их применение у пациентов с ОА связано с ожидаемым более быстрым достижением клинических эффектов, что важно учитывать у пациентов с обострением хронической боли в суставах и спине и сопутствующей коморбидностью. Наиболее популярными средствами в этой категории являются ЛП, содержащие ХС или влияющие на его биосинтез (Хондрогард, биоактивный концентрат мелкой морской рыбы (БКММР), гликозаминогликан-пептидный комплекс (ГАГПК)).

На территории России представлены 15 торговых наименований парентерального ХС (МНН), в том числе Хондрогард, два торговых наименования БКММР — Алфлутоп и АМБЕНЕ Био; одно торговое наименование гликозаминогликан-пептидного комплекса (МНН) (Румалон). Согласно информации, представленной в Реестре, БКММР содержит мукополисахариды (ХС), аминокислоты, пептиды, ионы кальция, натрия, магния, железа, меди и цинка. Румалон (ГАГПК) — комбинированный препарат животного происхождения, в инструкции по применению которого нет указаний о содержании в нем ХС.

Важным аспектом в характеристике ЛП фармацевтического качества являются данные о фармакокинетике: абсорбции из места введения, распределении и элиминации ХП, вводимого в парентеральной форме. Именно фармакокинетика лежит в основе режима дозирования препарата. ХС фармацевтического качества при парентеральном введении отличается более быстрым, по сравнению с пероральными ХП, началом воздействия на хрящ, так как согласно инструкции по медицинскому применению препарат уже через 15 мин после в/м введения определяется в синовиальной жидкости.

Содержание ХС в БКММР не является стандартизированным. Данный факт был продемонстрирован методами инфракрасной спектроскопии и высокоэффективной жидкостной хроматографии, благодаря которым были установлены концентрации ХС натрия, гиалуроновой кислоты, глюкозамина, белка, свободных аминокислот и аминокислот, входящих в состав пептидов (Алфлутоп 1 и 2 мл для в/м введения, Румалон 1 мл для в/м введения) [12]. В качестве стандартных образцов использовались ХС натрия (стандарт Европейской фармакопеи), гиалуронат натрия (стандарт Американской фармакопеи), глюкозамина гидрохлорид (стандарт Американской фармакопеи), аминокислотный стандарт (США). При сравнении с большинством зарегистрированных на территории Российской Федерации монокомпонентных лекарственных средств, содержащих ХС натрия в концентрации 100 мг/мл, глюкозамина (200 мг/мл), гиалуроновой кислоты (10 мг/мл), было установлено, что основные активные компоненты исследованных препаратов оказались более чем в 50, 100 и 7 раз меньше соответствующих значений для монопрепаратов. Установлено, что содержание свободных аминокислот или короткоцепочечных пептидов в исследованных ЛП оказалось достаточно высоким (37—62%). Авторы предположили, что именно они оказывают влияние на клиническую эффективность препаратов на основе природных пептидов [12], а не содержание в них ХС.

Проведен сравнительный анализ 6 различных ХП для инъекционного введения, содержащих ХС или влияющих на его биосинтез [13]. Анализу подвергались разные образцы ХС: ХС-1 — экстракт ХС из хрящевой ткани быка (Хондрогард), ХС-2 — концентрат ХС из морской рыбы, ХС-3, -4 и -5 — экстракт ХС (источник не известен), ХС-6 — смесь экстрактов ХС животного происхождения. Установлено, что экстракт ХС-1 (Хондрогард) отличается низким суммарным содержанием примесей токсичных микроэлементов и самым низким содержанием общего белка, что свидетельствует о высокой степени очистки при производстве; в образце ХС-2 отмечено высокое содержание натрия (в 3—40 раз выше, чем во всех других экстрактах) на фоне высокого содержания хлора, что указывает на возможное применение многочисленных циклов подкисления и подщелачивания в процессе стандартизации препарата; образец ХС-1 соотносится с моносульфатированным ХС-дисахаридом (как 4-сульфатированные, так и 6-сульфатированные дисахариды); экстракт ХС-2 относится к несульфатированным дисахаридам хондроитина с содержанием сульфатированной глюкуроновой кислоты и сульфатированного глюкозамина. Таким образом, упоминаемые вещества (несульфатированный дисахарид хондроитина, сульфатированная глюкуроновая кислота, сульфатированный глюкозамин) встречаются в образце ХС-2 в гораздо меньших количествах, чем в экстракте ХС-1 (приблизительно в 32 раза). В экстракте ХС-6 содержится глюкуроновая кислота или глюкозамин с суммарным количеством этих веществ в 4—5 раз меньше, чем в образце ХС-1. Полученные результаты свидетельствуют о высокой степени очистки при производстве экстракта ХС-1 (Хондрогард) по сравнению с аналогичным показателем в образцах ХС-2 и ХС-6 [13].

Эффективность фармацевтически стандартизированного ХС/ГС подтверждена метаанализами и систематическими обзорами

В метаанализе исследований пациентов с ОА коленных и тазобедренных суставов (n=3791) в возрасте 58,2—67,3 года 1886 больных получали пероральный фармацевтический ХС (основная группа) ≥800 мг/сут и 1905 — плацебо (группа контроля), длительность лечения составила 13—104 нед. Часть пациентов по требованию принимали НПВП. Один из основных выводов метаанализа — влияние ХС на боль и функциональное состояние неодинаково и его эффект зависит от качества ЛП. Наиболее высокая эффективность в отношении подавления боли получена в исследованиях с назначением фармацевтического ХС, нежели ХС других производителей [14, 15]. Это объясняет позицию ESCEO относительно необходимости назначать исключительно патентованные ЛП, в основе которых есть именно фармацевтический ГС и ХС, для достижения клинического эффекта при ОА [15, 16].

В систематическом обзоре и сетевом метаанализе, включавшем 80 рандомизированных клинических исследований (РКИ), подчеркивается, что лечение ОА коленного сустава путем применения ХС рецептурного качества — в/с введение гиалуроновой кислоты, применение кристаллического ГС рецептурного качества, витамина D и комбинации гиалуроновой кислоты и триамцинолона в/с — должно быть длительным (6 мес) для достижения клинического эффекта [17].

В метаанализе 8 контролируемых исследований (n=771, средний возраст 53,6±6,2 года) применения Хондрогарда (100 мг в/м первые 3 инъекции, с 4-й инъекции по 200 мг в/м, ч/д, курс 20—30 инъекций) в комплексной терапии ОА показаны достоверные ассоциации между парентеральным применением Хондрогарда и значимым снижением боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), уменьшением значений индексов Лекена и WOMAC [2]. Частота нежелательных явлений (НЯ) достоверно не отличалась от контроля. Хондрогард является эффективным средством лечения ОА и обладает хорошим профилем безопасности.

Проведен систематический анализ фундаментальных и клинических исследований онкопротективных эффектов ХС/ГС [18]. ХС и ГС проявляют схожие механизмы противоопухолевого действия, снижая интенсивность хронического воспаления (прежде всего, посредством ингибирования каскада ФНО-α,/NF-kB) и способствуя запуску процессов апоптоза опухолевых клеток. Взаимодействуя с рецептором CD44 и модулируя процесс O-гликозилирования клеточных белков, ГС способствует снижению экспрессии провоспалительных цитокинов, ЦОГ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ингибированию сигнальных путей PI3K/AKT и пролиферации клеток. Молекулы ХС стимулируют апоптоз опухолевых клеток, подавляют экспрессию фактора роста эндотелия сосудов и активность матриксных металлопротеиназ. Способствуя инкапсуляции опухолевых образований, ХС тормозит процесс метастазирования. Результаты крупномасштабных клинических исследований указывают на перспективность использования ХС/ГС для долговременной профилактики опухолевых заболеваний [18].

Проведен систематический анализ 31 992 публикаций для определения комплекса коморбидных взаимодействий саркопении с ОА, остеопорозом и другими заболеваниями с целью обоснования применения препаратов ХС и ГС таким пациентам [19]. Взаимодействуя с рецептором CD44, молекулы ХС/ГС инактивируют провоспалительный фактор NF-kB, активность которого повышена при атрофии мышц. Кроме того, ХС/ГС представляют собой «строительный материал» для регенерации соединительной ткани (СТ) вокруг миоцитов. Таким образом, высокоочищенные препараты ХС/ГС целесообразно использовать для замедления прогрессирования саркопении [19].

Проведен систематический анализ 15 097 публикаций по оценке взаимосвязи молекулярной патофизиологии тендовагинита и потенциальных механизмов патогенетического действия ХС/ГС при этом заболевании [20]. Были выделены механизмы, посредством которых ХС/ГС могут противодействовать развитию тендовагинита: ингибирование эффектов провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-1 и -8, γ-интерферона, ФНО-α, а также воспалительного белка макрофагов MCP1, инфламмасомы NLRP3, сигнальных путей NF-kB и JAK/STAT, O-глюкозаминирования белков протеома. В доклинических исследованиях ГС и ХС при лечении тендинопатий проявляли обезболивающие свойства, уменьшали хроническое воспаление, отек, улучшали вызревание коллагеновых пучков и, следовательно, механические свойства соединительной ткани сухожилий и связок. Результаты экспериментальных и клинических исследований указывают на перспективность использования при тендовагините препаратов ХС/ГС на основе фармацевтических субстанций с высокой степенью стандартизации [20].

В 2021 г. проанализированы данные опубликованных результатов исследований за период 2002—2015 гг., проведенных в когорте 23 585 пациентов с ОА в возрасте 40—99 лет с острым инфарктом миокарда в сравнении с 117 405 участников из группы контроля [21]. Была подтверждена выдвинутая ранее гипотеза о том, что применение ХС или ГС при лечении ОА снижает риск развития острого инфаркта миокарда.

Методами теории топологического анализа текстов проведен интеллектуальный анализ 2319 научных публикаций по фундаментальным и клиническим исследованиям связей ХС и ГС с функцией печени [22]. Результаты указывают на выраженный гепатопротекторный эффект ХС и ГС с высокой степенью очистки от неорганических и органических примесей. Регулируя процессы воспаления, функцию лимфоцитов, обмен жиров и углеводов в печени, стандартизированные формы ХС и ГС благоприятно влияют на обмен жиров, снижают хроническое воспаление в печени, оказывают противоопухолевые и выраженные гепатопротекторные эффекты на различных моделях интоксикации печени. Результаты позволяют утверждать, что препараты на основе фармацевтических стандартизированных форм ХС и ГС обладают высокой степенью безопасности с точки зрения их воздействия на функции печени [22].

Клинические рекомендации международных профессиональных сообществ врачей

В рекомендациях Королевского Австралийского колледжа врачей общей практики 2018 г. и ESCEO-2019 указано, что ХС представляет собой высокомолекулярный длинноцепочечный полимер из повторяющихся звеньев хондроитина-4, -6 сульфата (ковалентное связывание), полученный с помощью процессов экстракции из бычьего (коровьего) или акульего хряща [1, 23]. Согласно Рекомендациям ESCEO, SYSADOA составляет базовую часть лечения ОА. В предложенных рекомендациях впервые было подчеркнуто: начинать терапию ОА следует с ХС и ГС, а уже потом добавлять топические НПВП; ХС и ГС должны быть фармацевтического качества; пероральные формы ХС и ГС должны применяться длительно (6—12 мес) [1]. Рабочая группа ESCEO допускает применение других ЛП (НСАС, диацереин), отличных от фармацевтического рецептурного ХС/ГС, в качестве альтернативной терапии I этапа, но относит их к рекомендации «слабой силы» [1].

Еще одно немаловажное замечание: в 2019 г. в рекомендациях Американской коллегии ревматологов [24] было отмечено, что терапию ОА следует начинать с топических НПВП как препаратов с меньшими системными НЯ и при их неэффективности переходить на пероральные НПВП. Исключением является только ОА тазобедренного сустава, в терапии которого рекомендуется сразу назначать пероральные НПВП в связи с глубиной залегания структур, вовлеченных в патогенез ОА.

Проанализированы рекомендации по применению ХС, БКММР и ГАГПК в терапии ОА различной локализации [25]. ХС в виде ЛП рекомендован для лечения ОА Ассоциацией ревматологов России [26], Итальянским обществом ревматологов (англ.: Italian Society for Rheumatology, SIR) (2013) [6], EULAR (2018) [27], ESCEO (2019) [1], Американским Колледжем Ревматологии (англ.: American College of Rheumatology, ACR) (2019) [24]. EULAR и ESCEO рассматривается только рецептурный ХС в назначении терапии ОА, EULAR — для лечения ОА коленного сустава, ESCEO — для ОА суставов кистей, ARC ХС и глюкозамин являются «условно рекомендуемыми» в терапии только ОА кистей. В тех странах, где форма выпуска ХС является БАДом, общественными организациями ХС не рекомендуется к назначению в лечении ОА различной локализации: Национальным институтом надлежащей клинической практики (англ.: The National Institute for Health and Care Excellence, NICE) (2020) [28], Международным обществом по изучению остеоартрита (англ.: Osteoarthritis Research Society International, OARSI) (2019) [29]. Назначение НСАС при лечении ОА не рассматривается EULAR, SIR, ACR. В 2019—2021 гг. было опубликовано Руководство по оценке клинической практики — обновленные в 2018 г. рекомендации EULAR по лечению ОА суставов кистей, в которых сформулированы 10 основных принципов терапии этого заболевания. Принцип 6 предусматривает, что ХС может быть использован у пациентов с ОА суставов кистей рук для облегчения боли и улучшения функционирования (степень доказательности 1A, наивысший уровень рекомендаций A) [27, 30].

РКИ

Согласно данным, размещенным на сайте Государственного реестра лекарственных средств, на 2021 г. по лекарственному препарату ХС (Хондрогард) завершены 5 РКИ [31, 32], по ЛП Алфлутоп — 1 РКИ [33], по ЛП Румалон и НСАС — ни одного. Единственное РКИ по ГАГПК было проведено в 2000 г., но клинический эффект оказался неубедительным и статистически значимые отличия от контрольной группы отсутствовали [34]. В РКИ на 40 пациентах с ОА, принимавших НСАС, оценивалось влияние НСАС на состояние антиоксидантной системы, клинические исходы не изучались [35]. Исследование Алфлутопа было проведено in vitro на клеточных культурах: нормальные хондроциты из длинного костного хряща человека и фрагментов длинных костей кроликов [36]. Следует отметить, что исследования на клеточных культурах in vitro не являются РКИ и находятся на низшей ступени доказательности.

Заключение российских экспертов

В 2021 г. экспертной группой российский исследователей был представлен первый мультидисциплинарный консенсус, в котором всесторонне проанализированы медико-социальные, клинические и фармакотерапевтические аспекты применения парентеральной формы ХС в терапии ОА [37]. В консенсусе отмечено, что ХС для в/м и в/с введения (Хондрогард) имеет целый ряд фармацевтических преимуществ, таких как наименьшее содержание токсических микроэлементов, следовые количества белка, необходимая молекулярно-весовая характеристика, количество сульфогрупп в экстракте и высокие значения соотношения Na:Cl, а также клинических преимуществ: убедительную доказательную базу, подкрепленную результатами собственного метаанализа [2]. В связи с этим Хондрогард для в/м и в/с введения может быть рекомендован для стартового применения при обострениях хронической боли в суставах и спине на всех стадиях заболевания, включая ранние стадии эндопротезирования, при ограничении к назначению НПВП, у коморбидных пациентов, в том числе у больных с сердечно-сосудистой патологией и заболеваниями почек [21]. Важно отметить, что ХС для в/м и в/с введения рекомендовано включать в схему терапии вторичных ОА крупных суставов конечностей (посттравматического, диспластического и др.), в том числе на этапах оказания травматологической и реабилитационной помощи.

Утвержденные клинические рекомендации Минздрава России по назначению ХС при ОА различной локализации

Ассоциация ревматологов России рекомендует ХС для уменьшения боли и улучшения функции сустава (степень доказательности 1A, наивысший уровень рекомендаций A) [26]. В 2020 г. вышли в свет новые клинические рекомендации «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста» Российской ассоциации геронтологов и гериатров, утвержденные Минздравом России, в которых ХС рекомендуется пациентам старше 60 лет с болью в суставах и с противопоказаниями к НПВП с целью купирования боли и профилактики обострений болевого синдрома (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [38].

В клинических рекомендациях «Падения у пациентов пожилого и старческого возраста» Российской ассоциации по остеопорозу, утвержденных Минздравом России, рекомендовано рассмотреть возможность назначения ХС или глюкозамина для замедления прогрессирования заболеваний, снижения частоты обострений болевого синдрома и уменьшения связанного риска падений у пациентов с полиартрозом, коксартрозом, гонартрозом, дегенеративными изменениями костно-суставных структур позвоночника) (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [39].

Клинические рекомендации «Гонартроз» Ассоциации травматологов-ортопедов России (АТОР) и Ассоциации ревматологов России, утвержденные Минздравом России, рекомендуют назначение ХС, глюкозамина, их комбинации на начальных стадиях заболевания и при множественном поражении суставов (уровень достоверности доказательств 2, уровень убедительности рекомендаций B) [40]. Клинические рекомендации «Коксатроз» АТОР, Ассоциации ревматологов России и Ассоциации реабилитологов России, утвержденные Минздравом России, рекомендуют назначение ХС, глюкозамина, их комбинации на начальных стадиях заболевания и при множественном поражении суставов (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [41].

В клинических рекомендациях Российской ассоциации геронтологов и гериатров «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста» НСАС рассматриваются как БАДы, а в клинических рекомендациях «Падения у пациентов пожилого и старческого возраста», «Гонартроз» и «Коксартроз» не рассматриваются вообще. Таким образом, согласно действующим клиническим рекомендациям Минздрава России препараты БКММР и ГАГПК не регламентированы к применению у пациентов с ОА.

Стандарт лечения хронической боли с назначением ХС

Приказ Минздрава России №1067н «Об утверждении стандарта медицинской помощи пациентам пожилого и старческого возраста при хронической боли (диагностика и лечение)» (зарегистрирован 11 января 2022 г. №66809), регламентирующий назначение ХС и ГС в лечении хронической боли, был опубликован 18 ноября 2021 г. [42].

Заключения фундаментальных и клинических исследований, обосновывающих необходимость использования ХС

Проведенный систематический анализ [43] 37 постгеномных исследований ОА (геномика, транскриптомика, протеомика, метаболомика) позволил выделить 483 гена и соответствующие белки (структурные белки СТ; белки, поддерживающие активность ростовых факторов СТ; белки, способствующие ремоделированию и деградации СТ, а также белки, связанные с регуляцией воспаления, — клеточный ответ на ФНО-α, ИЛ-1, бактериальные липополисахариды, активация NF-kB и др.), нарушение функционирования которых участвует в патогенезе заболевания. ХС и ГС, помимо уменьшения воспаления через ингибирование NF-kB и рецепторов липополисахаридов (толл-рецепторы), также способствуют повышению экспрессии генов структурных белков СТ, ростовых факторов СТ и модулируют активность белков ремоделирования и деградации СТ. Выявленные эффекты ХС/ГС позволили дать обоснование комплексным механизмам патогенетического действия ХС/ГС при терапии ОА.

Проведен анализ 922 публикаций по взаимосвязи недифференцированной дисплазии СТ (нДСТ) и ХС, 2249 публикаций по молекулам — рецепторам ХС [44]. Результат систематического анализа свидетельствует о том, что генетическая предрасположенность к нДСТ усугубляется на фоне неправильного питания, приводящего к дефициту определенных микронутриентов, поддерживающих реконструктивные процессы в СТ. Фармакологические эффекты ХС указывают на перспективность использования стандартизированных форм ХС в терапии пациентов с нДСТ, поскольку ХС является материалом для реконструкции СТ, повышает активность факторов роста и снижает воспалительную деструкцию СТ (ингибирование секреции гистамина, провоспалительных хемокинов, толл-подобных рецепторов и каскада NF-kB через воздействие на рецептор CD44).

Клинико-экономический анализ

Проведен сравнительный клинико-экономический анализ применения SYSADOA, содержащих ХС или влияющих на его биосинтез, при гонартрозе II ст. [45]. Применен анализ эффективности затрат на основе динамики болевого синдрома, функциональной способности сустава по индексам Лекена и WOMAC, ВАШ, данным УЗИ коленных суставов и качеству жизни больных по анкете EuroQol-5D. Систематизированы материалы медицинских карт пациентов (n=90) с ОА коленного сустава II ст. согласно критериям включения/исключения из анализа. Первая группа (n=30) больных получила 25 инъекций ХС (Хондрогард) в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, курс 50 дней; 2-я группа (n=30) — ГАГПК, курс 44 дня; 3-я группа (n=30) — БКММР, курс 20 дней. Результаты проведенного исследования показали, что Хондрогард является наиболее экономически целесообразным по соотношению показателя «затраты—эффективность» (англ.: cost-effectiveness ratio, CER) — 9182 ед. в лечении гонартроза II ст. [45].

В другом исследовании проведена оценка фармакоэкономической эффективности парентеральной формы ХС у больных с ОА I—II ст. в амбулаторных условиях [46]. Пациенты 1-й группы получали ХС в/м, 25 инъекций, 2-й группы — монотерапию НПВП. Помимо оценки клинических параметров эффективности терапии (WOMAC, EuroQol-5D, потребность в приеме НПВП), проведен анализ стоимости лечения ОА в амбулаторных условиях с расчетом показателя CER. Установлено, что стоимость лечения ОА при использовании ХС в 1,9 раза выше, чем монотерапии НПВП (6196 и 3354 руб. соответственно), однако при расчете показателей CER и «величины эффекта» статистически значимые результаты получены в пользу ХС и составили по индексу WOMAC — 2978,8 руб., по EQ-5D — 2107,5 руб. на единицу эффективности, а при монотерапии НПВП — 5684,7 и 2136,3 руб. соответственно. Сделан вывод о том, что при терапии ОА парентеральной формой ХС достижение положительного клинического эффекта обеспечивало снижение коэффициента CER по сравнению с монотерапией НПВП. Можно сделать заключение, что применение фармацевтически стандартизированного ХС (Хондрогард) имеет наилучший коэффициент эффективности затрат (финансовые затраты на пациента меньше, а клиническая эффективность выше).

Безопасность ХС при лечении ОА у коморбидных пациентов

В ряде исследований продемонстрированы такие эффекты ЛП с ХС/ГС, как миопротекция при саркопении [19], онкопротективные эффекты [18], протективный эффект развития тендовагинитов [20], снижение риска развития инфаркта миокарда [21], гепатопротективные эффекты [22]. На основании оценки трансформирующего фактора роста β1, ИЛ-1β и -6, Beta-Crosslaps, показателя формирования костного матрикса P1NP (N-терминальный пропептид проколлагена 1-го типа) и определения в моче уровня дезоксипиридинолина в процессе лечения сделан вывод о наличии собственного антирезорбтивно-цитокинового эффекта у ХС [10].

Заключение

На основании проведенного анализа материалов исследований, систематических анализов результатов клинических исследований и метаанализов, Клинических рекомендаций, утвержденных Минздравом России, данных РКИ, Рекомендаций международных профессиональных сообществ врачей, клинико-экономического анализа, можно заключить, что назначение фармацевтического стандартизированного ХС (Хондрогард) для лечения ОА различной локализации является достоверно обоснованным.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Последние два десятилетия на российском фармацевтическом рынке используются препараты замедленного действия симптоматической терапии остеоартрита (ОА) — SYSADOA (англ.: Symptomatic Slow Acting Drugs for OsteoArthritis), которые выделены в отдельную группу лекарственных препаратов (ЛП) Европейской антиревматической лигой (EULAR) [1] и включены в российские и зарубежные рекомендации по лечению ОА и иных дегенеративно-дистрофических заболеваний наряду с немедикаментозными методами терапии.

Сегодня для обозначения SYSADOA ревматологи и травматологи используют термин «симптоматические лекарственные средства замедленного действия» (СЛСЗД) [2], неврологи предпочитают использовать термин SYSADOA или, реже, хондропротекторы (ХП) [3]. Зарубежные коллеги нередко используют для определения терапии SYSADOA такие термины, как «симптом-модифицирующая» (англ.: symptom-modifying) [4] и «болезнь-модифицирующая» терапия (англ.: disease-modifying therapy) [5]. Можно сказать, что термины SYSADOA, СЛСЗД и ХП являются равноценными синонимами. Однако изобилие используемой терминологии может внести некое недопонимание, что именно подразумевается под этими определениями.

Что такое SYSADOA?

В настоящее время в терапии ОА используются многочисленные безрецептурные и рецептурные препараты, содержащие хондроитина сульфат (ХС), а также биологически активные добавки. К SYSADOA относятся ЛП, содержащие глюкозамин, ХС, неомыляемые соединения авокадо и сои (НСАС), диацереин, гиалуроновую кислоту для внутрисуставного (в/с) введения, которые могут давать симптоматическую пользу при низкой токсичности и длительном (до 6 мес) курсе лечения [6].

В России ориентируются на клинические рекомендации Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (ESCEO). В 2019 г. появился обновленный Европейский алгоритм ведения пациентов с ОА коленного сустава [1, 7], согласно которому применение ХП, а именно ХС и глюкозамина сульфат (ГС), составляет базовую часть лечения ОА (Шаг 1). В Рекомендациях впервые выделены три принципиально важных момента: 1) начинать терапию ОА надо с ХС и ГС, а уже потом добавлять топические нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП); 2) ХС и ГС должны быть фармацевтического качества; 3) пероральные формы ХС и ГС должны применяться длительными курсами.

ХС — гликозаминогликаны, вырабатывающиеся хондроцитами, являются центральным компонентом «гелевой основы» хряща, связок и синовиальной жидкости. Эндогенные ХС необходимы для поддержания структурной целостности и эластичности хрящевой ткани, обеспечения накопления воды и нутриентов в хряще. Экзогенные ХС, поступающие в виде фармакологических препаратов для терапии ОА, оказывают выраженное анальгетическое и противовоспалительное действие, способствуют активной регенерации хрящевой ткани и позволяют увеличить объем движений в пораженных суставах [8].

Согласно рекомендациям Ассоциации ревматологов России, Федеральным клиническим рекомендациям по лечению ОА, консенсусу экспертов по ОА, препараты данной группы должны быть обязательно назначены пациенту независимо от локализации заболевания, сразу после установления диагноза. SYSADOA оказывают как симптоматический (анальгетический, противовоспалительный), так и структурно-модифицирующий эффект, замедляя прогрессирование заболевания [9]. Противовоспалительные свойства ХП объясняются угнетением провоспалительных цитокинов: в подавлении каскада асептического воспаления вследствие активации ядерного фактора транскрипции NF-kB, в том числе экспрессии матриксных металлопротеиназ, интерлейкинов (ИЛ)-1β и -8, циклооксигеназы (ЦОГ)-2, фактора некроза опухоли α, ХС и ГС ингибируют, а не активируют перечисленные процессы [10]. Способность данных молекул снижать активность ферментов, вызывающих поражение хрящевой ткани, стимулировать синтез гликозаминогликанов и увеличивать продукцию синовиальной жидкости, можно рассматривать как репаративный эффект при ОА. Данные эффекты способствуют замедлению прогрессирования дегенеративных процессов и восстановлению структуры хрящевой ткани [11].

Оценочные критерии SYSADOA

SYSADOA должны содержать ХС/ГС фармацевтического качества

Сегодня на территории России активно используется ряд ХП для перорального и парентерального применения. Практический интерес представляют формы для парентерального (внутримышечное (в/м), в/с) введения ХП, так как их применение у пациентов с ОА связано с ожидаемым более быстрым достижением клинических эффектов, что важно учитывать у пациентов с обострением хронической боли в суставах и спине и сопутствующей коморбидностью. Наиболее популярными средствами в этой категории являются ЛП, содержащие ХС или влияющие на его биосинтез (Хондрогард, биоактивный концентрат мелкой морской рыбы (БКММР), гликозаминогликан-пептидный комплекс (ГАГПК)).

На территории России представлены 15 торговых наименований парентерального ХС (МНН), в том числе Хондрогард, два торговых наименования БКММР — Алфлутоп и АМБЕНЕ Био; одно торговое наименование гликозаминогликан-пептидного комплекса (МНН) (Румалон). Согласно информации, представленной в Реестре, БКММР содержит мукополисахариды (ХС), аминокислоты, пептиды, ионы кальция, натрия, магния, железа, меди и цинка. Румалон (ГАГПК) — комбинированный препарат животного происхождения, в инструкции по применению которого нет указаний о содержании в нем ХС.

Важным аспектом в характеристике ЛП фармацевтического качества являются данные о фармакокинетике: абсорбции из места введения, распределении и элиминации ХП, вводимого в парентеральной форме. Именно фармакокинетика лежит в основе режима дозирования препарата. ХС фармацевтического качества при парентеральном введении отличается более быстрым, по сравнению с пероральными ХП, началом воздействия на хрящ, так как согласно инструкции по медицинскому применению препарат уже через 15 мин после в/м введения определяется в синовиальной жидкости.

Содержание ХС в БКММР не является стандартизированным. Данный факт был продемонстрирован методами инфракрасной спектроскопии и высокоэффективной жидкостной хроматографии, благодаря которым были установлены концентрации ХС натрия, гиалуроновой кислоты, глюкозамина, белка, свободных аминокислот и аминокислот, входящих в состав пептидов (Алфлутоп 1 и 2 мл для в/м введения, Румалон 1 мл для в/м введения) [12]. В качестве стандартных образцов использовались ХС натрия (стандарт Европейской фармакопеи), гиалуронат натрия (стандарт Американской фармакопеи), глюкозамина гидрохлорид (стандарт Американской фармакопеи), аминокислотный стандарт (США). При сравнении с большинством зарегистрированных на территории Российской Федерации монокомпонентных лекарственных средств, содержащих ХС натрия в концентрации 100 мг/мл, глюкозамина (200 мг/мл), гиалуроновой кислоты (10 мг/мл), было установлено, что основные активные компоненты исследованных препаратов оказались более чем в 50, 100 и 7 раз меньше соответствующих значений для монопрепаратов. Установлено, что содержание свободных аминокислот или короткоцепочечных пептидов в исследованных ЛП оказалось достаточно высоким (37—62%). Авторы предположили, что именно они оказывают влияние на клиническую эффективность препаратов на основе природных пептидов [12], а не содержание в них ХС.

Проведен сравнительный анализ 6 различных ХП для инъекционного введения, содержащих ХС или влияющих на его биосинтез [13]. Анализу подвергались разные образцы ХС: ХС-1 — экстракт ХС из хрящевой ткани быка (Хондрогард), ХС-2 — концентрат ХС из морской рыбы, ХС-3, -4 и -5 — экстракт ХС (источник не известен), ХС-6 — смесь экстрактов ХС животного происхождения. Установлено, что экстракт ХС-1 (Хондрогард) отличается низким суммарным содержанием примесей токсичных микроэлементов и самым низким содержанием общего белка, что свидетельствует о высокой степени очистки при производстве; в образце ХС-2 отмечено высокое содержание натрия (в 3—40 раз выше, чем во всех других экстрактах) на фоне высокого содержания хлора, что указывает на возможное применение многочисленных циклов подкисления и подщелачивания в процессе стандартизации препарата; образец ХС-1 соотносится с моносульфатированным ХС-дисахаридом (как 4-сульфатированные, так и 6-сульфатированные дисахариды); экстракт ХС-2 относится к несульфатированным дисахаридам хондроитина с содержанием сульфатированной глюкуроновой кислоты и сульфатированного глюкозамина. Таким образом, упоминаемые вещества (несульфатированный дисахарид хондроитина, сульфатированная глюкуроновая кислота, сульфатированный глюкозамин) встречаются в образце ХС-2 в гораздо меньших количествах, чем в экстракте ХС-1 (приблизительно в 32 раза). В экстракте ХС-6 содержится глюкуроновая кислота или глюкозамин с суммарным количеством этих веществ в 4—5 раз меньше, чем в образце ХС-1. Полученные результаты свидетельствуют о высокой степени очистки при производстве экстракта ХС-1 (Хондрогард) по сравнению с аналогичным показателем в образцах ХС-2 и ХС-6 [13].

Эффективность фармацевтически стандартизированного ХС/ГС подтверждена метаанализами и систематическими обзорами

В метаанализе исследований пациентов с ОА коленных и тазобедренных суставов (n=3791) в возрасте 58,2—67,3 года 1886 больных получали пероральный фармацевтический ХС (основная группа) ≥800 мг/сут и 1905 — плацебо (группа контроля), длительность лечения составила 13—104 нед. Часть пациентов по требованию принимали НПВП. Один из основных выводов метаанализа — влияние ХС на боль и функциональное состояние неодинаково и его эффект зависит от качества ЛП. Наиболее высокая эффективность в отношении подавления боли получена в исследованиях с назначением фармацевтического ХС, нежели ХС других производителей [14, 15]. Это объясняет позицию ESCEO относительно необходимости назначать исключительно патентованные ЛП, в основе которых есть именно фармацевтический ГС и ХС, для достижения клинического эффекта при ОА [15, 16].

В систематическом обзоре и сетевом метаанализе, включавшем 80 рандомизированных клинических исследований (РКИ), подчеркивается, что лечение ОА коленного сустава путем применения ХС рецептурного качества — в/с введение гиалуроновой кислоты, применение кристаллического ГС рецептурного качества, витамина D и комбинации гиалуроновой кислоты и триамцинолона в/с — должно быть длительным (6 мес) для достижения клинического эффекта [17].

В метаанализе 8 контролируемых исследований (n=771, средний возраст 53,6±6,2 года) применения Хондрогарда (100 мг в/м первые 3 инъекции, с 4-й инъекции по 200 мг в/м, ч/д, курс 20—30 инъекций) в комплексной терапии ОА показаны достоверные ассоциации между парентеральным применением Хондрогарда и значимым снижением боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), уменьшением значений индексов Лекена и WOMAC [2]. Частота нежелательных явлений (НЯ) достоверно не отличалась от контроля. Хондрогард является эффективным средством лечения ОА и обладает хорошим профилем безопасности.

Проведен систематический анализ фундаментальных и клинических исследований онкопротективных эффектов ХС/ГС [18]. ХС и ГС проявляют схожие механизмы противоопухолевого действия, снижая интенсивность хронического воспаления (прежде всего, посредством ингибирования каскада ФНО-α,/NF-kB) и способствуя запуску процессов апоптоза опухолевых клеток. Взаимодействуя с рецептором CD44 и модулируя процесс O-гликозилирования клеточных белков, ГС способствует снижению экспрессии провоспалительных цитокинов, ЦОГ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ингибированию сигнальных путей PI3K/AKT и пролиферации клеток. Молекулы ХС стимулируют апоптоз опухолевых клеток, подавляют экспрессию фактора роста эндотелия сосудов и активность матриксных металлопротеиназ. Способствуя инкапсуляции опухолевых образований, ХС тормозит процесс метастазирования. Результаты крупномасштабных клинических исследований указывают на перспективность использования ХС/ГС для долговременной профилактики опухолевых заболеваний [18].

Проведен систематический анализ 31 992 публикаций для определения комплекса коморбидных взаимодействий саркопении с ОА, остеопорозом и другими заболеваниями с целью обоснования применения препаратов ХС и ГС таким пациентам [19]. Взаимодействуя с рецептором CD44, молекулы ХС/ГС инактивируют провоспалительный фактор NF-kB, активность которого повышена при атрофии мышц. Кроме того, ХС/ГС представляют собой «строительный материал» для регенерации соединительной ткани (СТ) вокруг миоцитов. Таким образом, высокоочищенные препараты ХС/ГС целесообразно использовать для замедления прогрессирования саркопении [19].

Проведен систематический анализ 15 097 публикаций по оценке взаимосвязи молекулярной патофизиологии тендовагинита и потенциальных механизмов патогенетического действия ХС/ГС при этом заболевании [20]. Были выделены механизмы, посредством которых ХС/ГС могут противодействовать развитию тендовагинита: ингибирование эффектов провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-1 и -8, γ-интерферона, ФНО-α, а также воспалительного белка макрофагов MCP1, инфламмасомы NLRP3, сигнальных путей NF-kB и JAK/STAT, O-глюкозаминирования белков протеома. В доклинических исследованиях ГС и ХС при лечении тендинопатий проявляли обезболивающие свойства, уменьшали хроническое воспаление, отек, улучшали вызревание коллагеновых пучков и, следовательно, механические свойства соединительной ткани сухожилий и связок. Результаты экспериментальных и клинических исследований указывают на перспективность использования при тендовагините препаратов ХС/ГС на основе фармацевтических субстанций с высокой степенью стандартизации [20].

В 2021 г. проанализированы данные опубликованных результатов исследований за период 2002—2015 гг., проведенных в когорте 23 585 пациентов с ОА в возрасте 40—99 лет с острым инфарктом миокарда в сравнении с 117 405 участников из группы контроля [21]. Была подтверждена выдвинутая ранее гипотеза о том, что применение ХС или ГС при лечении ОА снижает риск развития острого инфаркта миокарда.

Методами теории топологического анализа текстов проведен интеллектуальный анализ 2319 научных публикаций по фундаментальным и клиническим исследованиям связей ХС и ГС с функцией печени [22]. Результаты указывают на выраженный гепатопротекторный эффект ХС и ГС с высокой степенью очистки от неорганических и органических примесей. Регулируя процессы воспаления, функцию лимфоцитов, обмен жиров и углеводов в печени, стандартизированные формы ХС и ГС благоприятно влияют на обмен жиров, снижают хроническое воспаление в печени, оказывают противоопухолевые и выраженные гепатопротекторные эффекты на различных моделях интоксикации печени. Результаты позволяют утверждать, что препараты на основе фармацевтических стандартизированных форм ХС и ГС обладают высокой степенью безопасности с точки зрения их воздействия на функции печени [22].

Клинические рекомендации международных профессиональных сообществ врачей

В рекомендациях Королевского Австралийского колледжа врачей общей практики 2018 г. и ESCEO-2019 указано, что ХС представляет собой высокомолекулярный длинноцепочечный полимер из повторяющихся звеньев хондроитина-4, -6 сульфата (ковалентное связывание), полученный с помощью процессов экстракции из бычьего (коровьего) или акульего хряща [1, 23]. Согласно Рекомендациям ESCEO, SYSADOA составляет базовую часть лечения ОА. В предложенных рекомендациях впервые было подчеркнуто: начинать терапию ОА следует с ХС и ГС, а уже потом добавлять топические НПВП; ХС и ГС должны быть фармацевтического качества; пероральные формы ХС и ГС должны применяться длительно (6—12 мес) [1]. Рабочая группа ESCEO допускает применение других ЛП (НСАС, диацереин), отличных от фармацевтического рецептурного ХС/ГС, в качестве альтернативной терапии I этапа, но относит их к рекомендации «слабой силы» [1].

Еще одно немаловажное замечание: в 2019 г. в рекомендациях Американской коллегии ревматологов [24] было отмечено, что терапию ОА следует начинать с топических НПВП как препаратов с меньшими системными НЯ и при их неэффективности переходить на пероральные НПВП. Исключением является только ОА тазобедренного сустава, в терапии которого рекомендуется сразу назначать пероральные НПВП в связи с глубиной залегания структур, вовлеченных в патогенез ОА.

Проанализированы рекомендации по применению ХС, БКММР и ГАГПК в терапии ОА различной локализации [25]. ХС в виде ЛП рекомендован для лечения ОА Ассоциацией ревматологов России [26], Итальянским обществом ревматологов (англ.: Italian Society for Rheumatology, SIR) (2013) [6], EULAR (2018) [27], ESCEO (2019) [1], Американским Колледжем Ревматологии (англ.: American College of Rheumatology, ACR) (2019) [24]. EULAR и ESCEO рассматривается только рецептурный ХС в назначении терапии ОА, EULAR — для лечения ОА коленного сустава, ESCEO — для ОА суставов кистей, ARC ХС и глюкозамин являются «условно рекомендуемыми» в терапии только ОА кистей. В тех странах, где форма выпуска ХС является БАДом, общественными организациями ХС не рекомендуется к назначению в лечении ОА различной локализации: Национальным институтом надлежащей клинической практики (англ.: The National Institute for Health and Care Excellence, NICE) (2020) [28], Международным обществом по изучению остеоартрита (англ.: Osteoarthritis Research Society International, OARSI) (2019) [29]. Назначение НСАС при лечении ОА не рассматривается EULAR, SIR, ACR. В 2019—2021 гг. было опубликовано Руководство по оценке клинической практики — обновленные в 2018 г. рекомендации EULAR по лечению ОА суставов кистей, в которых сформулированы 10 основных принципов терапии этого заболевания. Принцип 6 предусматривает, что ХС может быть использован у пациентов с ОА суставов кистей рук для облегчения боли и улучшения функционирования (степень доказательности 1A, наивысший уровень рекомендаций A) [27, 30].

РКИ

Согласно данным, размещенным на сайте Государственного реестра лекарственных средств, на 2021 г. по лекарственному препарату ХС (Хондрогард) завершены 5 РКИ [31, 32], по ЛП Алфлутоп — 1 РКИ [33], по ЛП Румалон и НСАС — ни одного. Единственное РКИ по ГАГПК было проведено в 2000 г., но клинический эффект оказался неубедительным и статистически значимые отличия от контрольной группы отсутствовали [34]. В РКИ на 40 пациентах с ОА, принимавших НСАС, оценивалось влияние НСАС на состояние антиоксидантной системы, клинические исходы не изучались [35]. Исследование Алфлутопа было проведено in vitro на клеточных культурах: нормальные хондроциты из длинного костного хряща человека и фрагментов длинных костей кроликов [36]. Следует отметить, что исследования на клеточных культурах in vitro не являются РКИ и находятся на низшей ступени доказательности.

Заключение российских экспертов

В 2021 г. экспертной группой российский исследователей был представлен первый мультидисциплинарный консенсус, в котором всесторонне проанализированы медико-социальные, клинические и фармакотерапевтические аспекты применения парентеральной формы ХС в терапии ОА [37]. В консенсусе отмечено, что ХС для в/м и в/с введения (Хондрогард) имеет целый ряд фармацевтических преимуществ, таких как наименьшее содержание токсических микроэлементов, следовые количества белка, необходимая молекулярно-весовая характеристика, количество сульфогрупп в экстракте и высокие значения соотношения Na:Cl, а также клинических преимуществ: убедительную доказательную базу, подкрепленную результатами собственного метаанализа [2]. В связи с этим Хондрогард для в/м и в/с введения может быть рекомендован для стартового применения при обострениях хронической боли в суставах и спине на всех стадиях заболевания, включая ранние стадии эндопротезирования, при ограничении к назначению НПВП, у коморбидных пациентов, в том числе у больных с сердечно-сосудистой патологией и заболеваниями почек [21]. Важно отметить, что ХС для в/м и в/с введения рекомендовано включать в схему терапии вторичных ОА крупных суставов конечностей (посттравматического, диспластического и др.), в том числе на этапах оказания травматологической и реабилитационной помощи.

Утвержденные клинические рекомендации Минздрава России по назначению ХС при ОА различной локализации

Ассоциация ревматологов России рекомендует ХС для уменьшения боли и улучшения функции сустава (степень доказательности 1A, наивысший уровень рекомендаций A) [26]. В 2020 г. вышли в свет новые клинические рекомендации «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста» Российской ассоциации геронтологов и гериатров, утвержденные Минздравом России, в которых ХС рекомендуется пациентам старше 60 лет с болью в суставах и с противопоказаниями к НПВП с целью купирования боли и профилактики обострений болевого синдрома (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [38].

В клинических рекомендациях «Падения у пациентов пожилого и старческого возраста» Российской ассоциации по остеопорозу, утвержденных Минздравом России, рекомендовано рассмотреть возможность назначения ХС или глюкозамина для замедления прогрессирования заболеваний, снижения частоты обострений болевого синдрома и уменьшения связанного риска падений у пациентов с полиартрозом, коксартрозом, гонартрозом, дегенеративными изменениями костно-суставных структур позвоночника) (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [39].

Клинические рекомендации «Гонартроз» Ассоциации травматологов-ортопедов России (АТОР) и Ассоциации ревматологов России, утвержденные Минздравом России, рекомендуют назначение ХС, глюкозамина, их комбинации на начальных стадиях заболевания и при множественном поражении суставов (уровень достоверности доказательств 2, уровень убедительности рекомендаций B) [40]. Клинические рекомендации «Коксатроз» АТОР, Ассоциации ревматологов России и Ассоциации реабилитологов России, утвержденные Минздравом России, рекомендуют назначение ХС, глюкозамина, их комбинации на начальных стадиях заболевания и при множественном поражении суставов (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [41].

В клинических рекомендациях Российской ассоциации геронтологов и гериатров «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста» НСАС рассматриваются как БАДы, а в клинических рекомендациях «Падения у пациентов пожилого и старческого возраста», «Гонартроз» и «Коксартроз» не рассматриваются вообще. Таким образом, согласно действующим клиническим рекомендациям Минздрава России препараты БКММР и ГАГПК не регламентированы к применению у пациентов с ОА.

Стандарт лечения хронической боли с назначением ХС

Приказ Минздрава России №1067н «Об утверждении стандарта медицинской помощи пациентам пожилого и старческого возраста при хронической боли (диагностика и лечение)» (зарегистрирован 11 января 2022 г. №66809), регламентирующий назначение ХС и ГС в лечении хронической боли, был опубликован 18 ноября 2021 г. [42].

Заключения фундаментальных и клинических исследований, обосновывающих необходимость использования ХС

Проведенный систематический анализ [43] 37 постгеномных исследований ОА (геномика, транскриптомика, протеомика, метаболомика) позволил выделить 483 гена и соответствующие белки (структурные белки СТ; белки, поддерживающие активность ростовых факторов СТ; белки, способствующие ремоделированию и деградации СТ, а также белки, связанные с регуляцией воспаления, — клеточный ответ на ФНО-α, ИЛ-1, бактериальные липополисахариды, активация NF-kB и др.), нарушение функционирования которых участвует в патогенезе заболевания. ХС и ГС, помимо уменьшения воспаления через ингибирование NF-kB и рецепторов липополисахаридов (толл-рецепторы), также способствуют повышению экспрессии генов структурных белков СТ, ростовых факторов СТ и модулируют активность белков ремоделирования и деградации СТ. Выявленные эффекты ХС/ГС позволили дать обоснование комплексным механизмам патогенетического действия ХС/ГС при терапии ОА.

Проведен анализ 922 публикаций по взаимосвязи недифференцированной дисплазии СТ (нДСТ) и ХС, 2249 публикаций по молекулам — рецепторам ХС [44]. Результат систематического анализа свидетельствует о том, что генетическая предрасположенность к нДСТ усугубляется на фоне неправильного питания, приводящего к дефициту определенных микронутриентов, поддерживающих реконструктивные процессы в СТ. Фармакологические эффекты ХС указывают на перспективность использования стандартизированных форм ХС в терапии пациентов с нДСТ, поскольку ХС является материалом для реконструкции СТ, повышает активность факторов роста и снижает воспалительную деструкцию СТ (ингибирование секреции гистамина, провоспалительных хемокинов, толл-подобных рецепторов и каскада NF-kB через воздействие на рецептор CD44).

Клинико-экономический анализ

Проведен сравнительный клинико-экономический анализ применения SYSADOA, содержащих ХС или влияющих на его биосинтез, при гонартрозе II ст. [45]. Применен анализ эффективности затрат на основе динамики болевого синдрома, функциональной способности сустава по индексам Лекена и WOMAC, ВАШ, данным УЗИ коленных суставов и качеству жизни больных по анкете EuroQol-5D. Систематизированы материалы медицинских карт пациентов (n=90) с ОА коленного сустава II ст. согласно критериям включения/исключения из анализа. Первая группа (n=30) больных получила 25 инъекций ХС (Хондрогард) в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, курс 50 дней; 2-я группа (n=30) — ГАГПК, курс 44 дня; 3-я группа (n=30) — БКММР, курс 20 дней. Результаты проведенного исследования показали, что Хондрогард является наиболее экономически целесообразным по соотношению показателя «затраты—эффективность» (англ.: cost-effectiveness ratio, CER) — 9182 ед. в лечении гонартроза II ст. [45].

В другом исследовании проведена оценка фармакоэкономической эффективности парентеральной формы ХС у больных с ОА I—II ст. в амбулаторных условиях [46]. Пациенты 1-й группы получали ХС в/м, 25 инъекций, 2-й группы — монотерапию НПВП. Помимо оценки клинических параметров эффективности терапии (WOMAC, EuroQol-5D, потребность в приеме НПВП), проведен анализ стоимости лечения ОА в амбулаторных условиях с расчетом показателя CER. Установлено, что стоимость лечения ОА при использовании ХС в 1,9 раза выше, чем монотерапии НПВП (6196 и 3354 руб. соответственно), однако при расчете показателей CER и «величины эффекта» статистически значимые результаты получены в пользу ХС и составили по индексу WOMAC — 2978,8 руб., по EQ-5D — 2107,5 руб. на единицу эффективности, а при монотерапии НПВП — 5684,7 и 2136,3 руб. соответственно. Сделан вывод о том, что при терапии ОА парентеральной формой ХС достижение положительного клинического эффекта обеспечивало снижение коэффициента CER по сравнению с монотерапией НПВП. Можно сделать заключение, что применение фармацевтически стандартизированного ХС (Хондрогард) имеет наилучший коэффициент эффективности затрат (финансовые затраты на пациента меньше, а клиническая эффективность выше).

Безопасность ХС при лечении ОА у коморбидных пациентов

В ряде исследований продемонстрированы такие эффекты ЛП с ХС/ГС, как миопротекция при саркопении [19], онкопротективные эффекты [18], протективный эффект развития тендовагинитов [20], снижение риска развития инфаркта миокарда [21], гепатопротективные эффекты [22]. На основании оценки трансформирующего фактора роста β1, ИЛ-1β и -6, Beta-Crosslaps, показателя формирования костного матрикса P1NP (N-терминальный пропептид проколлагена 1-го типа) и определения в моче уровня дезоксипиридинолина в процессе лечения сделан вывод о наличии собственного антирезорбтивно-цитокинового эффекта у ХС [10].

Заключение

На основании проведенного анализа материалов исследований, систематических анализов результатов клинических исследований и метаанализов, Клинических рекомендаций, утвержденных Минздравом России, данных РКИ, Рекомендаций международных профессиональных сообществ врачей, клинико-экономического анализа, можно заключить, что назначение фармацевтического стандартизированного ХС (Хондрогард) для лечения ОА различной локализации является достоверно обоснованным.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Последние два десятилетия на российском фармацевтическом рынке используются препараты замедленного действия симптоматической терапии остеоартрита (ОА) — SYSADOA (англ.: Symptomatic Slow Acting Drugs for OsteoArthritis), которые выделены в отдельную группу лекарственных препаратов (ЛП) Европейской антиревматической лигой (EULAR) [1] и включены в российские и зарубежные рекомендации по лечению ОА и иных дегенеративно-дистрофических заболеваний наряду с немедикаментозными методами терапии.

Сегодня для обозначения SYSADOA ревматологи и травматологи используют термин «симптоматические лекарственные средства замедленного действия» (СЛСЗД) [2], неврологи предпочитают использовать термин SYSADOA или, реже, хондропротекторы (ХП) [3]. Зарубежные коллеги нередко используют для определения терапии SYSADOA такие термины, как «симптом-модифицирующая» (англ.: symptom-modifying) [4] и «болезнь-модифицирующая» терапия (англ.: disease-modifying therapy) [5]. Можно сказать, что термины SYSADOA, СЛСЗД и ХП являются равноценными синонимами. Однако изобилие используемой терминологии может внести некое недопонимание, что именно подразумевается под этими определениями.

Что такое SYSADOA?

В настоящее время в терапии ОА используются многочисленные безрецептурные и рецептурные препараты, содержащие хондроитина сульфат (ХС), а также биологически активные добавки. К SYSADOA относятся ЛП, содержащие глюкозамин, ХС, неомыляемые соединения авокадо и сои (НСАС), диацереин, гиалуроновую кислоту для внутрисуставного (в/с) введения, которые могут давать симптоматическую пользу при низкой токсичности и длительном (до 6 мес) курсе лечения [6].

В России ориентируются на клинические рекомендации Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (ESCEO). В 2019 г. появился обновленный Европейский алгоритм ведения пациентов с ОА коленного сустава [1, 7], согласно которому применение ХП, а именно ХС и глюкозамина сульфат (ГС), составляет базовую часть лечения ОА (Шаг 1). В Рекомендациях впервые выделены три принципиально важных момента: 1) начинать терапию ОА надо с ХС и ГС, а уже потом добавлять топические нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП); 2) ХС и ГС должны быть фармацевтического качества; 3) пероральные формы ХС и ГС должны применяться длительными курсами.

ХС — гликозаминогликаны, вырабатывающиеся хондроцитами, являются центральным компонентом «гелевой основы» хряща, связок и синовиальной жидкости. Эндогенные ХС необходимы для поддержания структурной целостности и эластичности хрящевой ткани, обеспечения накопления воды и нутриентов в хряще. Экзогенные ХС, поступающие в виде фармакологических препаратов для терапии ОА, оказывают выраженное анальгетическое и противовоспалительное действие, способствуют активной регенерации хрящевой ткани и позволяют увеличить объем движений в пораженных суставах [8].

Согласно рекомендациям Ассоциации ревматологов России, Федеральным клиническим рекомендациям по лечению ОА, консенсусу экспертов по ОА, препараты данной группы должны быть обязательно назначены пациенту независимо от локализации заболевания, сразу после установления диагноза. SYSADOA оказывают как симптоматический (анальгетический, противовоспалительный), так и структурно-модифицирующий эффект, замедляя прогрессирование заболевания [9]. Противовоспалительные свойства ХП объясняются угнетением провоспалительных цитокинов: в подавлении каскада асептического воспаления вследствие активации ядерного фактора транскрипции NF-kB, в том числе экспрессии матриксных металлопротеиназ, интерлейкинов (ИЛ)-1β и -8, циклооксигеназы (ЦОГ)-2, фактора некроза опухоли α, ХС и ГС ингибируют, а не активируют перечисленные процессы [10]. Способность данных молекул снижать активность ферментов, вызывающих поражение хрящевой ткани, стимулировать синтез гликозаминогликанов и увеличивать продукцию синовиальной жидкости, можно рассматривать как репаративный эффект при ОА. Данные эффекты способствуют замедлению прогрессирования дегенеративных процессов и восстановлению структуры хрящевой ткани [11].

Оценочные критерии SYSADOA

SYSADOA должны содержать ХС/ГС фармацевтического качества

Сегодня на территории России активно используется ряд ХП для перорального и парентерального применения. Практический интерес представляют формы для парентерального (внутримышечное (в/м), в/с) введения ХП, так как их применение у пациентов с ОА связано с ожидаемым более быстрым достижением клинических эффектов, что важно учитывать у пациентов с обострением хронической боли в суставах и спине и сопутствующей коморбидностью. Наиболее популярными средствами в этой категории являются ЛП, содержащие ХС или влияющие на его биосинтез (Хондрогард, биоактивный концентрат мелкой морской рыбы (БКММР), гликозаминогликан-пептидный комплекс (ГАГПК)).

На территории России представлены 15 торговых наименований парентерального ХС (МНН), в том числе Хондрогард, два торговых наименования БКММР — Алфлутоп и АМБЕНЕ Био; одно торговое наименование гликозаминогликан-пептидного комплекса (МНН) (Румалон). Согласно информации, представленной в Реестре, БКММР содержит мукополисахариды (ХС), аминокислоты, пептиды, ионы кальция, натрия, магния, железа, меди и цинка. Румалон (ГАГПК) — комбинированный препарат животного происхождения, в инструкции по применению которого нет указаний о содержании в нем ХС.

Важным аспектом в характеристике ЛП фармацевтического качества являются данные о фармакокинетике: абсорбции из места введения, распределении и элиминации ХП, вводимого в парентеральной форме. Именно фармакокинетика лежит в основе режима дозирования препарата. ХС фармацевтического качества при парентеральном введении отличается более быстрым, по сравнению с пероральными ХП, началом воздействия на хрящ, так как согласно инструкции по медицинскому применению препарат уже через 15 мин после в/м введения определяется в синовиальной жидкости.

Содержание ХС в БКММР не является стандартизированным. Данный факт был продемонстрирован методами инфракрасной спектроскопии и высокоэффективной жидкостной хроматографии, благодаря которым были установлены концентрации ХС натрия, гиалуроновой кислоты, глюкозамина, белка, свободных аминокислот и аминокислот, входящих в состав пептидов (Алфлутоп 1 и 2 мл для в/м введения, Румалон 1 мл для в/м введения) [12]. В качестве стандартных образцов использовались ХС натрия (стандарт Европейской фармакопеи), гиалуронат натрия (стандарт Американской фармакопеи), глюкозамина гидрохлорид (стандарт Американской фармакопеи), аминокислотный стандарт (США). При сравнении с большинством зарегистрированных на территории Российской Федерации монокомпонентных лекарственных средств, содержащих ХС натрия в концентрации 100 мг/мл, глюкозамина (200 мг/мл), гиалуроновой кислоты (10 мг/мл), было установлено, что основные активные компоненты исследованных препаратов оказались более чем в 50, 100 и 7 раз меньше соответствующих значений для монопрепаратов. Установлено, что содержание свободных аминокислот или короткоцепочечных пептидов в исследованных ЛП оказалось достаточно высоким (37—62%). Авторы предположили, что именно они оказывают влияние на клиническую эффективность препаратов на основе природных пептидов [12], а не содержание в них ХС.

Проведен сравнительный анализ 6 различных ХП для инъекционного введения, содержащих ХС или влияющих на его биосинтез [13]. Анализу подвергались разные образцы ХС: ХС-1 — экстракт ХС из хрящевой ткани быка (Хондрогард), ХС-2 — концентрат ХС из морской рыбы, ХС-3, -4 и -5 — экстракт ХС (источник не известен), ХС-6 — смесь экстрактов ХС животного происхождения. Установлено, что экстракт ХС-1 (Хондрогард) отличается низким суммарным содержанием примесей токсичных микроэлементов и самым низким содержанием общего белка, что свидетельствует о высокой степени очистки при производстве; в образце ХС-2 отмечено высокое содержание натрия (в 3—40 раз выше, чем во всех других экстрактах) на фоне высокого содержания хлора, что указывает на возможное применение многочисленных циклов подкисления и подщелачивания в процессе стандартизации препарата; образец ХС-1 соотносится с моносульфатированным ХС-дисахаридом (как 4-сульфатированные, так и 6-сульфатированные дисахариды); экстракт ХС-2 относится к несульфатированным дисахаридам хондроитина с содержанием сульфатированной глюкуроновой кислоты и сульфатированного глюкозамина. Таким образом, упоминаемые вещества (несульфатированный дисахарид хондроитина, сульфатированная глюкуроновая кислота, сульфатированный глюкозамин) встречаются в образце ХС-2 в гораздо меньших количествах, чем в экстракте ХС-1 (приблизительно в 32 раза). В экстракте ХС-6 содержится глюкуроновая кислота или глюкозамин с суммарным количеством этих веществ в 4—5 раз меньше, чем в образце ХС-1. Полученные результаты свидетельствуют о высокой степени очистки при производстве экстракта ХС-1 (Хондрогард) по сравнению с аналогичным показателем в образцах ХС-2 и ХС-6 [13].

Эффективность фармацевтически стандартизированного ХС/ГС подтверждена метаанализами и систематическими обзорами

В метаанализе исследований пациентов с ОА коленных и тазобедренных суставов (n=3791) в возрасте 58,2—67,3 года 1886 больных получали пероральный фармацевтический ХС (основная группа) ≥800 мг/сут и 1905 — плацебо (группа контроля), длительность лечения составила 13—104 нед. Часть пациентов по требованию принимали НПВП. Один из основных выводов метаанализа — влияние ХС на боль и функциональное состояние неодинаково и его эффект зависит от качества ЛП. Наиболее высокая эффективность в отношении подавления боли получена в исследованиях с назначением фармацевтического ХС, нежели ХС других производителей [14, 15]. Это объясняет позицию ESCEO относительно необходимости назначать исключительно патентованные ЛП, в основе которых есть именно фармацевтический ГС и ХС, для достижения клинического эффекта при ОА [15, 16].

В систематическом обзоре и сетевом метаанализе, включавшем 80 рандомизированных клинических исследований (РКИ), подчеркивается, что лечение ОА коленного сустава путем применения ХС рецептурного качества — в/с введение гиалуроновой кислоты, применение кристаллического ГС рецептурного качества, витамина D и комбинации гиалуроновой кислоты и триамцинолона в/с — должно быть длительным (6 мес) для достижения клинического эффекта [17].

В метаанализе 8 контролируемых исследований (n=771, средний возраст 53,6±6,2 года) применения Хондрогарда (100 мг в/м первые 3 инъекции, с 4-й инъекции по 200 мг в/м, ч/д, курс 20—30 инъекций) в комплексной терапии ОА показаны достоверные ассоциации между парентеральным применением Хондрогарда и значимым снижением боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), уменьшением значений индексов Лекена и WOMAC [2]. Частота нежелательных явлений (НЯ) достоверно не отличалась от контроля. Хондрогард является эффективным средством лечения ОА и обладает хорошим профилем безопасности.

Проведен систематический анализ фундаментальных и клинических исследований онкопротективных эффектов ХС/ГС [18]. ХС и ГС проявляют схожие механизмы противоопухолевого действия, снижая интенсивность хронического воспаления (прежде всего, посредством ингибирования каскада ФНО-α,/NF-kB) и способствуя запуску процессов апоптоза опухолевых клеток. Взаимодействуя с рецептором CD44 и модулируя процесс O-гликозилирования клеточных белков, ГС способствует снижению экспрессии провоспалительных цитокинов, ЦОГ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ингибированию сигнальных путей PI3K/AKT и пролиферации клеток. Молекулы ХС стимулируют апоптоз опухолевых клеток, подавляют экспрессию фактора роста эндотелия сосудов и активность матриксных металлопротеиназ. Способствуя инкапсуляции опухолевых образований, ХС тормозит процесс метастазирования. Результаты крупномасштабных клинических исследований указывают на перспективность использования ХС/ГС для долговременной профилактики опухолевых заболеваний [18].

Проведен систематический анализ 31 992 публикаций для определения комплекса коморбидных взаимодействий саркопении с ОА, остеопорозом и другими заболеваниями с целью обоснования применения препаратов ХС и ГС таким пациентам [19]. Взаимодействуя с рецептором CD44, молекулы ХС/ГС инактивируют провоспалительный фактор NF-kB, активность которого повышена при атрофии мышц. Кроме того, ХС/ГС представляют собой «строительный материал» для регенерации соединительной ткани (СТ) вокруг миоцитов. Таким образом, высокоочищенные препараты ХС/ГС целесообразно использовать для замедления прогрессирования саркопении [19].

Проведен систематический анализ 15 097 публикаций по оценке взаимосвязи молекулярной патофизиологии тендовагинита и потенциальных механизмов патогенетического действия ХС/ГС при этом заболевании [20]. Были выделены механизмы, посредством которых ХС/ГС могут противодействовать развитию тендовагинита: ингибирование эффектов провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-1 и -8, γ-интерферона, ФНО-α, а также воспалительного белка макрофагов MCP1, инфламмасомы NLRP3, сигнальных путей NF-kB и JAK/STAT, O-глюкозаминирования белков протеома. В доклинических исследованиях ГС и ХС при лечении тендинопатий проявляли обезболивающие свойства, уменьшали хроническое воспаление, отек, улучшали вызревание коллагеновых пучков и, следовательно, механические свойства соединительной ткани сухожилий и связок. Результаты экспериментальных и клинических исследований указывают на перспективность использования при тендовагините препаратов ХС/ГС на основе фармацевтических субстанций с высокой степенью стандартизации [20].

В 2021 г. проанализированы данные опубликованных результатов исследований за период 2002—2015 гг., проведенных в когорте 23 585 пациентов с ОА в возрасте 40—99 лет с острым инфарктом миокарда в сравнении с 117 405 участников из группы контроля [21]. Была подтверждена выдвинутая ранее гипотеза о том, что применение ХС или ГС при лечении ОА снижает риск развития острого инфаркта миокарда.

Методами теории топологического анализа текстов проведен интеллектуальный анализ 2319 научных публикаций по фундаментальным и клиническим исследованиям связей ХС и ГС с функцией печени [22]. Результаты указывают на выраженный гепатопротекторный эффект ХС и ГС с высокой степенью очистки от неорганических и органических примесей. Регулируя процессы воспаления, функцию лимфоцитов, обмен жиров и углеводов в печени, стандартизированные формы ХС и ГС благоприятно влияют на обмен жиров, снижают хроническое воспаление в печени, оказывают противоопухолевые и выраженные гепатопротекторные эффекты на различных моделях интоксикации печени. Результаты позволяют утверждать, что препараты на основе фармацевтических стандартизированных форм ХС и ГС обладают высокой степенью безопасности с точки зрения их воздействия на функции печени [22].

Клинические рекомендации международных профессиональных сообществ врачей

В рекомендациях Королевского Австралийского колледжа врачей общей практики 2018 г. и ESCEO-2019 указано, что ХС представляет собой высокомолекулярный длинноцепочечный полимер из повторяющихся звеньев хондроитина-4, -6 сульфата (ковалентное связывание), полученный с помощью процессов экстракции из бычьего (коровьего) или акульего хряща [1, 23]. Согласно Рекомендациям ESCEO, SYSADOA составляет базовую часть лечения ОА. В предложенных рекомендациях впервые было подчеркнуто: начинать терапию ОА следует с ХС и ГС, а уже потом добавлять топические НПВП; ХС и ГС должны быть фармацевтического качества; пероральные формы ХС и ГС должны применяться длительно (6—12 мес) [1]. Рабочая группа ESCEO допускает применение других ЛП (НСАС, диацереин), отличных от фармацевтического рецептурного ХС/ГС, в качестве альтернативной терапии I этапа, но относит их к рекомендации «слабой силы» [1].

Еще одно немаловажное замечание: в 2019 г. в рекомендациях Американской коллегии ревматологов [24] было отмечено, что терапию ОА следует начинать с топических НПВП как препаратов с меньшими системными НЯ и при их неэффективности переходить на пероральные НПВП. Исключением является только ОА тазобедренного сустава, в терапии которого рекомендуется сразу назначать пероральные НПВП в связи с глубиной залегания структур, вовлеченных в патогенез ОА.

Проанализированы рекомендации по применению ХС, БКММР и ГАГПК в терапии ОА различной локализации [25]. ХС в виде ЛП рекомендован для лечения ОА Ассоциацией ревматологов России [26], Итальянским обществом ревматологов (англ.: Italian Society for Rheumatology, SIR) (2013) [6], EULAR (2018) [27], ESCEO (2019) [1], Американским Колледжем Ревматологии (англ.: American College of Rheumatology, ACR) (2019) [24]. EULAR и ESCEO рассматривается только рецептурный ХС в назначении терапии ОА, EULAR — для лечения ОА коленного сустава, ESCEO — для ОА суставов кистей, ARC ХС и глюкозамин являются «условно рекомендуемыми» в терапии только ОА кистей. В тех странах, где форма выпуска ХС является БАДом, общественными организациями ХС не рекомендуется к назначению в лечении ОА различной локализации: Национальным институтом надлежащей клинической практики (англ.: The National Institute for Health and Care Excellence, NICE) (2020) [28], Международным обществом по изучению остеоартрита (англ.: Osteoarthritis Research Society International, OARSI) (2019) [29]. Назначение НСАС при лечении ОА не рассматривается EULAR, SIR, ACR. В 2019—2021 гг. было опубликовано Руководство по оценке клинической практики — обновленные в 2018 г. рекомендации EULAR по лечению ОА суставов кистей, в которых сформулированы 10 основных принципов терапии этого заболевания. Принцип 6 предусматривает, что ХС может быть использован у пациентов с ОА суставов кистей рук для облегчения боли и улучшения функционирования (степень доказательности 1A, наивысший уровень рекомендаций A) [27, 30].

РКИ

Согласно данным, размещенным на сайте Государственного реестра лекарственных средств, на 2021 г. по лекарственному препарату ХС (Хондрогард) завершены 5 РКИ [31, 32], по ЛП Алфлутоп — 1 РКИ [33], по ЛП Румалон и НСАС — ни одного. Единственное РКИ по ГАГПК было проведено в 2000 г., но клинический эффект оказался неубедительным и статистически значимые отличия от контрольной группы отсутствовали [34]. В РКИ на 40 пациентах с ОА, принимавших НСАС, оценивалось влияние НСАС на состояние антиоксидантной системы, клинические исходы не изучались [35]. Исследование Алфлутопа было проведено in vitro на клеточных культурах: нормальные хондроциты из длинного костного хряща человека и фрагментов длинных костей кроликов [36]. Следует отметить, что исследования на клеточных культурах in vitro не являются РКИ и находятся на низшей ступени доказательности.

Заключение российских экспертов

В 2021 г. экспертной группой российский исследователей был представлен первый мультидисциплинарный консенсус, в котором всесторонне проанализированы медико-социальные, клинические и фармакотерапевтические аспекты применения парентеральной формы ХС в терапии ОА [37]. В консенсусе отмечено, что ХС для в/м и в/с введения (Хондрогард) имеет целый ряд фармацевтических преимуществ, таких как наименьшее содержание токсических микроэлементов, следовые количества белка, необходимая молекулярно-весовая характеристика, количество сульфогрупп в экстракте и высокие значения соотношения Na:Cl, а также клинических преимуществ: убедительную доказательную базу, подкрепленную результатами собственного метаанализа [2]. В связи с этим Хондрогард для в/м и в/с введения может быть рекомендован для стартового применения при обострениях хронической боли в суставах и спине на всех стадиях заболевания, включая ранние стадии эндопротезирования, при ограничении к назначению НПВП, у коморбидных пациентов, в том числе у больных с сердечно-сосудистой патологией и заболеваниями почек [21]. Важно отметить, что ХС для в/м и в/с введения рекомендовано включать в схему терапии вторичных ОА крупных суставов конечностей (посттравматического, диспластического и др.), в том числе на этапах оказания травматологической и реабилитационной помощи.

Утвержденные клинические рекомендации Минздрава России по назначению ХС при ОА различной локализации

Ассоциация ревматологов России рекомендует ХС для уменьшения боли и улучшения функции сустава (степень доказательности 1A, наивысший уровень рекомендаций A) [26]. В 2020 г. вышли в свет новые клинические рекомендации «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста» Российской ассоциации геронтологов и гериатров, утвержденные Минздравом России, в которых ХС рекомендуется пациентам старше 60 лет с болью в суставах и с противопоказаниями к НПВП с целью купирования боли и профилактики обострений болевого синдрома (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [38].

В клинических рекомендациях «Падения у пациентов пожилого и старческого возраста» Российской ассоциации по остеопорозу, утвержденных Минздравом России, рекомендовано рассмотреть возможность назначения ХС или глюкозамина для замедления прогрессирования заболеваний, снижения частоты обострений болевого синдрома и уменьшения связанного риска падений у пациентов с полиартрозом, коксартрозом, гонартрозом, дегенеративными изменениями костно-суставных структур позвоночника) (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [39].

Клинические рекомендации «Гонартроз» Ассоциации травматологов-ортопедов России (АТОР) и Ассоциации ревматологов России, утвержденные Минздравом России, рекомендуют назначение ХС, глюкозамина, их комбинации на начальных стадиях заболевания и при множественном поражении суставов (уровень достоверности доказательств 2, уровень убедительности рекомендаций B) [40]. Клинические рекомендации «Коксатроз» АТОР, Ассоциации ревматологов России и Ассоциации реабилитологов России, утвержденные Минздравом России, рекомендуют назначение ХС, глюкозамина, их комбинации на начальных стадиях заболевания и при множественном поражении суставов (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [41].

В клинических рекомендациях Российской ассоциации геронтологов и гериатров «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста» НСАС рассматриваются как БАДы, а в клинических рекомендациях «Падения у пациентов пожилого и старческого возраста», «Гонартроз» и «Коксартроз» не рассматриваются вообще. Таким образом, согласно действующим клиническим рекомендациям Минздрава России препараты БКММР и ГАГПК не регламентированы к применению у пациентов с ОА.

Стандарт лечения хронической боли с назначением ХС

Приказ Минздрава России №1067н «Об утверждении стандарта медицинской помощи пациентам пожилого и старческого возраста при хронической боли (диагностика и лечение)» (зарегистрирован 11 января 2022 г. №66809), регламентирующий назначение ХС и ГС в лечении хронической боли, был опубликован 18 ноября 2021 г. [42].

Заключения фундаментальных и клинических исследований, обосновывающих необходимость использования ХС

Проведенный систематический анализ [43] 37 постгеномных исследований ОА (геномика, транскриптомика, протеомика, метаболомика) позволил выделить 483 гена и соответствующие белки (структурные белки СТ; белки, поддерживающие активность ростовых факторов СТ; белки, способствующие ремоделированию и деградации СТ, а также белки, связанные с регуляцией воспаления, — клеточный ответ на ФНО-α, ИЛ-1, бактериальные липополисахариды, активация NF-kB и др.), нарушение функционирования которых участвует в патогенезе заболевания. ХС и ГС, помимо уменьшения воспаления через ингибирование NF-kB и рецепторов липополисахаридов (толл-рецепторы), также способствуют повышению экспрессии генов структурных белков СТ, ростовых факторов СТ и модулируют активность белков ремоделирования и деградации СТ. Выявленные эффекты ХС/ГС позволили дать обоснование комплексным механизмам патогенетического действия ХС/ГС при терапии ОА.

Проведен анализ 922 публикаций по взаимосвязи недифференцированной дисплазии СТ (нДСТ) и ХС, 2249 публикаций по молекулам — рецепторам ХС [44]. Результат систематического анализа свидетельствует о том, что генетическая предрасположенность к нДСТ усугубляется на фоне неправильного питания, приводящего к дефициту определенных микронутриентов, поддерживающих реконструктивные процессы в СТ. Фармакологические эффекты ХС указывают на перспективность использования стандартизированных форм ХС в терапии пациентов с нДСТ, поскольку ХС является материалом для реконструкции СТ, повышает активность факторов роста и снижает воспалительную деструкцию СТ (ингибирование секреции гистамина, провоспалительных хемокинов, толл-подобных рецепторов и каскада NF-kB через воздействие на рецептор CD44).

Клинико-экономический анализ

Проведен сравнительный клинико-экономический анализ применения SYSADOA, содержащих ХС или влияющих на его биосинтез, при гонартрозе II ст. [45]. Применен анализ эффективности затрат на основе динамики болевого синдрома, функциональной способности сустава по индексам Лекена и WOMAC, ВАШ, данным УЗИ коленных суставов и качеству жизни больных по анкете EuroQol-5D. Систематизированы материалы медицинских карт пациентов (n=90) с ОА коленного сустава II ст. согласно критериям включения/исключения из анализа. Первая группа (n=30) больных получила 25 инъекций ХС (Хондрогард) в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, курс 50 дней; 2-я группа (n=30) — ГАГПК, курс 44 дня; 3-я группа (n=30) — БКММР, курс 20 дней. Результаты проведенного исследования показали, что Хондрогард является наиболее экономически целесообразным по соотношению показателя «затраты—эффективность» (англ.: cost-effectiveness ratio, CER) — 9182 ед. в лечении гонартроза II ст. [45].

В другом исследовании проведена оценка фармакоэкономической эффективности парентеральной формы ХС у больных с ОА I—II ст. в амбулаторных условиях [46]. Пациенты 1-й группы получали ХС в/м, 25 инъекций, 2-й группы — монотерапию НПВП. Помимо оценки клинических параметров эффективности терапии (WOMAC, EuroQol-5D, потребность в приеме НПВП), проведен анализ стоимости лечения ОА в амбулаторных условиях с расчетом показателя CER. Установлено, что стоимость лечения ОА при использовании ХС в 1,9 раза выше, чем монотерапии НПВП (6196 и 3354 руб. соответственно), однако при расчете показателей CER и «величины эффекта» статистически значимые результаты получены в пользу ХС и составили по индексу WOMAC — 2978,8 руб., по EQ-5D — 2107,5 руб. на единицу эффективности, а при монотерапии НПВП — 5684,7 и 2136,3 руб. соответственно. Сделан вывод о том, что при терапии ОА парентеральной формой ХС достижение положительного клинического эффекта обеспечивало снижение коэффициента CER по сравнению с монотерапией НПВП. Можно сделать заключение, что применение фармацевтически стандартизированного ХС (Хондрогард) имеет наилучший коэффициент эффективности затрат (финансовые затраты на пациента меньше, а клиническая эффективность выше).

Безопасность ХС при лечении ОА у коморбидных пациентов

В ряде исследований продемонстрированы такие эффекты ЛП с ХС/ГС, как миопротекция при саркопении [19], онкопротективные эффекты [18], протективный эффект развития тендовагинитов [20], снижение риска развития инфаркта миокарда [21], гепатопротективные эффекты [22]. На основании оценки трансформирующего фактора роста β1, ИЛ-1β и -6, Beta-Crosslaps, показателя формирования костного матрикса P1NP (N-терминальный пропептид проколлагена 1-го типа) и определения в моче уровня дезоксипиридинолина в процессе лечения сделан вывод о наличии собственного антирезорбтивно-цитокинового эффекта у ХС [10].

Заключение

На основании проведенного анализа материалов исследований, систематических анализов результатов клинических исследований и метаанализов, Клинических рекомендаций, утвержденных Минздравом России, данных РКИ, Рекомендаций международных профессиональных сообществ врачей, клинико-экономического анализа, можно заключить, что назначение фармацевтического стандартизированного ХС (Хондрогард) для лечения ОА различной локализации является достоверно обоснованным.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Последние два десятилетия на российском фармацевтическом рынке используются препараты замедленного действия симптоматической терапии остеоартрита (ОА) — SYSADOA (англ.: Symptomatic Slow Acting Drugs for OsteoArthritis), которые выделены в отдельную группу лекарственных препаратов (ЛП) Европейской антиревматической лигой (EULAR) [1] и включены в российские и зарубежные рекомендации по лечению ОА и иных дегенеративно-дистрофических заболеваний наряду с немедикаментозными методами терапии.

Сегодня для обозначения SYSADOA ревматологи и травматологи используют термин «симптоматические лекарственные средства замедленного действия» (СЛСЗД) [2], неврологи предпочитают использовать термин SYSADOA или, реже, хондропротекторы (ХП) [3]. Зарубежные коллеги нередко используют для определения терапии SYSADOA такие термины, как «симптом-модифицирующая» (англ.: symptom-modifying) [4] и «болезнь-модифицирующая» терапия (англ.: disease-modifying therapy) [5]. Можно сказать, что термины SYSADOA, СЛСЗД и ХП являются равноценными синонимами. Однако изобилие используемой терминологии может внести некое недопонимание, что именно подразумевается под этими определениями.

Что такое SYSADOA?

В настоящее время в терапии ОА используются многочисленные безрецептурные и рецептурные препараты, содержащие хондроитина сульфат (ХС), а также биологически активные добавки. К SYSADOA относятся ЛП, содержащие глюкозамин, ХС, неомыляемые соединения авокадо и сои (НСАС), диацереин, гиалуроновую кислоту для внутрисуставного (в/с) введения, которые могут давать симптоматическую пользу при низкой токсичности и длительном (до 6 мес) курсе лечения [6].

В России ориентируются на клинические рекомендации Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (ESCEO). В 2019 г. появился обновленный Европейский алгоритм ведения пациентов с ОА коленного сустава [1, 7], согласно которому применение ХП, а именно ХС и глюкозамина сульфат (ГС), составляет базовую часть лечения ОА (Шаг 1). В Рекомендациях впервые выделены три принципиально важных момента: 1) начинать терапию ОА надо с ХС и ГС, а уже потом добавлять топические нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП); 2) ХС и ГС должны быть фармацевтического качества; 3) пероральные формы ХС и ГС должны применяться длительными курсами.

ХС — гликозаминогликаны, вырабатывающиеся хондроцитами, являются центральным компонентом «гелевой основы» хряща, связок и синовиальной жидкости. Эндогенные ХС необходимы для поддержания структурной целостности и эластичности хрящевой ткани, обеспечения накопления воды и нутриентов в хряще. Экзогенные ХС, поступающие в виде фармакологических препаратов для терапии ОА, оказывают выраженное анальгетическое и противовоспалительное действие, способствуют активной регенерации хрящевой ткани и позволяют увеличить объем движений в пораженных суставах [8].

Согласно рекомендациям Ассоциации ревматологов России, Федеральным клиническим рекомендациям по лечению ОА, консенсусу экспертов по ОА, препараты данной группы должны быть обязательно назначены пациенту независимо от локализации заболевания, сразу после установления диагноза. SYSADOA оказывают как симптоматический (анальгетический, противовоспалительный), так и структурно-модифицирующий эффект, замедляя прогрессирование заболевания [9]. Противовоспалительные свойства ХП объясняются угнетением провоспалительных цитокинов: в подавлении каскада асептического воспаления вследствие активации ядерного фактора транскрипции NF-kB, в том числе экспрессии матриксных металлопротеиназ, интерлейкинов (ИЛ)-1β и -8, циклооксигеназы (ЦОГ)-2, фактора некроза опухоли α, ХС и ГС ингибируют, а не активируют перечисленные процессы [10]. Способность данных молекул снижать активность ферментов, вызывающих поражение хрящевой ткани, стимулировать синтез гликозаминогликанов и увеличивать продукцию синовиальной жидкости, можно рассматривать как репаративный эффект при ОА. Данные эффекты способствуют замедлению прогрессирования дегенеративных процессов и восстановлению структуры хрящевой ткани [11].

Оценочные критерии SYSADOA

SYSADOA должны содержать ХС/ГС фармацевтического качества

Сегодня на территории России активно используется ряд ХП для перорального и парентерального применения. Практический интерес представляют формы для парентерального (внутримышечное (в/м), в/с) введения ХП, так как их применение у пациентов с ОА связано с ожидаемым более быстрым достижением клинических эффектов, что важно учитывать у пациентов с обострением хронической боли в суставах и спине и сопутствующей коморбидностью. Наиболее популярными средствами в этой категории являются ЛП, содержащие ХС или влияющие на его биосинтез (Хондрогард, биоактивный концентрат мелкой морской рыбы (БКММР), гликозаминогликан-пептидный комплекс (ГАГПК)).

На территории России представлены 15 торговых наименований парентерального ХС (МНН), в том числе Хондрогард, два торговых наименования БКММР — Алфлутоп и АМБЕНЕ Био; одно торговое наименование гликозаминогликан-пептидного комплекса (МНН) (Румалон). Согласно информации, представленной в Реестре, БКММР содержит мукополисахариды (ХС), аминокислоты, пептиды, ионы кальция, натрия, магния, железа, меди и цинка. Румалон (ГАГПК) — комбинированный препарат животного происхождения, в инструкции по применению которого нет указаний о содержании в нем ХС.

Важным аспектом в характеристике ЛП фармацевтического качества являются данные о фармакокинетике: абсорбции из места введения, распределении и элиминации ХП, вводимого в парентеральной форме. Именно фармакокинетика лежит в основе режима дозирования препарата. ХС фармацевтического качества при парентеральном введении отличается более быстрым, по сравнению с пероральными ХП, началом воздействия на хрящ, так как согласно инструкции по медицинскому применению препарат уже через 15 мин после в/м введения определяется в синовиальной жидкости.

Содержание ХС в БКММР не является стандартизированным. Данный факт был продемонстрирован методами инфракрасной спектроскопии и высокоэффективной жидкостной хроматографии, благодаря которым были установлены концентрации ХС натрия, гиалуроновой кислоты, глюкозамина, белка, свободных аминокислот и аминокислот, входящих в состав пептидов (Алфлутоп 1 и 2 мл для в/м введения, Румалон 1 мл для в/м введения) [12]. В качестве стандартных образцов использовались ХС натрия (стандарт Европейской фармакопеи), гиалуронат натрия (стандарт Американской фармакопеи), глюкозамина гидрохлорид (стандарт Американской фармакопеи), аминокислотный стандарт (США). При сравнении с большинством зарегистрированных на территории Российской Федерации монокомпонентных лекарственных средств, содержащих ХС натрия в концентрации 100 мг/мл, глюкозамина (200 мг/мл), гиалуроновой кислоты (10 мг/мл), было установлено, что основные активные компоненты исследованных препаратов оказались более чем в 50, 100 и 7 раз меньше соответствующих значений для монопрепаратов. Установлено, что содержание свободных аминокислот или короткоцепочечных пептидов в исследованных ЛП оказалось достаточно высоким (37—62%). Авторы предположили, что именно они оказывают влияние на клиническую эффективность препаратов на основе природных пептидов [12], а не содержание в них ХС.

Проведен сравнительный анализ 6 различных ХП для инъекционного введения, содержащих ХС или влияющих на его биосинтез [13]. Анализу подвергались разные образцы ХС: ХС-1 — экстракт ХС из хрящевой ткани быка (Хондрогард), ХС-2 — концентрат ХС из морской рыбы, ХС-3, -4 и -5 — экстракт ХС (источник не известен), ХС-6 — смесь экстрактов ХС животного происхождения. Установлено, что экстракт ХС-1 (Хондрогард) отличается низким суммарным содержанием примесей токсичных микроэлементов и самым низким содержанием общего белка, что свидетельствует о высокой степени очистки при производстве; в образце ХС-2 отмечено высокое содержание натрия (в 3—40 раз выше, чем во всех других экстрактах) на фоне высокого содержания хлора, что указывает на возможное применение многочисленных циклов подкисления и подщелачивания в процессе стандартизации препарата; образец ХС-1 соотносится с моносульфатированным ХС-дисахаридом (как 4-сульфатированные, так и 6-сульфатированные дисахариды); экстракт ХС-2 относится к несульфатированным дисахаридам хондроитина с содержанием сульфатированной глюкуроновой кислоты и сульфатированного глюкозамина. Таким образом, упоминаемые вещества (несульфатированный дисахарид хондроитина, сульфатированная глюкуроновая кислота, сульфатированный глюкозамин) встречаются в образце ХС-2 в гораздо меньших количествах, чем в экстракте ХС-1 (приблизительно в 32 раза). В экстракте ХС-6 содержится глюкуроновая кислота или глюкозамин с суммарным количеством этих веществ в 4—5 раз меньше, чем в образце ХС-1. Полученные результаты свидетельствуют о высокой степени очистки при производстве экстракта ХС-1 (Хондрогард) по сравнению с аналогичным показателем в образцах ХС-2 и ХС-6 [13].

Эффективность фармацевтически стандартизированного ХС/ГС подтверждена метаанализами и систематическими обзорами

В метаанализе исследований пациентов с ОА коленных и тазобедренных суставов (n=3791) в возрасте 58,2—67,3 года 1886 больных получали пероральный фармацевтический ХС (основная группа) ≥800 мг/сут и 1905 — плацебо (группа контроля), длительность лечения составила 13—104 нед. Часть пациентов по требованию принимали НПВП. Один из основных выводов метаанализа — влияние ХС на боль и функциональное состояние неодинаково и его эффект зависит от качества ЛП. Наиболее высокая эффективность в отношении подавления боли получена в исследованиях с назначением фармацевтического ХС, нежели ХС других производителей [14, 15]. Это объясняет позицию ESCEO относительно необходимости назначать исключительно патентованные ЛП, в основе которых есть именно фармацевтический ГС и ХС, для достижения клинического эффекта при ОА [15, 16].

В систематическом обзоре и сетевом метаанализе, включавшем 80 рандомизированных клинических исследований (РКИ), подчеркивается, что лечение ОА коленного сустава путем применения ХС рецептурного качества — в/с введение гиалуроновой кислоты, применение кристаллического ГС рецептурного качества, витамина D и комбинации гиалуроновой кислоты и триамцинолона в/с — должно быть длительным (6 мес) для достижения клинического эффекта [17].

В метаанализе 8 контролируемых исследований (n=771, средний возраст 53,6±6,2 года) применения Хондрогарда (100 мг в/м первые 3 инъекции, с 4-й инъекции по 200 мг в/м, ч/д, курс 20—30 инъекций) в комплексной терапии ОА показаны достоверные ассоциации между парентеральным применением Хондрогарда и значимым снижением боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), уменьшением значений индексов Лекена и WOMAC [2]. Частота нежелательных явлений (НЯ) достоверно не отличалась от контроля. Хондрогард является эффективным средством лечения ОА и обладает хорошим профилем безопасности.

Проведен систематический анализ фундаментальных и клинических исследований онкопротективных эффектов ХС/ГС [18]. ХС и ГС проявляют схожие механизмы противоопухолевого действия, снижая интенсивность хронического воспаления (прежде всего, посредством ингибирования каскада ФНО-α,/NF-kB) и способствуя запуску процессов апоптоза опухолевых клеток. Взаимодействуя с рецептором CD44 и модулируя процесс O-гликозилирования клеточных белков, ГС способствует снижению экспрессии провоспалительных цитокинов, ЦОГ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ингибированию сигнальных путей PI3K/AKT и пролиферации клеток. Молекулы ХС стимулируют апоптоз опухолевых клеток, подавляют экспрессию фактора роста эндотелия сосудов и активность матриксных металлопротеиназ. Способствуя инкапсуляции опухолевых образований, ХС тормозит процесс метастазирования. Результаты крупномасштабных клинических исследований указывают на перспективность использования ХС/ГС для долговременной профилактики опухолевых заболеваний [18].

Проведен систематический анализ 31 992 публикаций для определения комплекса коморбидных взаимодействий саркопении с ОА, остеопорозом и другими заболеваниями с целью обоснования применения препаратов ХС и ГС таким пациентам [19]. Взаимодействуя с рецептором CD44, молекулы ХС/ГС инактивируют провоспалительный фактор NF-kB, активность которого повышена при атрофии мышц. Кроме того, ХС/ГС представляют собой «строительный материал» для регенерации соединительной ткани (СТ) вокруг миоцитов. Таким образом, высокоочищенные препараты ХС/ГС целесообразно использовать для замедления прогрессирования саркопении [19].

Проведен систематический анализ 15 097 публикаций по оценке взаимосвязи молекулярной патофизиологии тендовагинита и потенциальных механизмов патогенетического действия ХС/ГС при этом заболевании [20]. Были выделены механизмы, посредством которых ХС/ГС могут противодействовать развитию тендовагинита: ингибирование эффектов провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-1 и -8, γ-интерферона, ФНО-α, а также воспалительного белка макрофагов MCP1, инфламмасомы NLRP3, сигнальных путей NF-kB и JAK/STAT, O-глюкозаминирования белков протеома. В доклинических исследованиях ГС и ХС при лечении тендинопатий проявляли обезболивающие свойства, уменьшали хроническое воспаление, отек, улучшали вызревание коллагеновых пучков и, следовательно, механические свойства соединительной ткани сухожилий и связок. Результаты экспериментальных и клинических исследований указывают на перспективность использования при тендовагините препаратов ХС/ГС на основе фармацевтических субстанций с высокой степенью стандартизации [20].

В 2021 г. проанализированы данные опубликованных результатов исследований за период 2002—2015 гг., проведенных в когорте 23 585 пациентов с ОА в возрасте 40—99 лет с острым инфарктом миокарда в сравнении с 117 405 участников из группы контроля [21]. Была подтверждена выдвинутая ранее гипотеза о том, что применение ХС или ГС при лечении ОА снижает риск развития острого инфаркта миокарда.

Методами теории топологического анализа текстов проведен интеллектуальный анализ 2319 научных публикаций по фундаментальным и клиническим исследованиям связей ХС и ГС с функцией печени [22]. Результаты указывают на выраженный гепатопротекторный эффект ХС и ГС с высокой степенью очистки от неорганических и органических примесей. Регулируя процессы воспаления, функцию лимфоцитов, обмен жиров и углеводов в печени, стандартизированные формы ХС и ГС благоприятно влияют на обмен жиров, снижают хроническое воспаление в печени, оказывают противоопухолевые и выраженные гепатопротекторные эффекты на различных моделях интоксикации печени. Результаты позволяют утверждать, что препараты на основе фармацевтических стандартизированных форм ХС и ГС обладают высокой степенью безопасности с точки зрения их воздействия на функции печени [22].

Клинические рекомендации международных профессиональных сообществ врачей

В рекомендациях Королевского Австралийского колледжа врачей общей практики 2018 г. и ESCEO-2019 указано, что ХС представляет собой высокомолекулярный длинноцепочечный полимер из повторяющихся звеньев хондроитина-4, -6 сульфата (ковалентное связывание), полученный с помощью процессов экстракции из бычьего (коровьего) или акульего хряща [1, 23]. Согласно Рекомендациям ESCEO, SYSADOA составляет базовую часть лечения ОА. В предложенных рекомендациях впервые было подчеркнуто: начинать терапию ОА следует с ХС и ГС, а уже потом добавлять топические НПВП; ХС и ГС должны быть фармацевтического качества; пероральные формы ХС и ГС должны применяться длительно (6—12 мес) [1]. Рабочая группа ESCEO допускает применение других ЛП (НСАС, диацереин), отличных от фармацевтического рецептурного ХС/ГС, в качестве альтернативной терапии I этапа, но относит их к рекомендации «слабой силы» [1].

Еще одно немаловажное замечание: в 2019 г. в рекомендациях Американской коллегии ревматологов [24] было отмечено, что терапию ОА следует начинать с топических НПВП как препаратов с меньшими системными НЯ и при их неэффективности переходить на пероральные НПВП. Исключением является только ОА тазобедренного сустава, в терапии которого рекомендуется сразу назначать пероральные НПВП в связи с глубиной залегания структур, вовлеченных в патогенез ОА.

Проанализированы рекомендации по применению ХС, БКММР и ГАГПК в терапии ОА различной локализации [25]. ХС в виде ЛП рекомендован для лечения ОА Ассоциацией ревматологов России [26], Итальянским обществом ревматологов (англ.: Italian Society for Rheumatology, SIR) (2013) [6], EULAR (2018) [27], ESCEO (2019) [1], Американским Колледжем Ревматологии (англ.: American College of Rheumatology, ACR) (2019) [24]. EULAR и ESCEO рассматривается только рецептурный ХС в назначении терапии ОА, EULAR — для лечения ОА коленного сустава, ESCEO — для ОА суставов кистей, ARC ХС и глюкозамин являются «условно рекомендуемыми» в терапии только ОА кистей. В тех странах, где форма выпуска ХС является БАДом, общественными организациями ХС не рекомендуется к назначению в лечении ОА различной локализации: Национальным институтом надлежащей клинической практики (англ.: The National Institute for Health and Care Excellence, NICE) (2020) [28], Международным обществом по изучению остеоартрита (англ.: Osteoarthritis Research Society International, OARSI) (2019) [29]. Назначение НСАС при лечении ОА не рассматривается EULAR, SIR, ACR. В 2019—2021 гг. было опубликовано Руководство по оценке клинической практики — обновленные в 2018 г. рекомендации EULAR по лечению ОА суставов кистей, в которых сформулированы 10 основных принципов терапии этого заболевания. Принцип 6 предусматривает, что ХС может быть использован у пациентов с ОА суставов кистей рук для облегчения боли и улучшения функционирования (степень доказательности 1A, наивысший уровень рекомендаций A) [27, 30].

РКИ

Согласно данным, размещенным на сайте Государственного реестра лекарственных средств, на 2021 г. по лекарственному препарату ХС (Хондрогард) завершены 5 РКИ [31, 32], по ЛП Алфлутоп — 1 РКИ [33], по ЛП Румалон и НСАС — ни одного. Единственное РКИ по ГАГПК было проведено в 2000 г., но клинический эффект оказался неубедительным и статистически значимые отличия от контрольной группы отсутствовали [34]. В РКИ на 40 пациентах с ОА, принимавших НСАС, оценивалось влияние НСАС на состояние антиоксидантной системы, клинические исходы не изучались [35]. Исследование Алфлутопа было проведено in vitro на клеточных культурах: нормальные хондроциты из длинного костного хряща человека и фрагментов длинных костей кроликов [36]. Следует отметить, что исследования на клеточных культурах in vitro не являются РКИ и находятся на низшей ступени доказательности.

Заключение российских экспертов

В 2021 г. экспертной группой российский исследователей был представлен первый мультидисциплинарный консенсус, в котором всесторонне проанализированы медико-социальные, клинические и фармакотерапевтические аспекты применения парентеральной формы ХС в терапии ОА [37]. В консенсусе отмечено, что ХС для в/м и в/с введения (Хондрогард) имеет целый ряд фармацевтических преимуществ, таких как наименьшее содержание токсических микроэлементов, следовые количества белка, необходимая молекулярно-весовая характеристика, количество сульфогрупп в экстракте и высокие значения соотношения Na:Cl, а также клинических преимуществ: убедительную доказательную базу, подкрепленную результатами собственного метаанализа [2]. В связи с этим Хондрогард для в/м и в/с введения может быть рекомендован для стартового применения при обострениях хронической боли в суставах и спине на всех стадиях заболевания, включая ранние стадии эндопротезирования, при ограничении к назначению НПВП, у коморбидных пациентов, в том числе у больных с сердечно-сосудистой патологией и заболеваниями почек [21]. Важно отметить, что ХС для в/м и в/с введения рекомендовано включать в схему терапии вторичных ОА крупных суставов конечностей (посттравматического, диспластического и др.), в том числе на этапах оказания травматологической и реабилитационной помощи.

Утвержденные клинические рекомендации Минздрава России по назначению ХС при ОА различной локализации

Ассоциация ревматологов России рекомендует ХС для уменьшения боли и улучшения функции сустава (степень доказательности 1A, наивысший уровень рекомендаций A) [26]. В 2020 г. вышли в свет новые клинические рекомендации «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста» Российской ассоциации геронтологов и гериатров, утвержденные Минздравом России, в которых ХС рекомендуется пациентам старше 60 лет с болью в суставах и с противопоказаниями к НПВП с целью купирования боли и профилактики обострений болевого синдрома (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [38].

В клинических рекомендациях «Падения у пациентов пожилого и старческого возраста» Российской ассоциации по остеопорозу, утвержденных Минздравом России, рекомендовано рассмотреть возможность назначения ХС или глюкозамина для замедления прогрессирования заболеваний, снижения частоты обострений болевого синдрома и уменьшения связанного риска падений у пациентов с полиартрозом, коксартрозом, гонартрозом, дегенеративными изменениями костно-суставных структур позвоночника) (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [39].

Клинические рекомендации «Гонартроз» Ассоциации травматологов-ортопедов России (АТОР) и Ассоциации ревматологов России, утвержденные Минздравом России, рекомендуют назначение ХС, глюкозамина, их комбинации на начальных стадиях заболевания и при множественном поражении суставов (уровень достоверности доказательств 2, уровень убедительности рекомендаций B) [40]. Клинические рекомендации «Коксатроз» АТОР, Ассоциации ревматологов России и Ассоциации реабилитологов России, утвержденные Минздравом России, рекомендуют назначение ХС, глюкозамина, их комбинации на начальных стадиях заболевания и при множественном поражении суставов (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [41].

В клинических рекомендациях Российской ассоциации геронтологов и гериатров «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста» НСАС рассматриваются как БАДы, а в клинических рекомендациях «Падения у пациентов пожилого и старческого возраста», «Гонартроз» и «Коксартроз» не рассматриваются вообще. Таким образом, согласно действующим клиническим рекомендациям Минздрава России препараты БКММР и ГАГПК не регламентированы к применению у пациентов с ОА.

Стандарт лечения хронической боли с назначением ХС

Приказ Минздрава России №1067н «Об утверждении стандарта медицинской помощи пациентам пожилого и старческого возраста при хронической боли (диагностика и лечение)» (зарегистрирован 11 января 2022 г. №66809), регламентирующий назначение ХС и ГС в лечении хронической боли, был опубликован 18 ноября 2021 г. [42].

Заключения фундаментальных и клинических исследований, обосновывающих необходимость использования ХС

Проведенный систематический анализ [43] 37 постгеномных исследований ОА (геномика, транскриптомика, протеомика, метаболомика) позволил выделить 483 гена и соответствующие белки (структурные белки СТ; белки, поддерживающие активность ростовых факторов СТ; белки, способствующие ремоделированию и деградации СТ, а также белки, связанные с регуляцией воспаления, — клеточный ответ на ФНО-α, ИЛ-1, бактериальные липополисахариды, активация NF-kB и др.), нарушение функционирования которых участвует в патогенезе заболевания. ХС и ГС, помимо уменьшения воспаления через ингибирование NF-kB и рецепторов липополисахаридов (толл-рецепторы), также способствуют повышению экспрессии генов структурных белков СТ, ростовых факторов СТ и модулируют активность белков ремоделирования и деградации СТ. Выявленные эффекты ХС/ГС позволили дать обоснование комплексным механизмам патогенетического действия ХС/ГС при терапии ОА.

Проведен анализ 922 публикаций по взаимосвязи недифференцированной дисплазии СТ (нДСТ) и ХС, 2249 публикаций по молекулам — рецепторам ХС [44]. Результат систематического анализа свидетельствует о том, что генетическая предрасположенность к нДСТ усугубляется на фоне неправильного питания, приводящего к дефициту определенных микронутриентов, поддерживающих реконструктивные процессы в СТ. Фармакологические эффекты ХС указывают на перспективность использования стандартизированных форм ХС в терапии пациентов с нДСТ, поскольку ХС является материалом для реконструкции СТ, повышает активность факторов роста и снижает воспалительную деструкцию СТ (ингибирование секреции гистамина, провоспалительных хемокинов, толл-подобных рецепторов и каскада NF-kB через воздействие на рецептор CD44).

Клинико-экономический анализ

Проведен сравнительный клинико-экономический анализ применения SYSADOA, содержащих ХС или влияющих на его биосинтез, при гонартрозе II ст. [45]. Применен анализ эффективности затрат на основе динамики болевого синдрома, функциональной способности сустава по индексам Лекена и WOMAC, ВАШ, данным УЗИ коленных суставов и качеству жизни больных по анкете EuroQol-5D. Систематизированы материалы медицинских карт пациентов (n=90) с ОА коленного сустава II ст. согласно критериям включения/исключения из анализа. Первая группа (n=30) больных получила 25 инъекций ХС (Хондрогард) в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, курс 50 дней; 2-я группа (n=30) — ГАГПК, курс 44 дня; 3-я группа (n=30) — БКММР, курс 20 дней. Результаты проведенного исследования показали, что Хондрогард является наиболее экономически целесообразным по соотношению показателя «затраты—эффективность» (англ.: cost-effectiveness ratio, CER) — 9182 ед. в лечении гонартроза II ст. [45].

В другом исследовании проведена оценка фармакоэкономической эффективности парентеральной формы ХС у больных с ОА I—II ст. в амбулаторных условиях [46]. Пациенты 1-й группы получали ХС в/м, 25 инъекций, 2-й группы — монотерапию НПВП. Помимо оценки клинических параметров эффективности терапии (WOMAC, EuroQol-5D, потребность в приеме НПВП), проведен анализ стоимости лечения ОА в амбулаторных условиях с расчетом показателя CER. Установлено, что стоимость лечения ОА при использовании ХС в 1,9 раза выше, чем монотерапии НПВП (6196 и 3354 руб. соответственно), однако при расчете показателей CER и «величины эффекта» статистически значимые результаты получены в пользу ХС и составили по индексу WOMAC — 2978,8 руб., по EQ-5D — 2107,5 руб. на единицу эффективности, а при монотерапии НПВП — 5684,7 и 2136,3 руб. соответственно. Сделан вывод о том, что при терапии ОА парентеральной формой ХС достижение положительного клинического эффекта обеспечивало снижение коэффициента CER по сравнению с монотерапией НПВП. Можно сделать заключение, что применение фармацевтически стандартизированного ХС (Хондрогард) имеет наилучший коэффициент эффективности затрат (финансовые затраты на пациента меньше, а клиническая эффективность выше).

Безопасность ХС при лечении ОА у коморбидных пациентов

В ряде исследований продемонстрированы такие эффекты ЛП с ХС/ГС, как миопротекция при саркопении [19], онкопротективные эффекты [18], протективный эффект развития тендовагинитов [20], снижение риска развития инфаркта миокарда [21], гепатопротективные эффекты [22]. На основании оценки трансформирующего фактора роста β1, ИЛ-1β и -6, Beta-Crosslaps, показателя формирования костного матрикса P1NP (N-терминальный пропептид проколлагена 1-го типа) и определения в моче уровня дезоксипиридинолина в процессе лечения сделан вывод о наличии собственного антирезорбтивно-цитокинового эффекта у ХС [10].

Заключение

На основании проведенного анализа материалов исследований, систематических анализов результатов клинических исследований и метаанализов, Клинических рекомендаций, утвержденных Минздравом России, данных РКИ, Рекомендаций международных профессиональных сообществ врачей, клинико-экономического анализа, можно заключить, что назначение фармацевтического стандартизированного ХС (Хондрогард) для лечения ОА различной локализации является достоверно обоснованным.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Последние два десятилетия на российском фармацевтическом рынке используются препараты замедленного действия симптоматической терапии остеоартрита (ОА) — SYSADOA (англ.: Symptomatic Slow Acting Drugs for OsteoArthritis), которые выделены в отдельную группу лекарственных препаратов (ЛП) Европейской антиревматической лигой (EULAR) [1] и включены в российские и зарубежные рекомендации по лечению ОА и иных дегенеративно-дистрофических заболеваний наряду с немедикаментозными методами терапии.

Сегодня для обозначения SYSADOA ревматологи и травматологи используют термин «симптоматические лекарственные средства замедленного действия» (СЛСЗД) [2], неврологи предпочитают использовать термин SYSADOA или, реже, хондропротекторы (ХП) [3]. Зарубежные коллеги нередко используют для определения терапии SYSADOA такие термины, как «симптом-модифицирующая» (англ.: symptom-modifying) [4] и «болезнь-модифицирующая» терапия (англ.: disease-modifying therapy) [5]. Можно сказать, что термины SYSADOA, СЛСЗД и ХП являются равноценными синонимами. Однако изобилие используемой терминологии может внести некое недопонимание, что именно подразумевается под этими определениями.

Что такое SYSADOA?

В настоящее время в терапии ОА используются многочисленные безрецептурные и рецептурные препараты, содержащие хондроитина сульфат (ХС), а также биологически активные добавки. К SYSADOA относятся ЛП, содержащие глюкозамин, ХС, неомыляемые соединения авокадо и сои (НСАС), диацереин, гиалуроновую кислоту для внутрисуставного (в/с) введения, которые могут давать симптоматическую пользу при низкой токсичности и длительном (до 6 мес) курсе лечения [6].

В России ориентируются на клинические рекомендации Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (ESCEO). В 2019 г. появился обновленный Европейский алгоритм ведения пациентов с ОА коленного сустава [1, 7], согласно которому применение ХП, а именно ХС и глюкозамина сульфат (ГС), составляет базовую часть лечения ОА (Шаг 1). В Рекомендациях впервые выделены три принципиально важных момента: 1) начинать терапию ОА надо с ХС и ГС, а уже потом добавлять топические нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП); 2) ХС и ГС должны быть фармацевтического качества; 3) пероральные формы ХС и ГС должны применяться длительными курсами.

ХС — гликозаминогликаны, вырабатывающиеся хондроцитами, являются центральным компонентом «гелевой основы» хряща, связок и синовиальной жидкости. Эндогенные ХС необходимы для поддержания структурной целостности и эластичности хрящевой ткани, обеспечения накопления воды и нутриентов в хряще. Экзогенные ХС, поступающие в виде фармакологических препаратов для терапии ОА, оказывают выраженное анальгетическое и противовоспалительное действие, способствуют активной регенерации хрящевой ткани и позволяют увеличить объем движений в пораженных суставах [8].

Согласно рекомендациям Ассоциации ревматологов России, Федеральным клиническим рекомендациям по лечению ОА, консенсусу экспертов по ОА, препараты данной группы должны быть обязательно назначены пациенту независимо от локализации заболевания, сразу после установления диагноза. SYSADOA оказывают как симптоматический (анальгетический, противовоспалительный), так и структурно-модифицирующий эффект, замедляя прогрессирование заболевания [9]. Противовоспалительные свойства ХП объясняются угнетением провоспалительных цитокинов: в подавлении каскада асептического воспаления вследствие активации ядерного фактора транскрипции NF-kB, в том числе экспрессии матриксных металлопротеиназ, интерлейкинов (ИЛ)-1β и -8, циклооксигеназы (ЦОГ)-2, фактора некроза опухоли α, ХС и ГС ингибируют, а не активируют перечисленные процессы [10]. Способность данных молекул снижать активность ферментов, вызывающих поражение хрящевой ткани, стимулировать синтез гликозаминогликанов и увеличивать продукцию синовиальной жидкости, можно рассматривать как репаративный эффект при ОА. Данные эффекты способствуют замедлению прогрессирования дегенеративных процессов и восстановлению структуры хрящевой ткани [11].

Оценочные критерии SYSADOA

SYSADOA должны содержать ХС/ГС фармацевтического качества

Сегодня на территории России активно используется ряд ХП для перорального и парентерального применения. Практический интерес представляют формы для парентерального (внутримышечное (в/м), в/с) введения ХП, так как их применение у пациентов с ОА связано с ожидаемым более быстрым достижением клинических эффектов, что важно учитывать у пациентов с обострением хронической боли в суставах и спине и сопутствующей коморбидностью. Наиболее популярными средствами в этой категории являются ЛП, содержащие ХС или влияющие на его биосинтез (Хондрогард, биоактивный концентрат мелкой морской рыбы (БКММР), гликозаминогликан-пептидный комплекс (ГАГПК)).

На территории России представлены 15 торговых наименований парентерального ХС (МНН), в том числе Хондрогард, два торговых наименования БКММР — Алфлутоп и АМБЕНЕ Био; одно торговое наименование гликозаминогликан-пептидного комплекса (МНН) (Румалон). Согласно информации, представленной в Реестре, БКММР содержит мукополисахариды (ХС), аминокислоты, пептиды, ионы кальция, натрия, магния, железа, меди и цинка. Румалон (ГАГПК) — комбинированный препарат животного происхождения, в инструкции по применению которого нет указаний о содержании в нем ХС.

Важным аспектом в характеристике ЛП фармацевтического качества являются данные о фармакокинетике: абсорбции из места введения, распределении и элиминации ХП, вводимого в парентеральной форме. Именно фармакокинетика лежит в основе режима дозирования препарата. ХС фармацевтического качества при парентеральном введении отличается более быстрым, по сравнению с пероральными ХП, началом воздействия на хрящ, так как согласно инструкции по медицинскому применению препарат уже через 15 мин после в/м введения определяется в синовиальной жидкости.

Содержание ХС в БКММР не является стандартизированным. Данный факт был продемонстрирован методами инфракрасной спектроскопии и высокоэффективной жидкостной хроматографии, благодаря которым были установлены концентрации ХС натрия, гиалуроновой кислоты, глюкозамина, белка, свободных аминокислот и аминокислот, входящих в состав пептидов (Алфлутоп 1 и 2 мл для в/м введения, Румалон 1 мл для в/м введения) [12]. В качестве стандартных образцов использовались ХС натрия (стандарт Европейской фармакопеи), гиалуронат натрия (стандарт Американской фармакопеи), глюкозамина гидрохлорид (стандарт Американской фармакопеи), аминокислотный стандарт (США). При сравнении с большинством зарегистрированных на территории Российской Федерации монокомпонентных лекарственных средств, содержащих ХС натрия в концентрации 100 мг/мл, глюкозамина (200 мг/мл), гиалуроновой кислоты (10 мг/мл), было установлено, что основные активные компоненты исследованных препаратов оказались более чем в 50, 100 и 7 раз меньше соответствующих значений для монопрепаратов. Установлено, что содержание свободных аминокислот или короткоцепочечных пептидов в исследованных ЛП оказалось достаточно высоким (37—62%). Авторы предположили, что именно они оказывают влияние на клиническую эффективность препаратов на основе природных пептидов [12], а не содержание в них ХС.

Проведен сравнительный анализ 6 различных ХП для инъекционного введения, содержащих ХС или влияющих на его биосинтез [13]. Анализу подвергались разные образцы ХС: ХС-1 — экстракт ХС из хрящевой ткани быка (Хондрогард), ХС-2 — концентрат ХС из морской рыбы, ХС-3, -4 и -5 — экстракт ХС (источник не известен), ХС-6 — смесь экстрактов ХС животного происхождения. Установлено, что экстракт ХС-1 (Хондрогард) отличается низким суммарным содержанием примесей токсичных микроэлементов и самым низким содержанием общего белка, что свидетельствует о высокой степени очистки при производстве; в образце ХС-2 отмечено высокое содержание натрия (в 3—40 раз выше, чем во всех других экстрактах) на фоне высокого содержания хлора, что указывает на возможное применение многочисленных циклов подкисления и подщелачивания в процессе стандартизации препарата; образец ХС-1 соотносится с моносульфатированным ХС-дисахаридом (как 4-сульфатированные, так и 6-сульфатированные дисахариды); экстракт ХС-2 относится к несульфатированным дисахаридам хондроитина с содержанием сульфатированной глюкуроновой кислоты и сульфатированного глюкозамина. Таким образом, упоминаемые вещества (несульфатированный дисахарид хондроитина, сульфатированная глюкуроновая кислота, сульфатированный глюкозамин) встречаются в образце ХС-2 в гораздо меньших количествах, чем в экстракте ХС-1 (приблизительно в 32 раза). В экстракте ХС-6 содержится глюкуроновая кислота или глюкозамин с суммарным количеством этих веществ в 4—5 раз меньше, чем в образце ХС-1. Полученные результаты свидетельствуют о высокой степени очистки при производстве экстракта ХС-1 (Хондрогард) по сравнению с аналогичным показателем в образцах ХС-2 и ХС-6 [13].

Эффективность фармацевтически стандартизированного ХС/ГС подтверждена метаанализами и систематическими обзорами

В метаанализе исследований пациентов с ОА коленных и тазобедренных суставов (n=3791) в возрасте 58,2—67,3 года 1886 больных получали пероральный фармацевтический ХС (основная группа) ≥800 мг/сут и 1905 — плацебо (группа контроля), длительность лечения составила 13—104 нед. Часть пациентов по требованию принимали НПВП. Один из основных выводов метаанализа — влияние ХС на боль и функциональное состояние неодинаково и его эффект зависит от качества ЛП. Наиболее высокая эффективность в отношении подавления боли получена в исследованиях с назначением фармацевтического ХС, нежели ХС других производителей [14, 15]. Это объясняет позицию ESCEO относительно необходимости назначать исключительно патентованные ЛП, в основе которых есть именно фармацевтический ГС и ХС, для достижения клинического эффекта при ОА [15, 16].

В систематическом обзоре и сетевом метаанализе, включавшем 80 рандомизированных клинических исследований (РКИ), подчеркивается, что лечение ОА коленного сустава путем применения ХС рецептурного качества — в/с введение гиалуроновой кислоты, применение кристаллического ГС рецептурного качества, витамина D и комбинации гиалуроновой кислоты и триамцинолона в/с — должно быть длительным (6 мес) для достижения клинического эффекта [17].

В метаанализе 8 контролируемых исследований (n=771, средний возраст 53,6±6,2 года) применения Хондрогарда (100 мг в/м первые 3 инъекции, с 4-й инъекции по 200 мг в/м, ч/д, курс 20—30 инъекций) в комплексной терапии ОА показаны достоверные ассоциации между парентеральным применением Хондрогарда и значимым снижением боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), уменьшением значений индексов Лекена и WOMAC [2]. Частота нежелательных явлений (НЯ) достоверно не отличалась от контроля. Хондрогард является эффективным средством лечения ОА и обладает хорошим профилем безопасности.

Проведен систематический анализ фундаментальных и клинических исследований онкопротективных эффектов ХС/ГС [18]. ХС и ГС проявляют схожие механизмы противоопухолевого действия, снижая интенсивность хронического воспаления (прежде всего, посредством ингибирования каскада ФНО-α,/NF-kB) и способствуя запуску процессов апоптоза опухолевых клеток. Взаимодействуя с рецептором CD44 и модулируя процесс O-гликозилирования клеточных белков, ГС способствует снижению экспрессии провоспалительных цитокинов, ЦОГ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ингибированию сигнальных путей PI3K/AKT и пролиферации клеток. Молекулы ХС стимулируют апоптоз опухолевых клеток, подавляют экспрессию фактора роста эндотелия сосудов и активность матриксных металлопротеиназ. Способствуя инкапсуляции опухолевых образований, ХС тормозит процесс метастазирования. Результаты крупномасштабных клинических исследований указывают на перспективность использования ХС/ГС для долговременной профилактики опухолевых заболеваний [18].

Проведен систематический анализ 31 992 публикаций для определения комплекса коморбидных взаимодействий саркопении с ОА, остеопорозом и другими заболеваниями с целью обоснования применения препаратов ХС и ГС таким пациентам [19]. Взаимодействуя с рецептором CD44, молекулы ХС/ГС инактивируют провоспалительный фактор NF-kB, активность которого повышена при атрофии мышц. Кроме того, ХС/ГС представляют собой «строительный материал» для регенерации соединительной ткани (СТ) вокруг миоцитов. Таким образом, высокоочищенные препараты ХС/ГС целесообразно использовать для замедления прогрессирования саркопении [19].

Проведен систематический анализ 15 097 публикаций по оценке взаимосвязи молекулярной патофизиологии тендовагинита и потенциальных механизмов патогенетического действия ХС/ГС при этом заболевании [20]. Были выделены механизмы, посредством которых ХС/ГС могут противодействовать развитию тендовагинита: ингибирование эффектов провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-1 и -8, γ-интерферона, ФНО-α, а также воспалительного белка макрофагов MCP1, инфламмасомы NLRP3, сигнальных путей NF-kB и JAK/STAT, O-глюкозаминирования белков протеома. В доклинических исследованиях ГС и ХС при лечении тендинопатий проявляли обезболивающие свойства, уменьшали хроническое воспаление, отек, улучшали вызревание коллагеновых пучков и, следовательно, механические свойства соединительной ткани сухожилий и связок. Результаты экспериментальных и клинических исследований указывают на перспективность использования при тендовагините препаратов ХС/ГС на основе фармацевтических субстанций с высокой степенью стандартизации [20].

В 2021 г. проанализированы данные опубликованных результатов исследований за период 2002—2015 гг., проведенных в когорте 23 585 пациентов с ОА в возрасте 40—99 лет с острым инфарктом миокарда в сравнении с 117 405 участников из группы контроля [21]. Была подтверждена выдвинутая ранее гипотеза о том, что применение ХС или ГС при лечении ОА снижает риск развития острого инфаркта миокарда.

Методами теории топологического анализа текстов проведен интеллектуальный анализ 2319 научных публикаций по фундаментальным и клиническим исследованиям связей ХС и ГС с функцией печени [22]. Результаты указывают на выраженный гепатопротекторный эффект ХС и ГС с высокой степенью очистки от неорганических и органических примесей. Регулируя процессы воспаления, функцию лимфоцитов, обмен жиров и углеводов в печени, стандартизированные формы ХС и ГС благоприятно влияют на обмен жиров, снижают хроническое воспаление в печени, оказывают противоопухолевые и выраженные гепатопротекторные эффекты на различных моделях интоксикации печени. Результаты позволяют утверждать, что препараты на основе фармацевтических стандартизированных форм ХС и ГС обладают высокой степенью безопасности с точки зрения их воздействия на функции печени [22].

Клинические рекомендации международных профессиональных сообществ врачей

В рекомендациях Королевского Австралийского колледжа врачей общей практики 2018 г. и ESCEO-2019 указано, что ХС представляет собой высокомолекулярный длинноцепочечный полимер из повторяющихся звеньев хондроитина-4, -6 сульфата (ковалентное связывание), полученный с помощью процессов экстракции из бычьего (коровьего) или акульего хряща [1, 23]. Согласно Рекомендациям ESCEO, SYSADOA составляет базовую часть лечения ОА. В предложенных рекомендациях впервые было подчеркнуто: начинать терапию ОА следует с ХС и ГС, а уже потом добавлять топические НПВП; ХС и ГС должны быть фармацевтического качества; пероральные формы ХС и ГС должны применяться длительно (6—12 мес) [1]. Рабочая группа ESCEO допускает применение других ЛП (НСАС, диацереин), отличных от фармацевтического рецептурного ХС/ГС, в качестве альтернативной терапии I этапа, но относит их к рекомендации «слабой силы» [1].

Еще одно немаловажное замечание: в 2019 г. в рекомендациях Американской коллегии ревматологов [24] было отмечено, что терапию ОА следует начинать с топических НПВП как препаратов с меньшими системными НЯ и при их неэффективности переходить на пероральные НПВП. Исключением является только ОА тазобедренного сустава, в терапии которого рекомендуется сразу назначать пероральные НПВП в связи с глубиной залегания структур, вовлеченных в патогенез ОА.

Проанализированы рекомендации по применению ХС, БКММР и ГАГПК в терапии ОА различной локализации [25]. ХС в виде ЛП рекомендован для лечения ОА Ассоциацией ревматологов России [26], Итальянским обществом ревматологов (англ.: Italian Society for Rheumatology, SIR) (2013) [6], EULAR (2018) [27], ESCEO (2019) [1], Американским Колледжем Ревматологии (англ.: American College of Rheumatology, ACR) (2019) [24]. EULAR и ESCEO рассматривается только рецептурный ХС в назначении терапии ОА, EULAR — для лечения ОА коленного сустава, ESCEO — для ОА суставов кистей, ARC ХС и глюкозамин являются «условно рекомендуемыми» в терапии только ОА кистей. В тех странах, где форма выпуска ХС является БАДом, общественными организациями ХС не рекомендуется к назначению в лечении ОА различной локализации: Национальным институтом надлежащей клинической практики (англ.: The National Institute for Health and Care Excellence, NICE) (2020) [28], Международным обществом по изучению остеоартрита (англ.: Osteoarthritis Research Society International, OARSI) (2019) [29]. Назначение НСАС при лечении ОА не рассматривается EULAR, SIR, ACR. В 2019—2021 гг. было опубликовано Руководство по оценке клинической практики — обновленные в 2018 г. рекомендации EULAR по лечению ОА суставов кистей, в которых сформулированы 10 основных принципов терапии этого заболевания. Принцип 6 предусматривает, что ХС может быть использован у пациентов с ОА суставов кистей рук для облегчения боли и улучшения функционирования (степень доказательности 1A, наивысший уровень рекомендаций A) [27, 30].

РКИ

Согласно данным, размещенным на сайте Государственного реестра лекарственных средств, на 2021 г. по лекарственному препарату ХС (Хондрогард) завершены 5 РКИ [31, 32], по ЛП Алфлутоп — 1 РКИ [33], по ЛП Румалон и НСАС — ни одного. Единственное РКИ по ГАГПК было проведено в 2000 г., но клинический эффект оказался неубедительным и статистически значимые отличия от контрольной группы отсутствовали [34]. В РКИ на 40 пациентах с ОА, принимавших НСАС, оценивалось влияние НСАС на состояние антиоксидантной системы, клинические исходы не изучались [35]. Исследование Алфлутопа было проведено in vitro на клеточных культурах: нормальные хондроциты из длинного костного хряща человека и фрагментов длинных костей кроликов [36]. Следует отметить, что исследования на клеточных культурах in vitro не являются РКИ и находятся на низшей ступени доказательности.

Заключение российских экспертов

В 2021 г. экспертной группой российский исследователей был представлен первый мультидисциплинарный консенсус, в котором всесторонне проанализированы медико-социальные, клинические и фармакотерапевтические аспекты применения парентеральной формы ХС в терапии ОА [37]. В консенсусе отмечено, что ХС для в/м и в/с введения (Хондрогард) имеет целый ряд фармацевтических преимуществ, таких как наименьшее содержание токсических микроэлементов, следовые количества белка, необходимая молекулярно-весовая характеристика, количество сульфогрупп в экстракте и высокие значения соотношения Na:Cl, а также клинических преимуществ: убедительную доказательную базу, подкрепленную результатами собственного метаанализа [2]. В связи с этим Хондрогард для в/м и в/с введения может быть рекомендован для стартового применения при обострениях хронической боли в суставах и спине на всех стадиях заболевания, включая ранние стадии эндопротезирования, при ограничении к назначению НПВП, у коморбидных пациентов, в том числе у больных с сердечно-сосудистой патологией и заболеваниями почек [21]. Важно отметить, что ХС для в/м и в/с введения рекомендовано включать в схему терапии вторичных ОА крупных суставов конечностей (посттравматического, диспластического и др.), в том числе на этапах оказания травматологической и реабилитационной помощи.

Утвержденные клинические рекомендации Минздрава России по назначению ХС при ОА различной локализации

Ассоциация ревматологов России рекомендует ХС для уменьшения боли и улучшения функции сустава (степень доказательности 1A, наивысший уровень рекомендаций A) [26]. В 2020 г. вышли в свет новые клинические рекомендации «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста» Российской ассоциации геронтологов и гериатров, утвержденные Минздравом России, в которых ХС рекомендуется пациентам старше 60 лет с болью в суставах и с противопоказаниями к НПВП с целью купирования боли и профилактики обострений болевого синдрома (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [38].

В клинических рекомендациях «Падения у пациентов пожилого и старческого возраста» Российской ассоциации по остеопорозу, утвержденных Минздравом России, рекомендовано рассмотреть возможность назначения ХС или глюкозамина для замедления прогрессирования заболеваний, снижения частоты обострений болевого синдрома и уменьшения связанного риска падений у пациентов с полиартрозом, коксартрозом, гонартрозом, дегенеративными изменениями костно-суставных структур позвоночника) (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [39].

Клинические рекомендации «Гонартроз» Ассоциации травматологов-ортопедов России (АТОР) и Ассоциации ревматологов России, утвержденные Минздравом России, рекомендуют назначение ХС, глюкозамина, их комбинации на начальных стадиях заболевания и при множественном поражении суставов (уровень достоверности доказательств 2, уровень убедительности рекомендаций B) [40]. Клинические рекомендации «Коксатроз» АТОР, Ассоциации ревматологов России и Ассоциации реабилитологов России, утвержденные Минздравом России, рекомендуют назначение ХС, глюкозамина, их комбинации на начальных стадиях заболевания и при множественном поражении суставов (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [41].

В клинических рекомендациях Российской ассоциации геронтологов и гериатров «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста» НСАС рассматриваются как БАДы, а в клинических рекомендациях «Падения у пациентов пожилого и старческого возраста», «Гонартроз» и «Коксартроз» не рассматриваются вообще. Таким образом, согласно действующим клиническим рекомендациям Минздрава России препараты БКММР и ГАГПК не регламентированы к применению у пациентов с ОА.

Стандарт лечения хронической боли с назначением ХС

Приказ Минздрава России №1067н «Об утверждении стандарта медицинской помощи пациентам пожилого и старческого возраста при хронической боли (диагностика и лечение)» (зарегистрирован 11 января 2022 г. №66809), регламентирующий назначение ХС и ГС в лечении хронической боли, был опубликован 18 ноября 2021 г. [42].

Заключения фундаментальных и клинических исследований, обосновывающих необходимость использования ХС

Проведенный систематический анализ [43] 37 постгеномных исследований ОА (геномика, транскриптомика, протеомика, метаболомика) позволил выделить 483 гена и соответствующие белки (структурные белки СТ; белки, поддерживающие активность ростовых факторов СТ; белки, способствующие ремоделированию и деградации СТ, а также белки, связанные с регуляцией воспаления, — клеточный ответ на ФНО-α, ИЛ-1, бактериальные липополисахариды, активация NF-kB и др.), нарушение функционирования которых участвует в патогенезе заболевания. ХС и ГС, помимо уменьшения воспаления через ингибирование NF-kB и рецепторов липополисахаридов (толл-рецепторы), также способствуют повышению экспрессии генов структурных белков СТ, ростовых факторов СТ и модулируют активность белков ремоделирования и деградации СТ. Выявленные эффекты ХС/ГС позволили дать обоснование комплексным механизмам патогенетического действия ХС/ГС при терапии ОА.

Проведен анализ 922 публикаций по взаимосвязи недифференцированной дисплазии СТ (нДСТ) и ХС, 2249 публикаций по молекулам — рецепторам ХС [44]. Результат систематического анализа свидетельствует о том, что генетическая предрасположенность к нДСТ усугубляется на фоне неправильного питания, приводящего к дефициту определенных микронутриентов, поддерживающих реконструктивные процессы в СТ. Фармакологические эффекты ХС указывают на перспективность использования стандартизированных форм ХС в терапии пациентов с нДСТ, поскольку ХС является материалом для реконструкции СТ, повышает активность факторов роста и снижает воспалительную деструкцию СТ (ингибирование секреции гистамина, провоспалительных хемокинов, толл-подобных рецепторов и каскада NF-kB через воздействие на рецептор CD44).

Клинико-экономический анализ

Проведен сравнительный клинико-экономический анализ применения SYSADOA, содержащих ХС или влияющих на его биосинтез, при гонартрозе II ст. [45]. Применен анализ эффективности затрат на основе динамики болевого синдрома, функциональной способности сустава по индексам Лекена и WOMAC, ВАШ, данным УЗИ коленных суставов и качеству жизни больных по анкете EuroQol-5D. Систематизированы материалы медицинских карт пациентов (n=90) с ОА коленного сустава II ст. согласно критериям включения/исключения из анализа. Первая группа (n=30) больных получила 25 инъекций ХС (Хондрогард) в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, курс 50 дней; 2-я группа (n=30) — ГАГПК, курс 44 дня; 3-я группа (n=30) — БКММР, курс 20 дней. Результаты проведенного исследования показали, что Хондрогард является наиболее экономически целесообразным по соотношению показателя «затраты—эффективность» (англ.: cost-effectiveness ratio, CER) — 9182 ед. в лечении гонартроза II ст. [45].

В другом исследовании проведена оценка фармакоэкономической эффективности парентеральной формы ХС у больных с ОА I—II ст. в амбулаторных условиях [46]. Пациенты 1-й группы получали ХС в/м, 25 инъекций, 2-й группы — монотерапию НПВП. Помимо оценки клинических параметров эффективности терапии (WOMAC, EuroQol-5D, потребность в приеме НПВП), проведен анализ стоимости лечения ОА в амбулаторных условиях с расчетом показателя CER. Установлено, что стоимость лечения ОА при использовании ХС в 1,9 раза выше, чем монотерапии НПВП (6196 и 3354 руб. соответственно), однако при расчете показателей CER и «величины эффекта» статистически значимые результаты получены в пользу ХС и составили по индексу WOMAC — 2978,8 руб., по EQ-5D — 2107,5 руб. на единицу эффективности, а при монотерапии НПВП — 5684,7 и 2136,3 руб. соответственно. Сделан вывод о том, что при терапии ОА парентеральной формой ХС достижение положительного клинического эффекта обеспечивало снижение коэффициента CER по сравнению с монотерапией НПВП. Можно сделать заключение, что применение фармацевтически стандартизированного ХС (Хондрогард) имеет наилучший коэффициент эффективности затрат (финансовые затраты на пациента меньше, а клиническая эффективность выше).

Безопасность ХС при лечении ОА у коморбидных пациентов

В ряде исследований продемонстрированы такие эффекты ЛП с ХС/ГС, как миопротекция при саркопении [19], онкопротективные эффекты [18], протективный эффект развития тендовагинитов [20], снижение риска развития инфаркта миокарда [21], гепатопротективные эффекты [22]. На основании оценки трансформирующего фактора роста β1, ИЛ-1β и -6, Beta-Crosslaps, показателя формирования костного матрикса P1NP (N-терминальный пропептид проколлагена 1-го типа) и определения в моче уровня дезоксипиридинолина в процессе лечения сделан вывод о наличии собственного антирезорбтивно-цитокинового эффекта у ХС [10].

Заключение

На основании проведенного анализа материалов исследований, систематических анализов результатов клинических исследований и метаанализов, Клинических рекомендаций, утвержденных Минздравом России, данных РКИ, Рекомендаций международных профессиональных сообществ врачей, клинико-экономического анализа, можно заключить, что назначение фармацевтического стандартизированного ХС (Хондрогард) для лечения ОА различной локализации является достоверно обоснованным.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Последние два десятилетия на российском фармацевтическом рынке используются препараты замедленного действия симптоматической терапии остеоартрита (ОА) — SYSADOA (англ.: Symptomatic Slow Acting Drugs for OsteoArthritis), которые выделены в отдельную группу лекарственных препаратов (ЛП) Европейской антиревматической лигой (EULAR) [1] и включены в российские и зарубежные рекомендации по лечению ОА и иных дегенеративно-дистрофических заболеваний наряду с немедикаментозными методами терапии.

Сегодня для обозначения SYSADOA ревматологи и травматологи используют термин «симптоматические лекарственные средства замедленного действия» (СЛСЗД) [2], неврологи предпочитают использовать термин SYSADOA или, реже, хондропротекторы (ХП) [3]. Зарубежные коллеги нередко используют для определения терапии SYSADOA такие термины, как «симптом-модифицирующая» (англ.: symptom-modifying) [4] и «болезнь-модифицирующая» терапия (англ.: disease-modifying therapy) [5]. Можно сказать, что термины SYSADOA, СЛСЗД и ХП являются равноценными синонимами. Однако изобилие используемой терминологии может внести некое недопонимание, что именно подразумевается под этими определениями.

Что такое SYSADOA?

В настоящее время в терапии ОА используются многочисленные безрецептурные и рецептурные препараты, содержащие хондроитина сульфат (ХС), а также биологически активные добавки. К SYSADOA относятся ЛП, содержащие глюкозамин, ХС, неомыляемые соединения авокадо и сои (НСАС), диацереин, гиалуроновую кислоту для внутрисуставного (в/с) введения, которые могут давать симптоматическую пользу при низкой токсичности и длительном (до 6 мес) курсе лечения [6].

В России ориентируются на клинические рекомендации Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (ESCEO). В 2019 г. появился обновленный Европейский алгоритм ведения пациентов с ОА коленного сустава [1, 7], согласно которому применение ХП, а именно ХС и глюкозамина сульфат (ГС), составляет базовую часть лечения ОА (Шаг 1). В Рекомендациях впервые выделены три принципиально важных момента: 1) начинать терапию ОА надо с ХС и ГС, а уже потом добавлять топические нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП); 2) ХС и ГС должны быть фармацевтического качества; 3) пероральные формы ХС и ГС должны применяться длительными курсами.

ХС — гликозаминогликаны, вырабатывающиеся хондроцитами, являются центральным компонентом «гелевой основы» хряща, связок и синовиальной жидкости. Эндогенные ХС необходимы для поддержания структурной целостности и эластичности хрящевой ткани, обеспечения накопления воды и нутриентов в хряще. Экзогенные ХС, поступающие в виде фармакологических препаратов для терапии ОА, оказывают выраженное анальгетическое и противовоспалительное действие, способствуют активной регенерации хрящевой ткани и позволяют увеличить объем движений в пораженных суставах [8].

Согласно рекомендациям Ассоциации ревматологов России, Федеральным клиническим рекомендациям по лечению ОА, консенсусу экспертов по ОА, препараты данной группы должны быть обязательно назначены пациенту независимо от локализации заболевания, сразу после установления диагноза. SYSADOA оказывают как симптоматический (анальгетический, противовоспалительный), так и структурно-модифицирующий эффект, замедляя прогрессирование заболевания [9]. Противовоспалительные свойства ХП объясняются угнетением провоспалительных цитокинов: в подавлении каскада асептического воспаления вследствие активации ядерного фактора транскрипции NF-kB, в том числе экспрессии матриксных металлопротеиназ, интерлейкинов (ИЛ)-1β и -8, циклооксигеназы (ЦОГ)-2, фактора некроза опухоли α, ХС и ГС ингибируют, а не активируют перечисленные процессы [10]. Способность данных молекул снижать активность ферментов, вызывающих поражение хрящевой ткани, стимулировать синтез гликозаминогликанов и увеличивать продукцию синовиальной жидкости, можно рассматривать как репаративный эффект при ОА. Данные эффекты способствуют замедлению прогрессирования дегенеративных процессов и восстановлению структуры хрящевой ткани [11].

Оценочные критерии SYSADOA

SYSADOA должны содержать ХС/ГС фармацевтического качества

Сегодня на территории России активно используется ряд ХП для перорального и парентерального применения. Практический интерес представляют формы для парентерального (внутримышечное (в/м), в/с) введения ХП, так как их применение у пациентов с ОА связано с ожидаемым более быстрым достижением клинических эффектов, что важно учитывать у пациентов с обострением хронической боли в суставах и спине и сопутствующей коморбидностью. Наиболее популярными средствами в этой категории являются ЛП, содержащие ХС или влияющие на его биосинтез (Хондрогард, биоактивный концентрат мелкой морской рыбы (БКММР), гликозаминогликан-пептидный комплекс (ГАГПК)).

На территории России представлены 15 торговых наименований парентерального ХС (МНН), в том числе Хондрогард, два торговых наименования БКММР — Алфлутоп и АМБЕНЕ Био; одно торговое наименование гликозаминогликан-пептидного комплекса (МНН) (Румалон). Согласно информации, представленной в Реестре, БКММР содержит мукополисахариды (ХС), аминокислоты, пептиды, ионы кальция, натрия, магния, железа, меди и цинка. Румалон (ГАГПК) — комбинированный препарат животного происхождения, в инструкции по применению которого нет указаний о содержании в нем ХС.

Важным аспектом в характеристике ЛП фармацевтического качества являются данные о фармакокинетике: абсорбции из места введения, распределении и элиминации ХП, вводимого в парентеральной форме. Именно фармакокинетика лежит в основе режима дозирования препарата. ХС фармацевтического качества при парентеральном введении отличается более быстрым, по сравнению с пероральными ХП, началом воздействия на хрящ, так как согласно инструкции по медицинскому применению препарат уже через 15 мин после в/м введения определяется в синовиальной жидкости.

Содержание ХС в БКММР не является стандартизированным. Данный факт был продемонстрирован методами инфракрасной спектроскопии и высокоэффективной жидкостной хроматографии, благодаря которым были установлены концентрации ХС натрия, гиалуроновой кислоты, глюкозамина, белка, свободных аминокислот и аминокислот, входящих в состав пептидов (Алфлутоп 1 и 2 мл для в/м введения, Румалон 1 мл для в/м введения) [12]. В качестве стандартных образцов использовались ХС натрия (стандарт Европейской фармакопеи), гиалуронат натрия (стандарт Американской фармакопеи), глюкозамина гидрохлорид (стандарт Американской фармакопеи), аминокислотный стандарт (США). При сравнении с большинством зарегистрированных на территории Российской Федерации монокомпонентных лекарственных средств, содержащих ХС натрия в концентрации 100 мг/мл, глюкозамина (200 мг/мл), гиалуроновой кислоты (10 мг/мл), было установлено, что основные активные компоненты исследованных препаратов оказались более чем в 50, 100 и 7 раз меньше соответствующих значений для монопрепаратов. Установлено, что содержание свободных аминокислот или короткоцепочечных пептидов в исследованных ЛП оказалось достаточно высоким (37—62%). Авторы предположили, что именно они оказывают влияние на клиническую эффективность препаратов на основе природных пептидов [12], а не содержание в них ХС.

Проведен сравнительный анализ 6 различных ХП для инъекционного введения, содержащих ХС или влияющих на его биосинтез [13]. Анализу подвергались разные образцы ХС: ХС-1 — экстракт ХС из хрящевой ткани быка (Хондрогард), ХС-2 — концентрат ХС из морской рыбы, ХС-3, -4 и -5 — экстракт ХС (источник не известен), ХС-6 — смесь экстрактов ХС животного происхождения. Установлено, что экстракт ХС-1 (Хондрогард) отличается низким суммарным содержанием примесей токсичных микроэлементов и самым низким содержанием общего белка, что свидетельствует о высокой степени очистки при производстве; в образце ХС-2 отмечено высокое содержание натрия (в 3—40 раз выше, чем во всех других экстрактах) на фоне высокого содержания хлора, что указывает на возможное применение многочисленных циклов подкисления и подщелачивания в процессе стандартизации препарата; образец ХС-1 соотносится с моносульфатированным ХС-дисахаридом (как 4-сульфатированные, так и 6-сульфатированные дисахариды); экстракт ХС-2 относится к несульфатированным дисахаридам хондроитина с содержанием сульфатированной глюкуроновой кислоты и сульфатированного глюкозамина. Таким образом, упоминаемые вещества (несульфатированный дисахарид хондроитина, сульфатированная глюкуроновая кислота, сульфатированный глюкозамин) встречаются в образце ХС-2 в гораздо меньших количествах, чем в экстракте ХС-1 (приблизительно в 32 раза). В экстракте ХС-6 содержится глюкуроновая кислота или глюкозамин с суммарным количеством этих веществ в 4—5 раз меньше, чем в образце ХС-1. Полученные результаты свидетельствуют о высокой степени очистки при производстве экстракта ХС-1 (Хондрогард) по сравнению с аналогичным показателем в образцах ХС-2 и ХС-6 [13].

Эффективность фармацевтически стандартизированного ХС/ГС подтверждена метаанализами и систематическими обзорами

В метаанализе исследований пациентов с ОА коленных и тазобедренных суставов (n=3791) в возрасте 58,2—67,3 года 1886 больных получали пероральный фармацевтический ХС (основная группа) ≥800 мг/сут и 1905 — плацебо (группа контроля), длительность лечения составила 13—104 нед. Часть пациентов по требованию принимали НПВП. Один из основных выводов метаанализа — влияние ХС на боль и функциональное состояние неодинаково и его эффект зависит от качества ЛП. Наиболее высокая эффективность в отношении подавления боли получена в исследованиях с назначением фармацевтического ХС, нежели ХС других производителей [14, 15]. Это объясняет позицию ESCEO относительно необходимости назначать исключительно патентованные ЛП, в основе которых есть именно фармацевтический ГС и ХС, для достижения клинического эффекта при ОА [15, 16].

В систематическом обзоре и сетевом метаанализе, включавшем 80 рандомизированных клинических исследований (РКИ), подчеркивается, что лечение ОА коленного сустава путем применения ХС рецептурного качества — в/с введение гиалуроновой кислоты, применение кристаллического ГС рецептурного качества, витамина D и комбинации гиалуроновой кислоты и триамцинолона в/с — должно быть длительным (6 мес) для достижения клинического эффекта [17].

В метаанализе 8 контролируемых исследований (n=771, средний возраст 53,6±6,2 года) применения Хондрогарда (100 мг в/м первые 3 инъекции, с 4-й инъекции по 200 мг в/м, ч/д, курс 20—30 инъекций) в комплексной терапии ОА показаны достоверные ассоциации между парентеральным применением Хондрогарда и значимым снижением боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), уменьшением значений индексов Лекена и WOMAC [2]. Частота нежелательных явлений (НЯ) достоверно не отличалась от контроля. Хондрогард является эффективным средством лечения ОА и обладает хорошим профилем безопасности.

Проведен систематический анализ фундаментальных и клинических исследований онкопротективных эффектов ХС/ГС [18]. ХС и ГС проявляют схожие механизмы противоопухолевого действия, снижая интенсивность хронического воспаления (прежде всего, посредством ингибирования каскада ФНО-α,/NF-kB) и способствуя запуску процессов апоптоза опухолевых клеток. Взаимодействуя с рецептором CD44 и модулируя процесс O-гликозилирования клеточных белков, ГС способствует снижению экспрессии провоспалительных цитокинов, ЦОГ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ингибированию сигнальных путей PI3K/AKT и пролиферации клеток. Молекулы ХС стимулируют апоптоз опухолевых клеток, подавляют экспрессию фактора роста эндотелия сосудов и активность матриксных металлопротеиназ. Способствуя инкапсуляции опухолевых образований, ХС тормозит процесс метастазирования. Результаты крупномасштабных клинических исследований указывают на перспективность использования ХС/ГС для долговременной профилактики опухолевых заболеваний [18].

Проведен систематический анализ 31 992 публикаций для определения комплекса коморбидных взаимодействий саркопении с ОА, остеопорозом и другими заболеваниями с целью обоснования применения препаратов ХС и ГС таким пациентам [19]. Взаимодействуя с рецептором CD44, молекулы ХС/ГС инактивируют провоспалительный фактор NF-kB, активность которого повышена при атрофии мышц. Кроме того, ХС/ГС представляют собой «строительный материал» для регенерации соединительной ткани (СТ) вокруг миоцитов. Таким образом, высокоочищенные препараты ХС/ГС целесообразно использовать для замедления прогрессирования саркопении [19].

Проведен систематический анализ 15 097 публикаций по оценке взаимосвязи молекулярной патофизиологии тендовагинита и потенциальных механизмов патогенетического действия ХС/ГС при этом заболевании [20]. Были выделены механизмы, посредством которых ХС/ГС могут противодействовать развитию тендовагинита: ингибирование эффектов провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-1 и -8, γ-интерферона, ФНО-α, а также воспалительного белка макрофагов MCP1, инфламмасомы NLRP3, сигнальных путей NF-kB и JAK/STAT, O-глюкозаминирования белков протеома. В доклинических исследованиях ГС и ХС при лечении тендинопатий проявляли обезболивающие свойства, уменьшали хроническое воспаление, отек, улучшали вызревание коллагеновых пучков и, следовательно, механические свойства соединительной ткани сухожилий и связок. Результаты экспериментальных и клинических исследований указывают на перспективность использования при тендовагините препаратов ХС/ГС на основе фармацевтических субстанций с высокой степенью стандартизации [20].

В 2021 г. проанализированы данные опубликованных результатов исследований за период 2002—2015 гг., проведенных в когорте 23 585 пациентов с ОА в возрасте 40—99 лет с острым инфарктом миокарда в сравнении с 117 405 участников из группы контроля [21]. Была подтверждена выдвинутая ранее гипотеза о том, что применение ХС или ГС при лечении ОА снижает риск развития острого инфаркта миокарда.

Методами теории топологического анализа текстов проведен интеллектуальный анализ 2319 научных публикаций по фундаментальным и клиническим исследованиям связей ХС и ГС с функцией печени [22]. Результаты указывают на выраженный гепатопротекторный эффект ХС и ГС с высокой степенью очистки от неорганических и органических примесей. Регулируя процессы воспаления, функцию лимфоцитов, обмен жиров и углеводов в печени, стандартизированные формы ХС и ГС благоприятно влияют на обмен жиров, снижают хроническое воспаление в печени, оказывают противоопухолевые и выраженные гепатопротекторные эффекты на различных моделях интоксикации печени. Результаты позволяют утверждать, что препараты на основе фармацевтических стандартизированных форм ХС и ГС обладают высокой степенью безопасности с точки зрения их воздействия на функции печени [22].

Клинические рекомендации международных профессиональных сообществ врачей

В рекомендациях Королевского Австралийского колледжа врачей общей практики 2018 г. и ESCEO-2019 указано, что ХС представляет собой высокомолекулярный длинноцепочечный полимер из повторяющихся звеньев хондроитина-4, -6 сульфата (ковалентное связывание), полученный с помощью процессов экстракции из бычьего (коровьего) или акульего хряща [1, 23]. Согласно Рекомендациям ESCEO, SYSADOA составляет базовую часть лечения ОА. В предложенных рекомендациях впервые было подчеркнуто: начинать терапию ОА следует с ХС и ГС, а уже потом добавлять топические НПВП; ХС и ГС должны быть фармацевтического качества; пероральные формы ХС и ГС должны применяться длительно (6—12 мес) [1]. Рабочая группа ESCEO допускает применение других ЛП (НСАС, диацереин), отличных от фармацевтического рецептурного ХС/ГС, в качестве альтернативной терапии I этапа, но относит их к рекомендации «слабой силы» [1].

Еще одно немаловажное замечание: в 2019 г. в рекомендациях Американской коллегии ревматологов [24] было отмечено, что терапию ОА следует начинать с топических НПВП как препаратов с меньшими системными НЯ и при их неэффективности переходить на пероральные НПВП. Исключением является только ОА тазобедренного сустава, в терапии которого рекомендуется сразу назначать пероральные НПВП в связи с глубиной залегания структур, вовлеченных в патогенез ОА.

Проанализированы рекомендации по применению ХС, БКММР и ГАГПК в терапии ОА различной локализации [25]. ХС в виде ЛП рекомендован для лечения ОА Ассоциацией ревматологов России [26], Итальянским обществом ревматологов (англ.: Italian Society for Rheumatology, SIR) (2013) [6], EULAR (2018) [27], ESCEO (2019) [1], Американским Колледжем Ревматологии (англ.: American College of Rheumatology, ACR) (2019) [24]. EULAR и ESCEO рассматривается только рецептурный ХС в назначении терапии ОА, EULAR — для лечения ОА коленного сустава, ESCEO — для ОА суставов кистей, ARC ХС и глюкозамин являются «условно рекомендуемыми» в терапии только ОА кистей. В тех странах, где форма выпуска ХС является БАДом, общественными организациями ХС не рекомендуется к назначению в лечении ОА различной локализации: Национальным институтом надлежащей клинической практики (англ.: The National Institute for Health and Care Excellence, NICE) (2020) [28], Международным обществом по изучению остеоартрита (англ.: Osteoarthritis Research Society International, OARSI) (2019) [29]. Назначение НСАС при лечении ОА не рассматривается EULAR, SIR, ACR. В 2019—2021 гг. было опубликовано Руководство по оценке клинической практики — обновленные в 2018 г. рекомендации EULAR по лечению ОА суставов кистей, в которых сформулированы 10 основных принципов терапии этого заболевания. Принцип 6 предусматривает, что ХС может быть использован у пациентов с ОА суставов кистей рук для облегчения боли и улучшения функционирования (степень доказательности 1A, наивысший уровень рекомендаций A) [27, 30].

РКИ

Согласно данным, размещенным на сайте Государственного реестра лекарственных средств, на 2021 г. по лекарственному препарату ХС (Хондрогард) завершены 5 РКИ [31, 32], по ЛП Алфлутоп — 1 РКИ [33], по ЛП Румалон и НСАС — ни одного. Единственное РКИ по ГАГПК было проведено в 2000 г., но клинический эффект оказался неубедительным и статистически значимые отличия от контрольной группы отсутствовали [34]. В РКИ на 40 пациентах с ОА, принимавших НСАС, оценивалось влияние НСАС на состояние антиоксидантной системы, клинические исходы не изучались [35]. Исследование Алфлутопа было проведено in vitro на клеточных культурах: нормальные хондроциты из длинного костного хряща человека и фрагментов длинных костей кроликов [36]. Следует отметить, что исследования на клеточных культурах in vitro не являются РКИ и находятся на низшей ступени доказательности.

Заключение российских экспертов

В 2021 г. экспертной группой российский исследователей был представлен первый мультидисциплинарный консенсус, в котором всесторонне проанализированы медико-социальные, клинические и фармакотерапевтические аспекты применения парентеральной формы ХС в терапии ОА [37]. В консенсусе отмечено, что ХС для в/м и в/с введения (Хондрогард) имеет целый ряд фармацевтических преимуществ, таких как наименьшее содержание токсических микроэлементов, следовые количества белка, необходимая молекулярно-весовая характеристика, количество сульфогрупп в экстракте и высокие значения соотношения Na:Cl, а также клинических преимуществ: убедительную доказательную базу, подкрепленную результатами собственного метаанализа [2]. В связи с этим Хондрогард для в/м и в/с введения может быть рекомендован для стартового применения при обострениях хронической боли в суставах и спине на всех стадиях заболевания, включая ранние стадии эндопротезирования, при ограничении к назначению НПВП, у коморбидных пациентов, в том числе у больных с сердечно-сосудистой патологией и заболеваниями почек [21]. Важно отметить, что ХС для в/м и в/с введения рекомендовано включать в схему терапии вторичных ОА крупных суставов конечностей (посттравматического, диспластического и др.), в том числе на этапах оказания травматологической и реабилитационной помощи.

Утвержденные клинические рекомендации Минздрава России по назначению ХС при ОА различной локализации

Ассоциация ревматологов России рекомендует ХС для уменьшения боли и улучшения функции сустава (степень доказательности 1A, наивысший уровень рекомендаций A) [26]. В 2020 г. вышли в свет новые клинические рекомендации «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста» Российской ассоциации геронтологов и гериатров, утвержденные Минздравом России, в которых ХС рекомендуется пациентам старше 60 лет с болью в суставах и с противопоказаниями к НПВП с целью купирования боли и профилактики обострений болевого синдрома (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [38].

В клинических рекомендациях «Падения у пациентов пожилого и старческого возраста» Российской ассоциации по остеопорозу, утвержденных Минздравом России, рекомендовано рассмотреть возможность назначения ХС или глюкозамина для замедления прогрессирования заболеваний, снижения частоты обострений болевого синдрома и уменьшения связанного риска падений у пациентов с полиартрозом, коксартрозом, гонартрозом, дегенеративными изменениями костно-суставных структур позвоночника) (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [39].

Клинические рекомендации «Гонартроз» Ассоциации травматологов-ортопедов России (АТОР) и Ассоциации ревматологов России, утвержденные Минздравом России, рекомендуют назначение ХС, глюкозамина, их комбинации на начальных стадиях заболевания и при множественном поражении суставов (уровень достоверности доказательств 2, уровень убедительности рекомендаций B) [40]. Клинические рекомендации «Коксатроз» АТОР, Ассоциации ревматологов России и Ассоциации реабилитологов России, утвержденные Минздравом России, рекомендуют назначение ХС, глюкозамина, их комбинации на начальных стадиях заболевания и при множественном поражении суставов (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [41].

В клинических рекомендациях Российской ассоциации геронтологов и гериатров «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста» НСАС рассматриваются как БАДы, а в клинических рекомендациях «Падения у пациентов пожилого и старческого возраста», «Гонартроз» и «Коксартроз» не рассматриваются вообще. Таким образом, согласно действующим клиническим рекомендациям Минздрава России препараты БКММР и ГАГПК не регламентированы к применению у пациентов с ОА.

Стандарт лечения хронической боли с назначением ХС

Приказ Минздрава России №1067н «Об утверждении стандарта медицинской помощи пациентам пожилого и старческого возраста при хронической боли (диагностика и лечение)» (зарегистрирован 11 января 2022 г. №66809), регламентирующий назначение ХС и ГС в лечении хронической боли, был опубликован 18 ноября 2021 г. [42].

Заключения фундаментальных и клинических исследований, обосновывающих необходимость использования ХС

Проведенный систематический анализ [43] 37 постгеномных исследований ОА (геномика, транскриптомика, протеомика, метаболомика) позволил выделить 483 гена и соответствующие белки (структурные белки СТ; белки, поддерживающие активность ростовых факторов СТ; белки, способствующие ремоделированию и деградации СТ, а также белки, связанные с регуляцией воспаления, — клеточный ответ на ФНО-α, ИЛ-1, бактериальные липополисахариды, активация NF-kB и др.), нарушение функционирования которых участвует в патогенезе заболевания. ХС и ГС, помимо уменьшения воспаления через ингибирование NF-kB и рецепторов липополисахаридов (толл-рецепторы), также способствуют повышению экспрессии генов структурных белков СТ, ростовых факторов СТ и модулируют активность белков ремоделирования и деградации СТ. Выявленные эффекты ХС/ГС позволили дать обоснование комплексным механизмам патогенетического действия ХС/ГС при терапии ОА.

Проведен анализ 922 публикаций по взаимосвязи недифференцированной дисплазии СТ (нДСТ) и ХС, 2249 публикаций по молекулам — рецепторам ХС [44]. Результат систематического анализа свидетельствует о том, что генетическая предрасположенность к нДСТ усугубляется на фоне неправильного питания, приводящего к дефициту определенных микронутриентов, поддерживающих реконструктивные процессы в СТ. Фармакологические эффекты ХС указывают на перспективность использования стандартизированных форм ХС в терапии пациентов с нДСТ, поскольку ХС является материалом для реконструкции СТ, повышает активность факторов роста и снижает воспалительную деструкцию СТ (ингибирование секреции гистамина, провоспалительных хемокинов, толл-подобных рецепторов и каскада NF-kB через воздействие на рецептор CD44).

Клинико-экономический анализ

Проведен сравнительный клинико-экономический анализ применения SYSADOA, содержащих ХС или влияющих на его биосинтез, при гонартрозе II ст. [45]. Применен анализ эффективности затрат на основе динамики болевого синдрома, функциональной способности сустава по индексам Лекена и WOMAC, ВАШ, данным УЗИ коленных суставов и качеству жизни больных по анкете EuroQol-5D. Систематизированы материалы медицинских карт пациентов (n=90) с ОА коленного сустава II ст. согласно критериям включения/исключения из анализа. Первая группа (n=30) больных получила 25 инъекций ХС (Хондрогард) в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, курс 50 дней; 2-я группа (n=30) — ГАГПК, курс 44 дня; 3-я группа (n=30) — БКММР, курс 20 дней. Результаты проведенного исследования показали, что Хондрогард является наиболее экономически целесообразным по соотношению показателя «затраты—эффективность» (англ.: cost-effectiveness ratio, CER) — 9182 ед. в лечении гонартроза II ст. [45].

В другом исследовании проведена оценка фармакоэкономической эффективности парентеральной формы ХС у больных с ОА I—II ст. в амбулаторных условиях [46]. Пациенты 1-й группы получали ХС в/м, 25 инъекций, 2-й группы — монотерапию НПВП. Помимо оценки клинических параметров эффективности терапии (WOMAC, EuroQol-5D, потребность в приеме НПВП), проведен анализ стоимости лечения ОА в амбулаторных условиях с расчетом показателя CER. Установлено, что стоимость лечения ОА при использовании ХС в 1,9 раза выше, чем монотерапии НПВП (6196 и 3354 руб. соответственно), однако при расчете показателей CER и «величины эффекта» статистически значимые результаты получены в пользу ХС и составили по индексу WOMAC — 2978,8 руб., по EQ-5D — 2107,5 руб. на единицу эффективности, а при монотерапии НПВП — 5684,7 и 2136,3 руб. соответственно. Сделан вывод о том, что при терапии ОА парентеральной формой ХС достижение положительного клинического эффекта обеспечивало снижение коэффициента CER по сравнению с монотерапией НПВП. Можно сделать заключение, что применение фармацевтически стандартизированного ХС (Хондрогард) имеет наилучший коэффициент эффективности затрат (финансовые затраты на пациента меньше, а клиническая эффективность выше).

Безопасность ХС при лечении ОА у коморбидных пациентов

В ряде исследований продемонстрированы такие эффекты ЛП с ХС/ГС, как миопротекция при саркопении [19], онкопротективные эффекты [18], протективный эффект развития тендовагинитов [20], снижение риска развития инфаркта миокарда [21], гепатопротективные эффекты [22]. На основании оценки трансформирующего фактора роста β1, ИЛ-1β и -6, Beta-Crosslaps, показателя формирования костного матрикса P1NP (N-терминальный пропептид проколлагена 1-го типа) и определения в моче уровня дезоксипиридинолина в процессе лечения сделан вывод о наличии собственного антирезорбтивно-цитокинового эффекта у ХС [10].

Заключение

На основании проведенного анализа материалов исследований, систематических анализов результатов клинических исследований и метаанализов, Клинических рекомендаций, утвержденных Минздравом России, данных РКИ, Рекомендаций международных профессиональных сообществ врачей, клинико-экономического анализа, можно заключить, что назначение фармацевтического стандартизированного ХС (Хондрогард) для лечения ОА различной локализации является достоверно обоснованным.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Последние два десятилетия на российском фармацевтическом рынке используются препараты замедленного действия симптоматической терапии остеоартрита (ОА) — SYSADOA (англ.: Symptomatic Slow Acting Drugs for OsteoArthritis), которые выделены в отдельную группу лекарственных препаратов (ЛП) Европейской антиревматической лигой (EULAR) [1] и включены в российские и зарубежные рекомендации по лечению ОА и иных дегенеративно-дистрофических заболеваний наряду с немедикаментозными методами терапии.

Сегодня для обозначения SYSADOA ревматологи и травматологи используют термин «симптоматические лекарственные средства замедленного действия» (СЛСЗД) [2], неврологи предпочитают использовать термин SYSADOA или, реже, хондропротекторы (ХП) [3]. Зарубежные коллеги нередко используют для определения терапии SYSADOA такие термины, как «симптом-модифицирующая» (англ.: symptom-modifying) [4] и «болезнь-модифицирующая» терапия (англ.: disease-modifying therapy) [5]. Можно сказать, что термины SYSADOA, СЛСЗД и ХП являются равноценными синонимами. Однако изобилие используемой терминологии может внести некое недопонимание, что именно подразумевается под этими определениями.

Что такое SYSADOA?

В настоящее время в терапии ОА используются многочисленные безрецептурные и рецептурные препараты, содержащие хондроитина сульфат (ХС), а также биологически активные добавки. К SYSADOA относятся ЛП, содержащие глюкозамин, ХС, неомыляемые соединения авокадо и сои (НСАС), диацереин, гиалуроновую кислоту для внутрисуставного (в/с) введения, которые могут давать симптоматическую пользу при низкой токсичности и длительном (до 6 мес) курсе лечения [6].

В России ориентируются на клинические рекомендации Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (ESCEO). В 2019 г. появился обновленный Европейский алгоритм ведения пациентов с ОА коленного сустава [1, 7], согласно которому применение ХП, а именно ХС и глюкозамина сульфат (ГС), составляет базовую часть лечения ОА (Шаг 1). В Рекомендациях впервые выделены три принципиально важных момента: 1) начинать терапию ОА надо с ХС и ГС, а уже потом добавлять топические нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП); 2) ХС и ГС должны быть фармацевтического качества; 3) пероральные формы ХС и ГС должны применяться длительными курсами.

ХС — гликозаминогликаны, вырабатывающиеся хондроцитами, являются центральным компонентом «гелевой основы» хряща, связок и синовиальной жидкости. Эндогенные ХС необходимы для поддержания структурной целостности и эластичности хрящевой ткани, обеспечения накопления воды и нутриентов в хряще. Экзогенные ХС, поступающие в виде фармакологических препаратов для терапии ОА, оказывают выраженное анальгетическое и противовоспалительное действие, способствуют активной регенерации хрящевой ткани и позволяют увеличить объем движений в пораженных суставах [8].

Согласно рекомендациям Ассоциации ревматологов России, Федеральным клиническим рекомендациям по лечению ОА, консенсусу экспертов по ОА, препараты данной группы должны быть обязательно назначены пациенту независимо от локализации заболевания, сразу после установления диагноза. SYSADOA оказывают как симптоматический (анальгетический, противовоспалительный), так и структурно-модифицирующий эффект, замедляя прогрессирование заболевания [9]. Противовоспалительные свойства ХП объясняются угнетением провоспалительных цитокинов: в подавлении каскада асептического воспаления вследствие активации ядерного фактора транскрипции NF-kB, в том числе экспрессии матриксных металлопротеиназ, интерлейкинов (ИЛ)-1β и -8, циклооксигеназы (ЦОГ)-2, фактора некроза опухоли α, ХС и ГС ингибируют, а не активируют перечисленные процессы [10]. Способность данных молекул снижать активность ферментов, вызывающих поражение хрящевой ткани, стимулировать синтез гликозаминогликанов и увеличивать продукцию синовиальной жидкости, можно рассматривать как репаративный эффект при ОА. Данные эффекты способствуют замедлению прогрессирования дегенеративных процессов и восстановлению структуры хрящевой ткани [11].

Оценочные критерии SYSADOA

SYSADOA должны содержать ХС/ГС фармацевтического качества

Сегодня на территории России активно используется ряд ХП для перорального и парентерального применения. Практический интерес представляют формы для парентерального (внутримышечное (в/м), в/с) введения ХП, так как их применение у пациентов с ОА связано с ожидаемым более быстрым достижением клинических эффектов, что важно учитывать у пациентов с обострением хронической боли в суставах и спине и сопутствующей коморбидностью. Наиболее популярными средствами в этой категории являются ЛП, содержащие ХС или влияющие на его биосинтез (Хондрогард, биоактивный концентрат мелкой морской рыбы (БКММР), гликозаминогликан-пептидный комплекс (ГАГПК)).

На территории России представлены 15 торговых наименований парентерального ХС (МНН), в том числе Хондрогард, два торговых наименования БКММР — Алфлутоп и АМБЕНЕ Био; одно торговое наименование гликозаминогликан-пептидного комплекса (МНН) (Румалон). Согласно информации, представленной в Реестре, БКММР содержит мукополисахариды (ХС), аминокислоты, пептиды, ионы кальция, натрия, магния, железа, меди и цинка. Румалон (ГАГПК) — комбинированный препарат животного происхождения, в инструкции по применению которого нет указаний о содержании в нем ХС.

Важным аспектом в характеристике ЛП фармацевтического качества являются данные о фармакокинетике: абсорбции из места введения, распределении и элиминации ХП, вводимого в парентеральной форме. Именно фармакокинетика лежит в основе режима дозирования препарата. ХС фармацевтического качества при парентеральном введении отличается более быстрым, по сравнению с пероральными ХП, началом воздействия на хрящ, так как согласно инструкции по медицинскому применению препарат уже через 15 мин после в/м введения определяется в синовиальной жидкости.

Содержание ХС в БКММР не является стандартизированным. Данный факт был продемонстрирован методами инфракрасной спектроскопии и высокоэффективной жидкостной хроматографии, благодаря которым были установлены концентрации ХС натрия, гиалуроновой кислоты, глюкозамина, белка, свободных аминокислот и аминокислот, входящих в состав пептидов (Алфлутоп 1 и 2 мл для в/м введения, Румалон 1 мл для в/м введения) [12]. В качестве стандартных образцов использовались ХС натрия (стандарт Европейской фармакопеи), гиалуронат натрия (стандарт Американской фармакопеи), глюкозамина гидрохлорид (стандарт Американской фармакопеи), аминокислотный стандарт (США). При сравнении с большинством зарегистрированных на территории Российской Федерации монокомпонентных лекарственных средств, содержащих ХС натрия в концентрации 100 мг/мл, глюкозамина (200 мг/мл), гиалуроновой кислоты (10 мг/мл), было установлено, что основные активные компоненты исследованных препаратов оказались более чем в 50, 100 и 7 раз меньше соответствующих значений для монопрепаратов. Установлено, что содержание свободных аминокислот или короткоцепочечных пептидов в исследованных ЛП оказалось достаточно высоким (37—62%). Авторы предположили, что именно они оказывают влияние на клиническую эффективность препаратов на основе природных пептидов [12], а не содержание в них ХС.

Проведен сравнительный анализ 6 различных ХП для инъекционного введения, содержащих ХС или влияющих на его биосинтез [13]. Анализу подвергались разные образцы ХС: ХС-1 — экстракт ХС из хрящевой ткани быка (Хондрогард), ХС-2 — концентрат ХС из морской рыбы, ХС-3, -4 и -5 — экстракт ХС (источник не известен), ХС-6 — смесь экстрактов ХС животного происхождения. Установлено, что экстракт ХС-1 (Хондрогард) отличается низким суммарным содержанием примесей токсичных микроэлементов и самым низким содержанием общего белка, что свидетельствует о высокой степени очистки при производстве; в образце ХС-2 отмечено высокое содержание натрия (в 3—40 раз выше, чем во всех других экстрактах) на фоне высокого содержания хлора, что указывает на возможное применение многочисленных циклов подкисления и подщелачивания в процессе стандартизации препарата; образец ХС-1 соотносится с моносульфатированным ХС-дисахаридом (как 4-сульфатированные, так и 6-сульфатированные дисахариды); экстракт ХС-2 относится к несульфатированным дисахаридам хондроитина с содержанием сульфатированной глюкуроновой кислоты и сульфатированного глюкозамина. Таким образом, упоминаемые вещества (несульфатированный дисахарид хондроитина, сульфатированная глюкуроновая кислота, сульфатированный глюкозамин) встречаются в образце ХС-2 в гораздо меньших количествах, чем в экстракте ХС-1 (приблизительно в 32 раза). В экстракте ХС-6 содержится глюкуроновая кислота или глюкозамин с суммарным количеством этих веществ в 4—5 раз меньше, чем в образце ХС-1. Полученные результаты свидетельствуют о высокой степени очистки при производстве экстракта ХС-1 (Хондрогард) по сравнению с аналогичным показателем в образцах ХС-2 и ХС-6 [13].

Эффективность фармацевтически стандартизированного ХС/ГС подтверждена метаанализами и систематическими обзорами

В метаанализе исследований пациентов с ОА коленных и тазобедренных суставов (n=3791) в возрасте 58,2—67,3 года 1886 больных получали пероральный фармацевтический ХС (основная группа) ≥800 мг/сут и 1905 — плацебо (группа контроля), длительность лечения составила 13—104 нед. Часть пациентов по требованию принимали НПВП. Один из основных выводов метаанализа — влияние ХС на боль и функциональное состояние неодинаково и его эффект зависит от качества ЛП. Наиболее высокая эффективность в отношении подавления боли получена в исследованиях с назначением фармацевтического ХС, нежели ХС других производителей [14, 15]. Это объясняет позицию ESCEO относительно необходимости назначать исключительно патентованные ЛП, в основе которых есть именно фармацевтический ГС и ХС, для достижения клинического эффекта при ОА [15, 16].

В систематическом обзоре и сетевом метаанализе, включавшем 80 рандомизированных клинических исследований (РКИ), подчеркивается, что лечение ОА коленного сустава путем применения ХС рецептурного качества — в/с введение гиалуроновой кислоты, применение кристаллического ГС рецептурного качества, витамина D и комбинации гиалуроновой кислоты и триамцинолона в/с — должно быть длительным (6 мес) для достижения клинического эффекта [17].

В метаанализе 8 контролируемых исследований (n=771, средний возраст 53,6±6,2 года) применения Хондрогарда (100 мг в/м первые 3 инъекции, с 4-й инъекции по 200 мг в/м, ч/д, курс 20—30 инъекций) в комплексной терапии ОА показаны достоверные ассоциации между парентеральным применением Хондрогарда и значимым снижением боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), уменьшением значений индексов Лекена и WOMAC [2]. Частота нежелательных явлений (НЯ) достоверно не отличалась от контроля. Хондрогард является эффективным средством лечения ОА и обладает хорошим профилем безопасности.

Проведен систематический анализ фундаментальных и клинических исследований онкопротективных эффектов ХС/ГС [18]. ХС и ГС проявляют схожие механизмы противоопухолевого действия, снижая интенсивность хронического воспаления (прежде всего, посредством ингибирования каскада ФНО-α,/NF-kB) и способствуя запуску процессов апоптоза опухолевых клеток. Взаимодействуя с рецептором CD44 и модулируя процесс O-гликозилирования клеточных белков, ГС способствует снижению экспрессии провоспалительных цитокинов, ЦОГ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ингибированию сигнальных путей PI3K/AKT и пролиферации клеток. Молекулы ХС стимулируют апоптоз опухолевых клеток, подавляют экспрессию фактора роста эндотелия сосудов и активность матриксных металлопротеиназ. Способствуя инкапсуляции опухолевых образований, ХС тормозит процесс метастазирования. Результаты крупномасштабных клинических исследований указывают на перспективность использования ХС/ГС для долговременной профилактики опухолевых заболеваний [18].

Проведен систематический анализ 31 992 публикаций для определения комплекса коморбидных взаимодействий саркопении с ОА, остеопорозом и другими заболеваниями с целью обоснования применения препаратов ХС и ГС таким пациентам [19]. Взаимодействуя с рецептором CD44, молекулы ХС/ГС инактивируют провоспалительный фактор NF-kB, активность которого повышена при атрофии мышц. Кроме того, ХС/ГС представляют собой «строительный материал» для регенерации соединительной ткани (СТ) вокруг миоцитов. Таким образом, высокоочищенные препараты ХС/ГС целесообразно использовать для замедления прогрессирования саркопении [19].

Проведен систематический анализ 15 097 публикаций по оценке взаимосвязи молекулярной патофизиологии тендовагинита и потенциальных механизмов патогенетического действия ХС/ГС при этом заболевании [20]. Были выделены механизмы, посредством которых ХС/ГС могут противодействовать развитию тендовагинита: ингибирование эффектов провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-1 и -8, γ-интерферона, ФНО-α, а также воспалительного белка макрофагов MCP1, инфламмасомы NLRP3, сигнальных путей NF-kB и JAK/STAT, O-глюкозаминирования белков протеома. В доклинических исследованиях ГС и ХС при лечении тендинопатий проявляли обезболивающие свойства, уменьшали хроническое воспаление, отек, улучшали вызревание коллагеновых пучков и, следовательно, механические свойства соединительной ткани сухожилий и связок. Результаты экспериментальных и клинических исследований указывают на перспективность использования при тендовагините препаратов ХС/ГС на основе фармацевтических субстанций с высокой степенью стандартизации [20].

В 2021 г. проанализированы данные опубликованных результатов исследований за период 2002—2015 гг., проведенных в когорте 23 585 пациентов с ОА в возрасте 40—99 лет с острым инфарктом миокарда в сравнении с 117 405 участников из группы контроля [21]. Была подтверждена выдвинутая ранее гипотеза о том, что применение ХС или ГС при лечении ОА снижает риск развития острого инфаркта миокарда.

Методами теории топологического анализа текстов проведен интеллектуальный анализ 2319 научных публикаций по фундаментальным и клиническим исследованиям связей ХС и ГС с функцией печени [22]. Результаты указывают на выраженный гепатопротекторный эффект ХС и ГС с высокой степенью очистки от неорганических и органических примесей. Регулируя процессы воспаления, функцию лимфоцитов, обмен жиров и углеводов в печени, стандартизированные формы ХС и ГС благоприятно влияют на обмен жиров, снижают хроническое воспаление в печени, оказывают противоопухолевые и выраженные гепатопротекторные эффекты на различных моделях интоксикации печени. Результаты позволяют утверждать, что препараты на основе фармацевтических стандартизированных форм ХС и ГС обладают высокой степенью безопасности с точки зрения их воздействия на функции печени [22].

Клинические рекомендации международных профессиональных сообществ врачей

В рекомендациях Королевского Австралийского колледжа врачей общей практики 2018 г. и ESCEO-2019 указано, что ХС представляет собой высокомолекулярный длинноцепочечный полимер из повторяющихся звеньев хондроитина-4, -6 сульфата (ковалентное связывание), полученный с помощью процессов экстракции из бычьего (коровьего) или акульего хряща [1, 23]. Согласно Рекомендациям ESCEO, SYSADOA составляет базовую часть лечения ОА. В предложенных рекомендациях впервые было подчеркнуто: начинать терапию ОА следует с ХС и ГС, а уже потом добавлять топические НПВП; ХС и ГС должны быть фармацевтического качества; пероральные формы ХС и ГС должны применяться длительно (6—12 мес) [1]. Рабочая группа ESCEO допускает применение других ЛП (НСАС, диацереин), отличных от фармацевтического рецептурного ХС/ГС, в качестве альтернативной терапии I этапа, но относит их к рекомендации «слабой силы» [1].

Еще одно немаловажное замечание: в 2019 г. в рекомендациях Американской коллегии ревматологов [24] было отмечено, что терапию ОА следует начинать с топических НПВП как препаратов с меньшими системными НЯ и при их неэффективности переходить на пероральные НПВП. Исключением является только ОА тазобедренного сустава, в терапии которого рекомендуется сразу назначать пероральные НПВП в связи с глубиной залегания структур, вовлеченных в патогенез ОА.

Проанализированы рекомендации по применению ХС, БКММР и ГАГПК в терапии ОА различной локализации [25]. ХС в виде ЛП рекомендован для лечения ОА Ассоциацией ревматологов России [26], Итальянским обществом ревматологов (англ.: Italian Society for Rheumatology, SIR) (2013) [6], EULAR (2018) [27], ESCEO (2019) [1], Американским Колледжем Ревматологии (англ.: American College of Rheumatology, ACR) (2019) [24]. EULAR и ESCEO рассматривается только рецептурный ХС в назначении терапии ОА, EULAR — для лечения ОА коленного сустава, ESCEO — для ОА суставов кистей, ARC ХС и глюкозамин являются «условно рекомендуемыми» в терапии только ОА кистей. В тех странах, где форма выпуска ХС является БАДом, общественными организациями ХС не рекомендуется к назначению в лечении ОА различной локализации: Национальным институтом надлежащей клинической практики (англ.: The National Institute for Health and Care Excellence, NICE) (2020) [28], Международным обществом по изучению остеоартрита (англ.: Osteoarthritis Research Society International, OARSI) (2019) [29]. Назначение НСАС при лечении ОА не рассматривается EULAR, SIR, ACR. В 2019—2021 гг. было опубликовано Руководство по оценке клинической практики — обновленные в 2018 г. рекомендации EULAR по лечению ОА суставов кистей, в которых сформулированы 10 основных принципов терапии этого заболевания. Принцип 6 предусматривает, что ХС может быть использован у пациентов с ОА суставов кистей рук для облегчения боли и улучшения функционирования (степень доказательности 1A, наивысший уровень рекомендаций A) [27, 30].

РКИ

Согласно данным, размещенным на сайте Государственного реестра лекарственных средств, на 2021 г. по лекарственному препарату ХС (Хондрогард) завершены 5 РКИ [31, 32], по ЛП Алфлутоп — 1 РКИ [33], по ЛП Румалон и НСАС — ни одного. Единственное РКИ по ГАГПК было проведено в 2000 г., но клинический эффект оказался неубедительным и статистически значимые отличия от контрольной группы отсутствовали [34]. В РКИ на 40 пациентах с ОА, принимавших НСАС, оценивалось влияние НСАС на состояние антиоксидантной системы, клинические исходы не изучались [35]. Исследование Алфлутопа было проведено in vitro на клеточных культурах: нормальные хондроциты из длинного костного хряща человека и фрагментов длинных костей кроликов [36]. Следует отметить, что исследования на клеточных культурах in vitro не являются РКИ и находятся на низшей ступени доказательности.

Заключение российских экспертов

В 2021 г. экспертной группой российский исследователей был представлен первый мультидисциплинарный консенсус, в котором всесторонне проанализированы медико-социальные, клинические и фармакотерапевтические аспекты применения парентеральной формы ХС в терапии ОА [37]. В консенсусе отмечено, что ХС для в/м и в/с введения (Хондрогард) имеет целый ряд фармацевтических преимуществ, таких как наименьшее содержание токсических микроэлементов, следовые количества белка, необходимая молекулярно-весовая характеристика, количество сульфогрупп в экстракте и высокие значения соотношения Na:Cl, а также клинических преимуществ: убедительную доказательную базу, подкрепленную результатами собственного метаанализа [2]. В связи с этим Хондрогард для в/м и в/с введения может быть рекомендован для стартового применения при обострениях хронической боли в суставах и спине на всех стадиях заболевания, включая ранние стадии эндопротезирования, при ограничении к назначению НПВП, у коморбидных пациентов, в том числе у больных с сердечно-сосудистой патологией и заболеваниями почек [21]. Важно отметить, что ХС для в/м и в/с введения рекомендовано включать в схему терапии вторичных ОА крупных суставов конечностей (посттравматического, диспластического и др.), в том числе на этапах оказания травматологической и реабилитационной помощи.

Утвержденные клинические рекомендации Минздрава России по назначению ХС при ОА различной локализации

Ассоциация ревматологов России рекомендует ХС для уменьшения боли и улучшения функции сустава (степень доказательности 1A, наивысший уровень рекомендаций A) [26]. В 2020 г. вышли в свет новые клинические рекомендации «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста» Российской ассоциации геронтологов и гериатров, утвержденные Минздравом России, в которых ХС рекомендуется пациентам старше 60 лет с болью в суставах и с противопоказаниями к НПВП с целью купирования боли и профилактики обострений болевого синдрома (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [38].

В клинических рекомендациях «Падения у пациентов пожилого и старческого возраста» Российской ассоциации по остеопорозу, утвержденных Минздравом России, рекомендовано рассмотреть возможность назначения ХС или глюкозамина для замедления прогрессирования заболеваний, снижения частоты обострений болевого синдрома и уменьшения связанного риска падений у пациентов с полиартрозом, коксартрозом, гонартрозом, дегенеративными изменениями костно-суставных структур позвоночника) (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [39].

Клинические рекомендации «Гонартроз» Ассоциации травматологов-ортопедов России (АТОР) и Ассоциации ревматологов России, утвержденные Минздравом России, рекомендуют назначение ХС, глюкозамина, их комбинации на начальных стадиях заболевания и при множественном поражении суставов (уровень достоверности доказательств 2, уровень убедительности рекомендаций B) [40]. Клинические рекомендации «Коксатроз» АТОР, Ассоциации ревматологов России и Ассоциации реабилитологов России, утвержденные Минздравом России, рекомендуют назначение ХС, глюкозамина, их комбинации на начальных стадиях заболевания и при множественном поражении суставов (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [41].

В клинических рекомендациях Российской ассоциации геронтологов и гериатров «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста» НСАС рассматриваются как БАДы, а в клинических рекомендациях «Падения у пациентов пожилого и старческого возраста», «Гонартроз» и «Коксартроз» не рассматриваются вообще. Таким образом, согласно действующим клиническим рекомендациям Минздрава России препараты БКММР и ГАГПК не регламентированы к применению у пациентов с ОА.

Стандарт лечения хронической боли с назначением ХС

Приказ Минздрава России №1067н «Об утверждении стандарта медицинской помощи пациентам пожилого и старческого возраста при хронической боли (диагностика и лечение)» (зарегистрирован 11 января 2022 г. №66809), регламентирующий назначение ХС и ГС в лечении хронической боли, был опубликован 18 ноября 2021 г. [42].

Заключения фундаментальных и клинических исследований, обосновывающих необходимость использования ХС

Проведенный систематический анализ [43] 37 постгеномных исследований ОА (геномика, транскриптомика, протеомика, метаболомика) позволил выделить 483 гена и соответствующие белки (структурные белки СТ; белки, поддерживающие активность ростовых факторов СТ; белки, способствующие ремоделированию и деградации СТ, а также белки, связанные с регуляцией воспаления, — клеточный ответ на ФНО-α, ИЛ-1, бактериальные липополисахариды, активация NF-kB и др.), нарушение функционирования которых участвует в патогенезе заболевания. ХС и ГС, помимо уменьшения воспаления через ингибирование NF-kB и рецепторов липополисахаридов (толл-рецепторы), также способствуют повышению экспрессии генов структурных белков СТ, ростовых факторов СТ и модулируют активность белков ремоделирования и деградации СТ. Выявленные эффекты ХС/ГС позволили дать обоснование комплексным механизмам патогенетического действия ХС/ГС при терапии ОА.

Проведен анализ 922 публикаций по взаимосвязи недифференцированной дисплазии СТ (нДСТ) и ХС, 2249 публикаций по молекулам — рецепторам ХС [44]. Результат систематического анализа свидетельствует о том, что генетическая предрасположенность к нДСТ усугубляется на фоне неправильного питания, приводящего к дефициту определенных микронутриентов, поддерживающих реконструктивные процессы в СТ. Фармакологические эффекты ХС указывают на перспективность использования стандартизированных форм ХС в терапии пациентов с нДСТ, поскольку ХС является материалом для реконструкции СТ, повышает активность факторов роста и снижает воспалительную деструкцию СТ (ингибирование секреции гистамина, провоспалительных хемокинов, толл-подобных рецепторов и каскада NF-kB через воздействие на рецептор CD44).

Клинико-экономический анализ

Проведен сравнительный клинико-экономический анализ применения SYSADOA, содержащих ХС или влияющих на его биосинтез, при гонартрозе II ст. [45]. Применен анализ эффективности затрат на основе динамики болевого синдрома, функциональной способности сустава по индексам Лекена и WOMAC, ВАШ, данным УЗИ коленных суставов и качеству жизни больных по анкете EuroQol-5D. Систематизированы материалы медицинских карт пациентов (n=90) с ОА коленного сустава II ст. согласно критериям включения/исключения из анализа. Первая группа (n=30) больных получила 25 инъекций ХС (Хондрогард) в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, курс 50 дней; 2-я группа (n=30) — ГАГПК, курс 44 дня; 3-я группа (n=30) — БКММР, курс 20 дней. Результаты проведенного исследования показали, что Хондрогард является наиболее экономически целесообразным по соотношению показателя «затраты—эффективность» (англ.: cost-effectiveness ratio, CER) — 9182 ед. в лечении гонартроза II ст. [45].

В другом исследовании проведена оценка фармакоэкономической эффективности парентеральной формы ХС у больных с ОА I—II ст. в амбулаторных условиях [46]. Пациенты 1-й группы получали ХС в/м, 25 инъекций, 2-й группы — монотерапию НПВП. Помимо оценки клинических параметров эффективности терапии (WOMAC, EuroQol-5D, потребность в приеме НПВП), проведен анализ стоимости лечения ОА в амбулаторных условиях с расчетом показателя CER. Установлено, что стоимость лечения ОА при использовании ХС в 1,9 раза выше, чем монотерапии НПВП (6196 и 3354 руб. соответственно), однако при расчете показателей CER и «величины эффекта» статистически значимые результаты получены в пользу ХС и составили по индексу WOMAC — 2978,8 руб., по EQ-5D — 2107,5 руб. на единицу эффективности, а при монотерапии НПВП — 5684,7 и 2136,3 руб. соответственно. Сделан вывод о том, что при терапии ОА парентеральной формой ХС достижение положительного клинического эффекта обеспечивало снижение коэффициента CER по сравнению с монотерапией НПВП. Можно сделать заключение, что применение фармацевтически стандартизированного ХС (Хондрогард) имеет наилучший коэффициент эффективности затрат (финансовые затраты на пациента меньше, а клиническая эффективность выше).

Безопасность ХС при лечении ОА у коморбидных пациентов

В ряде исследований продемонстрированы такие эффекты ЛП с ХС/ГС, как миопротекция при саркопении [19], онкопротективные эффекты [18], протективный эффект развития тендовагинитов [20], снижение риска развития инфаркта миокарда [21], гепатопротективные эффекты [22]. На основании оценки трансформирующего фактора роста β1, ИЛ-1β и -6, Beta-Crosslaps, показателя формирования костного матрикса P1NP (N-терминальный пропептид проколлагена 1-го типа) и определения в моче уровня дезоксипиридинолина в процессе лечения сделан вывод о наличии собственного антирезорбтивно-цитокинового эффекта у ХС [10].

Заключение

На основании проведенного анализа материалов исследований, систематических анализов результатов клинических исследований и метаанализов, Клинических рекомендаций, утвержденных Минздравом России, данных РКИ, Рекомендаций международных профессиональных сообществ врачей, клинико-экономического анализа, можно заключить, что назначение фармацевтического стандартизированного ХС (Хондрогард) для лечения ОА различной локализации является достоверно обоснованным.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Последние два десятилетия на российском фармацевтическом рынке используются препараты замедленного действия симптоматической терапии остеоартрита (ОА) — SYSADOA (англ.: Symptomatic Slow Acting Drugs for OsteoArthritis), которые выделены в отдельную группу лекарственных препаратов (ЛП) Европейской антиревматической лигой (EULAR) [1] и включены в российские и зарубежные рекомендации по лечению ОА и иных дегенеративно-дистрофических заболеваний наряду с немедикаментозными методами терапии.

Сегодня для обозначения SYSADOA ревматологи и травматологи используют термин «симптоматические лекарственные средства замедленного действия» (СЛСЗД) [2], неврологи предпочитают использовать термин SYSADOA или, реже, хондропротекторы (ХП) [3]. Зарубежные коллеги нередко используют для определения терапии SYSADOA такие термины, как «симптом-модифицирующая» (англ.: symptom-modifying) [4] и «болезнь-модифицирующая» терапия (англ.: disease-modifying therapy) [5]. Можно сказать, что термины SYSADOA, СЛСЗД и ХП являются равноценными синонимами. Однако изобилие используемой терминологии может внести некое недопонимание, что именно подразумевается под этими определениями.

Что такое SYSADOA?

В настоящее время в терапии ОА используются многочисленные безрецептурные и рецептурные препараты, содержащие хондроитина сульфат (ХС), а также биологически активные добавки. К SYSADOA относятся ЛП, содержащие глюкозамин, ХС, неомыляемые соединения авокадо и сои (НСАС), диацереин, гиалуроновую кислоту для внутрисуставного (в/с) введения, которые могут давать симптоматическую пользу при низкой токсичности и длительном (до 6 мес) курсе лечения [6].

В России ориентируются на клинические рекомендации Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (ESCEO). В 2019 г. появился обновленный Европейский алгоритм ведения пациентов с ОА коленного сустава [1, 7], согласно которому применение ХП, а именно ХС и глюкозамина сульфат (ГС), составляет базовую часть лечения ОА (Шаг 1). В Рекомендациях впервые выделены три принципиально важных момента: 1) начинать терапию ОА надо с ХС и ГС, а уже потом добавлять топические нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП); 2) ХС и ГС должны быть фармацевтического качества; 3) пероральные формы ХС и ГС должны применяться длительными курсами.

ХС — гликозаминогликаны, вырабатывающиеся хондроцитами, являются центральным компонентом «гелевой основы» хряща, связок и синовиальной жидкости. Эндогенные ХС необходимы для поддержания структурной целостности и эластичности хрящевой ткани, обеспечения накопления воды и нутриентов в хряще. Экзогенные ХС, поступающие в виде фармакологических препаратов для терапии ОА, оказывают выраженное анальгетическое и противовоспалительное действие, способствуют активной регенерации хрящевой ткани и позволяют увеличить объем движений в пораженных суставах [8].

Согласно рекомендациям Ассоциации ревматологов России, Федеральным клиническим рекомендациям по лечению ОА, консенсусу экспертов по ОА, препараты данной группы должны быть обязательно назначены пациенту независимо от локализации заболевания, сразу после установления диагноза. SYSADOA оказывают как симптоматический (анальгетический, противовоспалительный), так и структурно-модифицирующий эффект, замедляя прогрессирование заболевания [9]. Противовоспалительные свойства ХП объясняются угнетением провоспалительных цитокинов: в подавлении каскада асептического воспаления вследствие активации ядерного фактора транскрипции NF-kB, в том числе экспрессии матриксных металлопротеиназ, интерлейкинов (ИЛ)-1β и -8, циклооксигеназы (ЦОГ)-2, фактора некроза опухоли α, ХС и ГС ингибируют, а не активируют перечисленные процессы [10]. Способность данных молекул снижать активность ферментов, вызывающих поражение хрящевой ткани, стимулировать синтез гликозаминогликанов и увеличивать продукцию синовиальной жидкости, можно рассматривать как репаративный эффект при ОА. Данные эффекты способствуют замедлению прогрессирования дегенеративных процессов и восстановлению структуры хрящевой ткани [11].

Оценочные критерии SYSADOA

SYSADOA должны содержать ХС/ГС фармацевтического качества

Сегодня на территории России активно используется ряд ХП для перорального и парентерального применения. Практический интерес представляют формы для парентерального (внутримышечное (в/м), в/с) введения ХП, так как их применение у пациентов с ОА связано с ожидаемым более быстрым достижением клинических эффектов, что важно учитывать у пациентов с обострением хронической боли в суставах и спине и сопутствующей коморбидностью. Наиболее популярными средствами в этой категории являются ЛП, содержащие ХС или влияющие на его биосинтез (Хондрогард, биоактивный концентрат мелкой морской рыбы (БКММР), гликозаминогликан-пептидный комплекс (ГАГПК)).

На территории России представлены 15 торговых наименований парентерального ХС (МНН), в том числе Хондрогард, два торговых наименования БКММР — Алфлутоп и АМБЕНЕ Био; одно торговое наименование гликозаминогликан-пептидного комплекса (МНН) (Румалон). Согласно информации, представленной в Реестре, БКММР содержит мукополисахариды (ХС), аминокислоты, пептиды, ионы кальция, натрия, магния, железа, меди и цинка. Румалон (ГАГПК) — комбинированный препарат животного происхождения, в инструкции по применению которого нет указаний о содержании в нем ХС.

Важным аспектом в характеристике ЛП фармацевтического качества являются данные о фармакокинетике: абсорбции из места введения, распределении и элиминации ХП, вводимого в парентеральной форме. Именно фармакокинетика лежит в основе режима дозирования препарата. ХС фармацевтического качества при парентеральном введении отличается более быстрым, по сравнению с пероральными ХП, началом воздействия на хрящ, так как согласно инструкции по медицинскому применению препарат уже через 15 мин после в/м введения определяется в синовиальной жидкости.

Содержание ХС в БКММР не является стандартизированным. Данный факт был продемонстрирован методами инфракрасной спектроскопии и высокоэффективной жидкостной хроматографии, благодаря которым были установлены концентрации ХС натрия, гиалуроновой кислоты, глюкозамина, белка, свободных аминокислот и аминокислот, входящих в состав пептидов (Алфлутоп 1 и 2 мл для в/м введения, Румалон 1 мл для в/м введения) [12]. В качестве стандартных образцов использовались ХС натрия (стандарт Европейской фармакопеи), гиалуронат натрия (стандарт Американской фармакопеи), глюкозамина гидрохлорид (стандарт Американской фармакопеи), аминокислотный стандарт (США). При сравнении с большинством зарегистрированных на территории Российской Федерации монокомпонентных лекарственных средств, содержащих ХС натрия в концентрации 100 мг/мл, глюкозамина (200 мг/мл), гиалуроновой кислоты (10 мг/мл), было установлено, что основные активные компоненты исследованных препаратов оказались более чем в 50, 100 и 7 раз меньше соответствующих значений для монопрепаратов. Установлено, что содержание свободных аминокислот или короткоцепочечных пептидов в исследованных ЛП оказалось достаточно высоким (37—62%). Авторы предположили, что именно они оказывают влияние на клиническую эффективность препаратов на основе природных пептидов [12], а не содержание в них ХС.

Проведен сравнительный анализ 6 различных ХП для инъекционного введения, содержащих ХС или влияющих на его биосинтез [13]. Анализу подвергались разные образцы ХС: ХС-1 — экстракт ХС из хрящевой ткани быка (Хондрогард), ХС-2 — концентрат ХС из морской рыбы, ХС-3, -4 и -5 — экстракт ХС (источник не известен), ХС-6 — смесь экстрактов ХС животного происхождения. Установлено, что экстракт ХС-1 (Хондрогард) отличается низким суммарным содержанием примесей токсичных микроэлементов и самым низким содержанием общего белка, что свидетельствует о высокой степени очистки при производстве; в образце ХС-2 отмечено высокое содержание натрия (в 3—40 раз выше, чем во всех других экстрактах) на фоне высокого содержания хлора, что указывает на возможное применение многочисленных циклов подкисления и подщелачивания в процессе стандартизации препарата; образец ХС-1 соотносится с моносульфатированным ХС-дисахаридом (как 4-сульфатированные, так и 6-сульфатированные дисахариды); экстракт ХС-2 относится к несульфатированным дисахаридам хондроитина с содержанием сульфатированной глюкуроновой кислоты и сульфатированного глюкозамина. Таким образом, упоминаемые вещества (несульфатированный дисахарид хондроитина, сульфатированная глюкуроновая кислота, сульфатированный глюкозамин) встречаются в образце ХС-2 в гораздо меньших количествах, чем в экстракте ХС-1 (приблизительно в 32 раза). В экстракте ХС-6 содержится глюкуроновая кислота или глюкозамин с суммарным количеством этих веществ в 4—5 раз меньше, чем в образце ХС-1. Полученные результаты свидетельствуют о высокой степени очистки при производстве экстракта ХС-1 (Хондрогард) по сравнению с аналогичным показателем в образцах ХС-2 и ХС-6 [13].

Эффективность фармацевтически стандартизированного ХС/ГС подтверждена метаанализами и систематическими обзорами

В метаанализе исследований пациентов с ОА коленных и тазобедренных суставов (n=3791) в возрасте 58,2—67,3 года 1886 больных получали пероральный фармацевтический ХС (основная группа) ≥800 мг/сут и 1905 — плацебо (группа контроля), длительность лечения составила 13—104 нед. Часть пациентов по требованию принимали НПВП. Один из основных выводов метаанализа — влияние ХС на боль и функциональное состояние неодинаково и его эффект зависит от качества ЛП. Наиболее высокая эффективность в отношении подавления боли получена в исследованиях с назначением фармацевтического ХС, нежели ХС других производителей [14, 15]. Это объясняет позицию ESCEO относительно необходимости назначать исключительно патентованные ЛП, в основе которых есть именно фармацевтический ГС и ХС, для достижения клинического эффекта при ОА [15, 16].

В систематическом обзоре и сетевом метаанализе, включавшем 80 рандомизированных клинических исследований (РКИ), подчеркивается, что лечение ОА коленного сустава путем применения ХС рецептурного качества — в/с введение гиалуроновой кислоты, применение кристаллического ГС рецептурного качества, витамина D и комбинации гиалуроновой кислоты и триамцинолона в/с — должно быть длительным (6 мес) для достижения клинического эффекта [17].

В метаанализе 8 контролируемых исследований (n=771, средний возраст 53,6±6,2 года) применения Хондрогарда (100 мг в/м первые 3 инъекции, с 4-й инъекции по 200 мг в/м, ч/д, курс 20—30 инъекций) в комплексной терапии ОА показаны достоверные ассоциации между парентеральным применением Хондрогарда и значимым снижением боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), уменьшением значений индексов Лекена и WOMAC [2]. Частота нежелательных явлений (НЯ) достоверно не отличалась от контроля. Хондрогард является эффективным средством лечения ОА и обладает хорошим профилем безопасности.

Проведен систематический анализ фундаментальных и клинических исследований онкопротективных эффектов ХС/ГС [18]. ХС и ГС проявляют схожие механизмы противоопухолевого действия, снижая интенсивность хронического воспаления (прежде всего, посредством ингибирования каскада ФНО-α,/NF-kB) и способствуя запуску процессов апоптоза опухолевых клеток. Взаимодействуя с рецептором CD44 и модулируя процесс O-гликозилирования клеточных белков, ГС способствует снижению экспрессии провоспалительных цитокинов, ЦОГ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ингибированию сигнальных путей PI3K/AKT и пролиферации клеток. Молекулы ХС стимулируют апоптоз опухолевых клеток, подавляют экспрессию фактора роста эндотелия сосудов и активность матриксных металлопротеиназ. Способствуя инкапсуляции опухолевых образований, ХС тормозит процесс метастазирования. Результаты крупномасштабных клинических исследований указывают на перспективность использования ХС/ГС для долговременной профилактики опухолевых заболеваний [18].

Проведен систематический анализ 31 992 публикаций для определения комплекса коморбидных взаимодействий саркопении с ОА, остеопорозом и другими заболеваниями с целью обоснования применения препаратов ХС и ГС таким пациентам [19]. Взаимодействуя с рецептором CD44, молекулы ХС/ГС инактивируют провоспалительный фактор NF-kB, активность которого повышена при атрофии мышц. Кроме того, ХС/ГС представляют собой «строительный материал» для регенерации соединительной ткани (СТ) вокруг миоцитов. Таким образом, высокоочищенные препараты ХС/ГС целесообразно использовать для замедления прогрессирования саркопении [19].

Проведен систематический анализ 15 097 публикаций по оценке взаимосвязи молекулярной патофизиологии тендовагинита и потенциальных механизмов патогенетического действия ХС/ГС при этом заболевании [20]. Были выделены механизмы, посредством которых ХС/ГС могут противодействовать развитию тендовагинита: ингибирование эффектов провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-1 и -8, γ-интерферона, ФНО-α, а также воспалительного белка макрофагов MCP1, инфламмасомы NLRP3, сигнальных путей NF-kB и JAK/STAT, O-глюкозаминирования белков протеома. В доклинических исследованиях ГС и ХС при лечении тендинопатий проявляли обезболивающие свойства, уменьшали хроническое воспаление, отек, улучшали вызревание коллагеновых пучков и, следовательно, механические свойства соединительной ткани сухожилий и связок. Результаты экспериментальных и клинических исследований указывают на перспективность использования при тендовагините препаратов ХС/ГС на основе фармацевтических субстанций с высокой степенью стандартизации [20].

В 2021 г. проанализированы данные опубликованных результатов исследований за период 2002—2015 гг., проведенных в когорте 23 585 пациентов с ОА в возрасте 40—99 лет с острым инфарктом миокарда в сравнении с 117 405 участников из группы контроля [21]. Была подтверждена выдвинутая ранее гипотеза о том, что применение ХС или ГС при лечении ОА снижает риск развития острого инфаркта миокарда.

Методами теории топологического анализа текстов проведен интеллектуальный анализ 2319 научных публикаций по фундаментальным и клиническим исследованиям связей ХС и ГС с функцией печени [22]. Результаты указывают на выраженный гепатопротекторный эффект ХС и ГС с высокой степенью очистки от неорганических и органических примесей. Регулируя процессы воспаления, функцию лимфоцитов, обмен жиров и углеводов в печени, стандартизированные формы ХС и ГС благоприятно влияют на обмен жиров, снижают хроническое воспаление в печени, оказывают противоопухолевые и выраженные гепатопротекторные эффекты на различных моделях интоксикации печени. Результаты позволяют утверждать, что препараты на основе фармацевтических стандартизированных форм ХС и ГС обладают высокой степенью безопасности с точки зрения их воздействия на функции печени [22].

Клинические рекомендации международных профессиональных сообществ врачей

В рекомендациях Королевского Австралийского колледжа врачей общей практики 2018 г. и ESCEO-2019 указано, что ХС представляет собой высокомолекулярный длинноцепочечный полимер из повторяющихся звеньев хондроитина-4, -6 сульфата (ковалентное связывание), полученный с помощью процессов экстракции из бычьего (коровьего) или акульего хряща [1, 23]. Согласно Рекомендациям ESCEO, SYSADOA составляет базовую часть лечения ОА. В предложенных рекомендациях впервые было подчеркнуто: начинать терапию ОА следует с ХС и ГС, а уже потом добавлять топические НПВП; ХС и ГС должны быть фармацевтического качества; пероральные формы ХС и ГС должны применяться длительно (6—12 мес) [1]. Рабочая группа ESCEO допускает применение других ЛП (НСАС, диацереин), отличных от фармацевтического рецептурного ХС/ГС, в качестве альтернативной терапии I этапа, но относит их к рекомендации «слабой силы» [1].

Еще одно немаловажное замечание: в 2019 г. в рекомендациях Американской коллегии ревматологов [24] было отмечено, что терапию ОА следует начинать с топических НПВП как препаратов с меньшими системными НЯ и при их неэффективности переходить на пероральные НПВП. Исключением является только ОА тазобедренного сустава, в терапии которого рекомендуется сразу назначать пероральные НПВП в связи с глубиной залегания структур, вовлеченных в патогенез ОА.

Проанализированы рекомендации по применению ХС, БКММР и ГАГПК в терапии ОА различной локализации [25]. ХС в виде ЛП рекомендован для лечения ОА Ассоциацией ревматологов России [26], Итальянским обществом ревматологов (англ.: Italian Society for Rheumatology, SIR) (2013) [6], EULAR (2018) [27], ESCEO (2019) [1], Американским Колледжем Ревматологии (англ.: American College of Rheumatology, ACR) (2019) [24]. EULAR и ESCEO рассматривается только рецептурный ХС в назначении терапии ОА, EULAR — для лечения ОА коленного сустава, ESCEO — для ОА суставов кистей, ARC ХС и глюкозамин являются «условно рекомендуемыми» в терапии только ОА кистей. В тех странах, где форма выпуска ХС является БАДом, общественными организациями ХС не рекомендуется к назначению в лечении ОА различной локализации: Национальным институтом надлежащей клинической практики (англ.: The National Institute for Health and Care Excellence, NICE) (2020) [28], Международным обществом по изучению остеоартрита (англ.: Osteoarthritis Research Society International, OARSI) (2019) [29]. Назначение НСАС при лечении ОА не рассматривается EULAR, SIR, ACR. В 2019—2021 гг. было опубликовано Руководство по оценке клинической практики — обновленные в 2018 г. рекомендации EULAR по лечению ОА суставов кистей, в которых сформулированы 10 основных принципов терапии этого заболевания. Принцип 6 предусматривает, что ХС может быть использован у пациентов с ОА суставов кистей рук для облегчения боли и улучшения функционирования (степень доказательности 1A, наивысший уровень рекомендаций A) [27, 30].

РКИ

Согласно данным, размещенным на сайте Государственного реестра лекарственных средств, на 2021 г. по лекарственному препарату ХС (Хондрогард) завершены 5 РКИ [31, 32], по ЛП Алфлутоп — 1 РКИ [33], по ЛП Румалон и НСАС — ни одного. Единственное РКИ по ГАГПК было проведено в 2000 г., но клинический эффект оказался неубедительным и статистически значимые отличия от контрольной группы отсутствовали [34]. В РКИ на 40 пациентах с ОА, принимавших НСАС, оценивалось влияние НСАС на состояние антиоксидантной системы, клинические исходы не изучались [35]. Исследование Алфлутопа было проведено in vitro на клеточных культурах: нормальные хондроциты из длинного костного хряща человека и фрагментов длинных костей кроликов [36]. Следует отметить, что исследования на клеточных культурах in vitro не являются РКИ и находятся на низшей ступени доказательности.

Заключение российских экспертов

В 2021 г. экспертной группой российский исследователей был представлен первый мультидисциплинарный консенсус, в котором всесторонне проанализированы медико-социальные, клинические и фармакотерапевтические аспекты применения парентеральной формы ХС в терапии ОА [37]. В консенсусе отмечено, что ХС для в/м и в/с введения (Хондрогард) имеет целый ряд фармацевтических преимуществ, таких как наименьшее содержание токсических микроэлементов, следовые количества белка, необходимая молекулярно-весовая характеристика, количество сульфогрупп в экстракте и высокие значения соотношения Na:Cl, а также клинических преимуществ: убедительную доказательную базу, подкрепленную результатами собственного метаанализа [2]. В связи с этим Хондрогард для в/м и в/с введения может быть рекомендован для стартового применения при обострениях хронической боли в суставах и спине на всех стадиях заболевания, включая ранние стадии эндопротезирования, при ограничении к назначению НПВП, у коморбидных пациентов, в том числе у больных с сердечно-сосудистой патологией и заболеваниями почек [21]. Важно отметить, что ХС для в/м и в/с введения рекомендовано включать в схему терапии вторичных ОА крупных суставов конечностей (посттравматического, диспластического и др.), в том числе на этапах оказания травматологической и реабилитационной помощи.

Утвержденные клинические рекомендации Минздрава России по назначению ХС при ОА различной локализации

Ассоциация ревматологов России рекомендует ХС для уменьшения боли и улучшения функции сустава (степень доказательности 1A, наивысший уровень рекомендаций A) [26]. В 2020 г. вышли в свет новые клинические рекомендации «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста» Российской ассоциации геронтологов и гериатров, утвержденные Минздравом России, в которых ХС рекомендуется пациентам старше 60 лет с болью в суставах и с противопоказаниями к НПВП с целью купирования боли и профилактики обострений болевого синдрома (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [38].

В клинических рекомендациях «Падения у пациентов пожилого и старческого возраста» Российской ассоциации по остеопорозу, утвержденных Минздравом России, рекомендовано рассмотреть возможность назначения ХС или глюкозамина для замедления прогрессирования заболеваний, снижения частоты обострений болевого синдрома и уменьшения связанного риска падений у пациентов с полиартрозом, коксартрозом, гонартрозом, дегенеративными изменениями костно-суставных структур позвоночника) (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [39].

Клинические рекомендации «Гонартроз» Ассоциации травматологов-ортопедов России (АТОР) и Ассоциации ревматологов России, утвержденные Минздравом России, рекомендуют назначение ХС, глюкозамина, их комбинации на начальных стадиях заболевания и при множественном поражении суставов (уровень достоверности доказательств 2, уровень убедительности рекомендаций B) [40]. Клинические рекомендации «Коксатроз» АТОР, Ассоциации ревматологов России и Ассоциации реабилитологов России, утвержденные Минздравом России, рекомендуют назначение ХС, глюкозамина, их комбинации на начальных стадиях заболевания и при множественном поражении суставов (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [41].

В клинических рекомендациях Российской ассоциации геронтологов и гериатров «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста» НСАС рассматриваются как БАДы, а в клинических рекомендациях «Падения у пациентов пожилого и старческого возраста», «Гонартроз» и «Коксартроз» не рассматриваются вообще. Таким образом, согласно действующим клиническим рекомендациям Минздрава России препараты БКММР и ГАГПК не регламентированы к применению у пациентов с ОА.

Стандарт лечения хронической боли с назначением ХС

Приказ Минздрава России №1067н «Об утверждении стандарта медицинской помощи пациентам пожилого и старческого возраста при хронической боли (диагностика и лечение)» (зарегистрирован 11 января 2022 г. №66809), регламентирующий назначение ХС и ГС в лечении хронической боли, был опубликован 18 ноября 2021 г. [42].

Заключения фундаментальных и клинических исследований, обосновывающих необходимость использования ХС

Проведенный систематический анализ [43] 37 постгеномных исследований ОА (геномика, транскриптомика, протеомика, метаболомика) позволил выделить 483 гена и соответствующие белки (структурные белки СТ; белки, поддерживающие активность ростовых факторов СТ; белки, способствующие ремоделированию и деградации СТ, а также белки, связанные с регуляцией воспаления, — клеточный ответ на ФНО-α, ИЛ-1, бактериальные липополисахариды, активация NF-kB и др.), нарушение функционирования которых участвует в патогенезе заболевания. ХС и ГС, помимо уменьшения воспаления через ингибирование NF-kB и рецепторов липополисахаридов (толл-рецепторы), также способствуют повышению экспрессии генов структурных белков СТ, ростовых факторов СТ и модулируют активность белков ремоделирования и деградации СТ. Выявленные эффекты ХС/ГС позволили дать обоснование комплексным механизмам патогенетического действия ХС/ГС при терапии ОА.

Проведен анализ 922 публикаций по взаимосвязи недифференцированной дисплазии СТ (нДСТ) и ХС, 2249 публикаций по молекулам — рецепторам ХС [44]. Результат систематического анализа свидетельствует о том, что генетическая предрасположенность к нДСТ усугубляется на фоне неправильного питания, приводящего к дефициту определенных микронутриентов, поддерживающих реконструктивные процессы в СТ. Фармакологические эффекты ХС указывают на перспективность использования стандартизированных форм ХС в терапии пациентов с нДСТ, поскольку ХС является материалом для реконструкции СТ, повышает активность факторов роста и снижает воспалительную деструкцию СТ (ингибирование секреции гистамина, провоспалительных хемокинов, толл-подобных рецепторов и каскада NF-kB через воздействие на рецептор CD44).

Клинико-экономический анализ

Проведен сравнительный клинико-экономический анализ применения SYSADOA, содержащих ХС или влияющих на его биосинтез, при гонартрозе II ст. [45]. Применен анализ эффективности затрат на основе динамики болевого синдрома, функциональной способности сустава по индексам Лекена и WOMAC, ВАШ, данным УЗИ коленных суставов и качеству жизни больных по анкете EuroQol-5D. Систематизированы материалы медицинских карт пациентов (n=90) с ОА коленного сустава II ст. согласно критериям включения/исключения из анализа. Первая группа (n=30) больных получила 25 инъекций ХС (Хондрогард) в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, курс 50 дней; 2-я группа (n=30) — ГАГПК, курс 44 дня; 3-я группа (n=30) — БКММР, курс 20 дней. Результаты проведенного исследования показали, что Хондрогард является наиболее экономически целесообразным по соотношению показателя «затраты—эффективность» (англ.: cost-effectiveness ratio, CER) — 9182 ед. в лечении гонартроза II ст. [45].

В другом исследовании проведена оценка фармакоэкономической эффективности парентеральной формы ХС у больных с ОА I—II ст. в амбулаторных условиях [46]. Пациенты 1-й группы получали ХС в/м, 25 инъекций, 2-й группы — монотерапию НПВП. Помимо оценки клинических параметров эффективности терапии (WOMAC, EuroQol-5D, потребность в приеме НПВП), проведен анализ стоимости лечения ОА в амбулаторных условиях с расчетом показателя CER. Установлено, что стоимость лечения ОА при использовании ХС в 1,9 раза выше, чем монотерапии НПВП (6196 и 3354 руб. соответственно), однако при расчете показателей CER и «величины эффекта» статистически значимые результаты получены в пользу ХС и составили по индексу WOMAC — 2978,8 руб., по EQ-5D — 2107,5 руб. на единицу эффективности, а при монотерапии НПВП — 5684,7 и 2136,3 руб. соответственно. Сделан вывод о том, что при терапии ОА парентеральной формой ХС достижение положительного клинического эффекта обеспечивало снижение коэффициента CER по сравнению с монотерапией НПВП. Можно сделать заключение, что применение фармацевтически стандартизированного ХС (Хондрогард) имеет наилучший коэффициент эффективности затрат (финансовые затраты на пациента меньше, а клиническая эффективность выше).

Безопасность ХС при лечении ОА у коморбидных пациентов

В ряде исследований продемонстрированы такие эффекты ЛП с ХС/ГС, как миопротекция при саркопении [19], онкопротективные эффекты [18], протективный эффект развития тендовагинитов [20], снижение риска развития инфаркта миокарда [21], гепатопротективные эффекты [22]. На основании оценки трансформирующего фактора роста β1, ИЛ-1β и -6, Beta-Crosslaps, показателя формирования костного матрикса P1NP (N-терминальный пропептид проколлагена 1-го типа) и определения в моче уровня дезоксипиридинолина в процессе лечения сделан вывод о наличии собственного антирезорбтивно-цитокинового эффекта у ХС [10].

Заключение

На основании проведенного анализа материалов исследований, систематических анализов результатов клинических исследований и метаанализов, Клинических рекомендаций, утвержденных Минздравом России, данных РКИ, Рекомендаций международных профессиональных сообществ врачей, клинико-экономического анализа, можно заключить, что назначение фармацевтического стандартизированного ХС (Хондрогард) для лечения ОА различной локализации является достоверно обоснованным.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Последние два десятилетия на российском фармацевтическом рынке используются препараты замедленного действия симптоматической терапии остеоартрита (ОА) — SYSADOA (англ.: Symptomatic Slow Acting Drugs for OsteoArthritis), которые выделены в отдельную группу лекарственных препаратов (ЛП) Европейской антиревматической лигой (EULAR) [1] и включены в российские и зарубежные рекомендации по лечению ОА и иных дегенеративно-дистрофических заболеваний наряду с немедикаментозными методами терапии.

Сегодня для обозначения SYSADOA ревматологи и травматологи используют термин «симптоматические лекарственные средства замедленного действия» (СЛСЗД) [2], неврологи предпочитают использовать термин SYSADOA или, реже, хондропротекторы (ХП) [3]. Зарубежные коллеги нередко используют для определения терапии SYSADOA такие термины, как «симптом-модифицирующая» (англ.: symptom-modifying) [4] и «болезнь-модифицирующая» терапия (англ.: disease-modifying therapy) [5]. Можно сказать, что термины SYSADOA, СЛСЗД и ХП являются равноценными синонимами. Однако изобилие используемой терминологии может внести некое недопонимание, что именно подразумевается под этими определениями.

Что такое SYSADOA?

В настоящее время в терапии ОА используются многочисленные безрецептурные и рецептурные препараты, содержащие хондроитина сульфат (ХС), а также биологически активные добавки. К SYSADOA относятся ЛП, содержащие глюкозамин, ХС, неомыляемые соединения авокадо и сои (НСАС), диацереин, гиалуроновую кислоту для внутрисуставного (в/с) введения, которые могут давать симптоматическую пользу при низкой токсичности и длительном (до 6 мес) курсе лечения [6].

В России ориентируются на клинические рекомендации Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (ESCEO). В 2019 г. появился обновленный Европейский алгоритм ведения пациентов с ОА коленного сустава [1, 7], согласно которому применение ХП, а именно ХС и глюкозамина сульфат (ГС), составляет базовую часть лечения ОА (Шаг 1). В Рекомендациях впервые выделены три принципиально важных момента: 1) начинать терапию ОА надо с ХС и ГС, а уже потом добавлять топические нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП); 2) ХС и ГС должны быть фармацевтического качества; 3) пероральные формы ХС и ГС должны применяться длительными курсами.

ХС — гликозаминогликаны, вырабатывающиеся хондроцитами, являются центральным компонентом «гелевой основы» хряща, связок и синовиальной жидкости. Эндогенные ХС необходимы для поддержания структурной целостности и эластичности хрящевой ткани, обеспечения накопления воды и нутриентов в хряще. Экзогенные ХС, поступающие в виде фармакологических препаратов для терапии ОА, оказывают выраженное анальгетическое и противовоспалительное действие, способствуют активной регенерации хрящевой ткани и позволяют увеличить объем движений в пораженных суставах [8].

Согласно рекомендациям Ассоциации ревматологов России, Федеральным клиническим рекомендациям по лечению ОА, консенсусу экспертов по ОА, препараты данной группы должны быть обязательно назначены пациенту независимо от локализации заболевания, сразу после установления диагноза. SYSADOA оказывают как симптоматический (анальгетический, противовоспалительный), так и структурно-модифицирующий эффект, замедляя прогрессирование заболевания [9]. Противовоспалительные свойства ХП объясняются угнетением провоспалительных цитокинов: в подавлении каскада асептического воспаления вследствие активации ядерного фактора транскрипции NF-kB, в том числе экспрессии матриксных металлопротеиназ, интерлейкинов (ИЛ)-1β и -8, циклооксигеназы (ЦОГ)-2, фактора некроза опухоли α, ХС и ГС ингибируют, а не активируют перечисленные процессы [10]. Способность данных молекул снижать активность ферментов, вызывающих поражение хрящевой ткани, стимулировать синтез гликозаминогликанов и увеличивать продукцию синовиальной жидкости, можно рассматривать как репаративный эффект при ОА. Данные эффекты способствуют замедлению прогрессирования дегенеративных процессов и восстановлению структуры хрящевой ткани [11].

Оценочные критерии SYSADOA

SYSADOA должны содержать ХС/ГС фармацевтического качества

Сегодня на территории России активно используется ряд ХП для перорального и парентерального применения. Практический интерес представляют формы для парентерального (внутримышечное (в/м), в/с) введения ХП, так как их применение у пациентов с ОА связано с ожидаемым более быстрым достижением клинических эффектов, что важно учитывать у пациентов с обострением хронической боли в суставах и спине и сопутствующей коморбидностью. Наиболее популярными средствами в этой категории являются ЛП, содержащие ХС или влияющие на его биосинтез (Хондрогард, биоактивный концентрат мелкой морской рыбы (БКММР), гликозаминогликан-пептидный комплекс (ГАГПК)).

На территории России представлены 15 торговых наименований парентерального ХС (МНН), в том числе Хондрогард, два торговых наименования БКММР — Алфлутоп и АМБЕНЕ Био; одно торговое наименование гликозаминогликан-пептидного комплекса (МНН) (Румалон). Согласно информации, представленной в Реестре, БКММР содержит мукополисахариды (ХС), аминокислоты, пептиды, ионы кальция, натрия, магния, железа, меди и цинка. Румалон (ГАГПК) — комбинированный препарат животного происхождения, в инструкции по применению которого нет указаний о содержании в нем ХС.

Важным аспектом в характеристике ЛП фармацевтического качества являются данные о фармакокинетике: абсорбции из места введения, распределении и элиминации ХП, вводимого в парентеральной форме. Именно фармакокинетика лежит в основе режима дозирования препарата. ХС фармацевтического качества при парентеральном введении отличается более быстрым, по сравнению с пероральными ХП, началом воздействия на хрящ, так как согласно инструкции по медицинскому применению препарат уже через 15 мин после в/м введения определяется в синовиальной жидкости.

Содержание ХС в БКММР не является стандартизированным. Данный факт был продемонстрирован методами инфракрасной спектроскопии и высокоэффективной жидкостной хроматографии, благодаря которым были установлены концентрации ХС натрия, гиалуроновой кислоты, глюкозамина, белка, свободных аминокислот и аминокислот, входящих в состав пептидов (Алфлутоп 1 и 2 мл для в/м введения, Румалон 1 мл для в/м введения) [12]. В качестве стандартных образцов использовались ХС натрия (стандарт Европейской фармакопеи), гиалуронат натрия (стандарт Американской фармакопеи), глюкозамина гидрохлорид (стандарт Американской фармакопеи), аминокислотный стандарт (США). При сравнении с большинством зарегистрированных на территории Российской Федерации монокомпонентных лекарственных средств, содержащих ХС натрия в концентрации 100 мг/мл, глюкозамина (200 мг/мл), гиалуроновой кислоты (10 мг/мл), было установлено, что основные активные компоненты исследованных препаратов оказались более чем в 50, 100 и 7 раз меньше соответствующих значений для монопрепаратов. Установлено, что содержание свободных аминокислот или короткоцепочечных пептидов в исследованных ЛП оказалось достаточно высоким (37—62%). Авторы предположили, что именно они оказывают влияние на клиническую эффективность препаратов на основе природных пептидов [12], а не содержание в них ХС.

Проведен сравнительный анализ 6 различных ХП для инъекционного введения, содержащих ХС или влияющих на его биосинтез [13]. Анализу подвергались разные образцы ХС: ХС-1 — экстракт ХС из хрящевой ткани быка (Хондрогард), ХС-2 — концентрат ХС из морской рыбы, ХС-3, -4 и -5 — экстракт ХС (источник не известен), ХС-6 — смесь экстрактов ХС животного происхождения. Установлено, что экстракт ХС-1 (Хондрогард) отличается низким суммарным содержанием примесей токсичных микроэлементов и самым низким содержанием общего белка, что свидетельствует о высокой степени очистки при производстве; в образце ХС-2 отмечено высокое содержание натрия (в 3—40 раз выше, чем во всех других экстрактах) на фоне высокого содержания хлора, что указывает на возможное применение многочисленных циклов подкисления и подщелачивания в процессе стандартизации препарата; образец ХС-1 соотносится с моносульфатированным ХС-дисахаридом (как 4-сульфатированные, так и 6-сульфатированные дисахариды); экстракт ХС-2 относится к несульфатированным дисахаридам хондроитина с содержанием сульфатированной глюкуроновой кислоты и сульфатированного глюкозамина. Таким образом, упоминаемые вещества (несульфатированный дисахарид хондроитина, сульфатированная глюкуроновая кислота, сульфатированный глюкозамин) встречаются в образце ХС-2 в гораздо меньших количествах, чем в экстракте ХС-1 (приблизительно в 32 раза). В экстракте ХС-6 содержится глюкуроновая кислота или глюкозамин с суммарным количеством этих веществ в 4—5 раз меньше, чем в образце ХС-1. Полученные результаты свидетельствуют о высокой степени очистки при производстве экстракта ХС-1 (Хондрогард) по сравнению с аналогичным показателем в образцах ХС-2 и ХС-6 [13].

Эффективность фармацевтически стандартизированного ХС/ГС подтверждена метаанализами и систематическими обзорами

В метаанализе исследований пациентов с ОА коленных и тазобедренных суставов (n=3791) в возрасте 58,2—67,3 года 1886 больных получали пероральный фармацевтический ХС (основная группа) ≥800 мг/сут и 1905 — плацебо (группа контроля), длительность лечения составила 13—104 нед. Часть пациентов по требованию принимали НПВП. Один из основных выводов метаанализа — влияние ХС на боль и функциональное состояние неодинаково и его эффект зависит от качества ЛП. Наиболее высокая эффективность в отношении подавления боли получена в исследованиях с назначением фармацевтического ХС, нежели ХС других производителей [14, 15]. Это объясняет позицию ESCEO относительно необходимости назначать исключительно патентованные ЛП, в основе которых есть именно фармацевтический ГС и ХС, для достижения клинического эффекта при ОА [15, 16].

В систематическом обзоре и сетевом метаанализе, включавшем 80 рандомизированных клинических исследований (РКИ), подчеркивается, что лечение ОА коленного сустава путем применения ХС рецептурного качества — в/с введение гиалуроновой кислоты, применение кристаллического ГС рецептурного качества, витамина D и комбинации гиалуроновой кислоты и триамцинолона в/с — должно быть длительным (6 мес) для достижения клинического эффекта [17].

В метаанализе 8 контролируемых исследований (n=771, средний возраст 53,6±6,2 года) применения Хондрогарда (100 мг в/м первые 3 инъекции, с 4-й инъекции по 200 мг в/м, ч/д, курс 20—30 инъекций) в комплексной терапии ОА показаны достоверные ассоциации между парентеральным применением Хондрогарда и значимым снижением боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), уменьшением значений индексов Лекена и WOMAC [2]. Частота нежелательных явлений (НЯ) достоверно не отличалась от контроля. Хондрогард является эффективным средством лечения ОА и обладает хорошим профилем безопасности.

Проведен систематический анализ фундаментальных и клинических исследований онкопротективных эффектов ХС/ГС [18]. ХС и ГС проявляют схожие механизмы противоопухолевого действия, снижая интенсивность хронического воспаления (прежде всего, посредством ингибирования каскада ФНО-α,/NF-kB) и способствуя запуску процессов апоптоза опухолевых клеток. Взаимодействуя с рецептором CD44 и модулируя процесс O-гликозилирования клеточных белков, ГС способствует снижению экспрессии провоспалительных цитокинов, ЦОГ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ингибированию сигнальных путей PI3K/AKT и пролиферации клеток. Молекулы ХС стимулируют апоптоз опухолевых клеток, подавляют экспрессию фактора роста эндотелия сосудов и активность матриксных металлопротеиназ. Способствуя инкапсуляции опухолевых образований, ХС тормозит процесс метастазирования. Результаты крупномасштабных клинических исследований указывают на перспективность использования ХС/ГС для долговременной профилактики опухолевых заболеваний [18].

Проведен систематический анализ 31 992 публикаций для определения комплекса коморбидных взаимодействий саркопении с ОА, остеопорозом и другими заболеваниями с целью обоснования применения препаратов ХС и ГС таким пациентам [19]. Взаимодействуя с рецептором CD44, молекулы ХС/ГС инактивируют провоспалительный фактор NF-kB, активность которого повышена при атрофии мышц. Кроме того, ХС/ГС представляют собой «строительный материал» для регенерации соединительной ткани (СТ) вокруг миоцитов. Таким образом, высокоочищенные препараты ХС/ГС целесообразно использовать для замедления прогрессирования саркопении [19].

Проведен систематический анализ 15 097 публикаций по оценке взаимосвязи молекулярной патофизиологии тендовагинита и потенциальных механизмов патогенетического действия ХС/ГС при этом заболевании [20]. Были выделены механизмы, посредством которых ХС/ГС могут противодействовать развитию тендовагинита: ингибирование эффектов провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-1 и -8, γ-интерферона, ФНО-α, а также воспалительного белка макрофагов MCP1, инфламмасомы NLRP3, сигнальных путей NF-kB и JAK/STAT, O-глюкозаминирования белков протеома. В доклинических исследованиях ГС и ХС при лечении тендинопатий проявляли обезболивающие свойства, уменьшали хроническое воспаление, отек, улучшали вызревание коллагеновых пучков и, следовательно, механические свойства соединительной ткани сухожилий и связок. Результаты экспериментальных и клинических исследований указывают на перспективность использования при тендовагините препаратов ХС/ГС на основе фармацевтических субстанций с высокой степенью стандартизации [20].

В 2021 г. проанализированы данные опубликованных результатов исследований за период 2002—2015 гг., проведенных в когорте 23 585 пациентов с ОА в возрасте 40—99 лет с острым инфарктом миокарда в сравнении с 117 405 участников из группы контроля [21]. Была подтверждена выдвинутая ранее гипотеза о том, что применение ХС или ГС при лечении ОА снижает риск развития острого инфаркта миокарда.

Методами теории топологического анализа текстов проведен интеллектуальный анализ 2319 научных публикаций по фундаментальным и клиническим исследованиям связей ХС и ГС с функцией печени [22]. Результаты указывают на выраженный гепатопротекторный эффект ХС и ГС с высокой степенью очистки от неорганических и органических примесей. Регулируя процессы воспаления, функцию лимфоцитов, обмен жиров и углеводов в печени, стандартизированные формы ХС и ГС благоприятно влияют на обмен жиров, снижают хроническое воспаление в печени, оказывают противоопухолевые и выраженные гепатопротекторные эффекты на различных моделях интоксикации печени. Результаты позволяют утверждать, что препараты на основе фармацевтических стандартизированных форм ХС и ГС обладают высокой степенью безопасности с точки зрения их воздействия на функции печени [22].

Клинические рекомендации международных профессиональных сообществ врачей

В рекомендациях Королевского Австралийского колледжа врачей общей практики 2018 г. и ESCEO-2019 указано, что ХС представляет собой высокомолекулярный длинноцепочечный полимер из повторяющихся звеньев хондроитина-4, -6 сульфата (ковалентное связывание), полученный с помощью процессов экстракции из бычьего (коровьего) или акульего хряща [1, 23]. Согласно Рекомендациям ESCEO, SYSADOA составляет базовую часть лечения ОА. В предложенных рекомендациях впервые было подчеркнуто: начинать терапию ОА следует с ХС и ГС, а уже потом добавлять топические НПВП; ХС и ГС должны быть фармацевтического качества; пероральные формы ХС и ГС должны применяться длительно (6—12 мес) [1]. Рабочая группа ESCEO допускает применение других ЛП (НСАС, диацереин), отличных от фармацевтического рецептурного ХС/ГС, в качестве альтернативной терапии I этапа, но относит их к рекомендации «слабой силы» [1].

Еще одно немаловажное замечание: в 2019 г. в рекомендациях Американской коллегии ревматологов [24] было отмечено, что терапию ОА следует начинать с топических НПВП как препаратов с меньшими системными НЯ и при их неэффективности переходить на пероральные НПВП. Исключением является только ОА тазобедренного сустава, в терапии которого рекомендуется сразу назначать пероральные НПВП в связи с глубиной залегания структур, вовлеченных в патогенез ОА.

Проанализированы рекомендации по применению ХС, БКММР и ГАГПК в терапии ОА различной локализации [25]. ХС в виде ЛП рекомендован для лечения ОА Ассоциацией ревматологов России [26], Итальянским обществом ревматологов (англ.: Italian Society for Rheumatology, SIR) (2013) [6], EULAR (2018) [27], ESCEO (2019) [1], Американским Колледжем Ревматологии (англ.: American College of Rheumatology, ACR) (2019) [24]. EULAR и ESCEO рассматривается только рецептурный ХС в назначении терапии ОА, EULAR — для лечения ОА коленного сустава, ESCEO — для ОА суставов кистей, ARC ХС и глюкозамин являются «условно рекомендуемыми» в терапии только ОА кистей. В тех странах, где форма выпуска ХС является БАДом, общественными организациями ХС не рекомендуется к назначению в лечении ОА различной локализации: Национальным институтом надлежащей клинической практики (англ.: The National Institute for Health and Care Excellence, NICE) (2020) [28], Международным обществом по изучению остеоартрита (англ.: Osteoarthritis Research Society International, OARSI) (2019) [29]. Назначение НСАС при лечении ОА не рассматривается EULAR, SIR, ACR. В 2019—2021 гг. было опубликовано Руководство по оценке клинической практики — обновленные в 2018 г. рекомендации EULAR по лечению ОА суставов кистей, в которых сформулированы 10 основных принципов терапии этого заболевания. Принцип 6 предусматривает, что ХС может быть использован у пациентов с ОА суставов кистей рук для облегчения боли и улучшения функционирования (степень доказательности 1A, наивысший уровень рекомендаций A) [27, 30].

РКИ

Согласно данным, размещенным на сайте Государственного реестра лекарственных средств, на 2021 г. по лекарственному препарату ХС (Хондрогард) завершены 5 РКИ [31, 32], по ЛП Алфлутоп — 1 РКИ [33], по ЛП Румалон и НСАС — ни одного. Единственное РКИ по ГАГПК было проведено в 2000 г., но клинический эффект оказался неубедительным и статистически значимые отличия от контрольной группы отсутствовали [34]. В РКИ на 40 пациентах с ОА, принимавших НСАС, оценивалось влияние НСАС на состояние антиоксидантной системы, клинические исходы не изучались [35]. Исследование Алфлутопа было проведено in vitro на клеточных культурах: нормальные хондроциты из длинного костного хряща человека и фрагментов длинных костей кроликов [36]. Следует отметить, что исследования на клеточных культурах in vitro не являются РКИ и находятся на низшей ступени доказательности.

Заключение российских экспертов

В 2021 г. экспертной группой российский исследователей был представлен первый мультидисциплинарный консенсус, в котором всесторонне проанализированы медико-социальные, клинические и фармакотерапевтические аспекты применения парентеральной формы ХС в терапии ОА [37]. В консенсусе отмечено, что ХС для в/м и в/с введения (Хондрогард) имеет целый ряд фармацевтических преимуществ, таких как наименьшее содержание токсических микроэлементов, следовые количества белка, необходимая молекулярно-весовая характеристика, количество сульфогрупп в экстракте и высокие значения соотношения Na:Cl, а также клинических преимуществ: убедительную доказательную базу, подкрепленную результатами собственного метаанализа [2]. В связи с этим Хондрогард для в/м и в/с введения может быть рекомендован для стартового применения при обострениях хронической боли в суставах и спине на всех стадиях заболевания, включая ранние стадии эндопротезирования, при ограничении к назначению НПВП, у коморбидных пациентов, в том числе у больных с сердечно-сосудистой патологией и заболеваниями почек [21]. Важно отметить, что ХС для в/м и в/с введения рекомендовано включать в схему терапии вторичных ОА крупных суставов конечностей (посттравматического, диспластического и др.), в том числе на этапах оказания травматологической и реабилитационной помощи.

Утвержденные клинические рекомендации Минздрава России по назначению ХС при ОА различной локализации

Ассоциация ревматологов России рекомендует ХС для уменьшения боли и улучшения функции сустава (степень доказательности 1A, наивысший уровень рекомендаций A) [26]. В 2020 г. вышли в свет новые клинические рекомендации «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста» Российской ассоциации геронтологов и гериатров, утвержденные Минздравом России, в которых ХС рекомендуется пациентам старше 60 лет с болью в суставах и с противопоказаниями к НПВП с целью купирования боли и профилактики обострений болевого синдрома (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [38].

В клинических рекомендациях «Падения у пациентов пожилого и старческого возраста» Российской ассоциации по остеопорозу, утвержденных Минздравом России, рекомендовано рассмотреть возможность назначения ХС или глюкозамина для замедления прогрессирования заболеваний, снижения частоты обострений болевого синдрома и уменьшения связанного риска падений у пациентов с полиартрозом, коксартрозом, гонартрозом, дегенеративными изменениями костно-суставных структур позвоночника) (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [39].

Клинические рекомендации «Гонартроз» Ассоциации травматологов-ортопедов России (АТОР) и Ассоциации ревматологов России, утвержденные Минздравом России, рекомендуют назначение ХС, глюкозамина, их комбинации на начальных стадиях заболевания и при множественном поражении суставов (уровень достоверности доказательств 2, уровень убедительности рекомендаций B) [40]. Клинические рекомендации «Коксатроз» АТОР, Ассоциации ревматологов России и Ассоциации реабилитологов России, утвержденные Минздравом России, рекомендуют назначение ХС, глюкозамина, их комбинации на начальных стадиях заболевания и при множественном поражении суставов (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [41].

В клинических рекомендациях Российской ассоциации геронтологов и гериатров «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста» НСАС рассматриваются как БАДы, а в клинических рекомендациях «Падения у пациентов пожилого и старческого возраста», «Гонартроз» и «Коксартроз» не рассматриваются вообще. Таким образом, согласно действующим клиническим рекомендациям Минздрава России препараты БКММР и ГАГПК не регламентированы к применению у пациентов с ОА.

Стандарт лечения хронической боли с назначением ХС

Приказ Минздрава России №1067н «Об утверждении стандарта медицинской помощи пациентам пожилого и старческого возраста при хронической боли (диагностика и лечение)» (зарегистрирован 11 января 2022 г. №66809), регламентирующий назначение ХС и ГС в лечении хронической боли, был опубликован 18 ноября 2021 г. [42].

Заключения фундаментальных и клинических исследований, обосновывающих необходимость использования ХС

Проведенный систематический анализ [43] 37 постгеномных исследований ОА (геномика, транскриптомика, протеомика, метаболомика) позволил выделить 483 гена и соответствующие белки (структурные белки СТ; белки, поддерживающие активность ростовых факторов СТ; белки, способствующие ремоделированию и деградации СТ, а также белки, связанные с регуляцией воспаления, — клеточный ответ на ФНО-α, ИЛ-1, бактериальные липополисахариды, активация NF-kB и др.), нарушение функционирования которых участвует в патогенезе заболевания. ХС и ГС, помимо уменьшения воспаления через ингибирование NF-kB и рецепторов липополисахаридов (толл-рецепторы), также способствуют повышению экспрессии генов структурных белков СТ, ростовых факторов СТ и модулируют активность белков ремоделирования и деградации СТ. Выявленные эффекты ХС/ГС позволили дать обоснование комплексным механизмам патогенетического действия ХС/ГС при терапии ОА.

Проведен анализ 922 публикаций по взаимосвязи недифференцированной дисплазии СТ (нДСТ) и ХС, 2249 публикаций по молекулам — рецепторам ХС [44]. Результат систематического анализа свидетельствует о том, что генетическая предрасположенность к нДСТ усугубляется на фоне неправильного питания, приводящего к дефициту определенных микронутриентов, поддерживающих реконструктивные процессы в СТ. Фармакологические эффекты ХС указывают на перспективность использования стандартизированных форм ХС в терапии пациентов с нДСТ, поскольку ХС является материалом для реконструкции СТ, повышает активность факторов роста и снижает воспалительную деструкцию СТ (ингибирование секреции гистамина, провоспалительных хемокинов, толл-подобных рецепторов и каскада NF-kB через воздействие на рецептор CD44).

Клинико-экономический анализ

Проведен сравнительный клинико-экономический анализ применения SYSADOA, содержащих ХС или влияющих на его биосинтез, при гонартрозе II ст. [45]. Применен анализ эффективности затрат на основе динамики болевого синдрома, функциональной способности сустава по индексам Лекена и WOMAC, ВАШ, данным УЗИ коленных суставов и качеству жизни больных по анкете EuroQol-5D. Систематизированы материалы медицинских карт пациентов (n=90) с ОА коленного сустава II ст. согласно критериям включения/исключения из анализа. Первая группа (n=30) больных получила 25 инъекций ХС (Хондрогард) в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, курс 50 дней; 2-я группа (n=30) — ГАГПК, курс 44 дня; 3-я группа (n=30) — БКММР, курс 20 дней. Результаты проведенного исследования показали, что Хондрогард является наиболее экономически целесообразным по соотношению показателя «затраты—эффективность» (англ.: cost-effectiveness ratio, CER) — 9182 ед. в лечении гонартроза II ст. [45].

В другом исследовании проведена оценка фармакоэкономической эффективности парентеральной формы ХС у больных с ОА I—II ст. в амбулаторных условиях [46]. Пациенты 1-й группы получали ХС в/м, 25 инъекций, 2-й группы — монотерапию НПВП. Помимо оценки клинических параметров эффективности терапии (WOMAC, EuroQol-5D, потребность в приеме НПВП), проведен анализ стоимости лечения ОА в амбулаторных условиях с расчетом показателя CER. Установлено, что стоимость лечения ОА при использовании ХС в 1,9 раза выше, чем монотерапии НПВП (6196 и 3354 руб. соответственно), однако при расчете показателей CER и «величины эффекта» статистически значимые результаты получены в пользу ХС и составили по индексу WOMAC — 2978,8 руб., по EQ-5D — 2107,5 руб. на единицу эффективности, а при монотерапии НПВП — 5684,7 и 2136,3 руб. соответственно. Сделан вывод о том, что при терапии ОА парентеральной формой ХС достижение положительного клинического эффекта обеспечивало снижение коэффициента CER по сравнению с монотерапией НПВП. Можно сделать заключение, что применение фармацевтически стандартизированного ХС (Хондрогард) имеет наилучший коэффициент эффективности затрат (финансовые затраты на пациента меньше, а клиническая эффективность выше).

Безопасность ХС при лечении ОА у коморбидных пациентов

В ряде исследований продемонстрированы такие эффекты ЛП с ХС/ГС, как миопротекция при саркопении [19], онкопротективные эффекты [18], протективный эффект развития тендовагинитов [20], снижение риска развития инфаркта миокарда [21], гепатопротективные эффекты [22]. На основании оценки трансформирующего фактора роста β1, ИЛ-1β и -6, Beta-Crosslaps, показателя формирования костного матрикса P1NP (N-терминальный пропептид проколлагена 1-го типа) и определения в моче уровня дезоксипиридинолина в процессе лечения сделан вывод о наличии собственного антирезорбтивно-цитокинового эффекта у ХС [10].

Заключение

На основании проведенного анализа материалов исследований, систематических анализов результатов клинических исследований и метаанализов, Клинических рекомендаций, утвержденных Минздравом России, данных РКИ, Рекомендаций международных профессиональных сообществ врачей, клинико-экономического анализа, можно заключить, что назначение фармацевтического стандартизированного ХС (Хондрогард) для лечения ОА различной локализации является достоверно обоснованным.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Последние два десятилетия на российском фармацевтическом рынке используются препараты замедленного действия симптоматической терапии остеоартрита (ОА) — SYSADOA (англ.: Symptomatic Slow Acting Drugs for OsteoArthritis), которые выделены в отдельную группу лекарственных препаратов (ЛП) Европейской антиревматической лигой (EULAR) [1] и включены в российские и зарубежные рекомендации по лечению ОА и иных дегенеративно-дистрофических заболеваний наряду с немедикаментозными методами терапии.

Сегодня для обозначения SYSADOA ревматологи и травматологи используют термин «симптоматические лекарственные средства замедленного действия» (СЛСЗД) [2], неврологи предпочитают использовать термин SYSADOA или, реже, хондропротекторы (ХП) [3]. Зарубежные коллеги нередко используют для определения терапии SYSADOA такие термины, как «симптом-модифицирующая» (англ.: symptom-modifying) [4] и «болезнь-модифицирующая» терапия (англ.: disease-modifying therapy) [5]. Можно сказать, что термины SYSADOA, СЛСЗД и ХП являются равноценными синонимами. Однако изобилие используемой терминологии может внести некое недопонимание, что именно подразумевается под этими определениями.

Что такое SYSADOA?

В настоящее время в терапии ОА используются многочисленные безрецептурные и рецептурные препараты, содержащие хондроитина сульфат (ХС), а также биологически активные добавки. К SYSADOA относятся ЛП, содержащие глюкозамин, ХС, неомыляемые соединения авокадо и сои (НСАС), диацереин, гиалуроновую кислоту для внутрисуставного (в/с) введения, которые могут давать симптоматическую пользу при низкой токсичности и длительном (до 6 мес) курсе лечения [6].

В России ориентируются на клинические рекомендации Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (ESCEO). В 2019 г. появился обновленный Европейский алгоритм ведения пациентов с ОА коленного сустава [1, 7], согласно которому применение ХП, а именно ХС и глюкозамина сульфат (ГС), составляет базовую часть лечения ОА (Шаг 1). В Рекомендациях впервые выделены три принципиально важных момента: 1) начинать терапию ОА надо с ХС и ГС, а уже потом добавлять топические нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП); 2) ХС и ГС должны быть фармацевтического качества; 3) пероральные формы ХС и ГС должны применяться длительными курсами.

ХС — гликозаминогликаны, вырабатывающиеся хондроцитами, являются центральным компонентом «гелевой основы» хряща, связок и синовиальной жидкости. Эндогенные ХС необходимы для поддержания структурной целостности и эластичности хрящевой ткани, обеспечения накопления воды и нутриентов в хряще. Экзогенные ХС, поступающие в виде фармакологических препаратов для терапии ОА, оказывают выраженное анальгетическое и противовоспалительное действие, способствуют активной регенерации хрящевой ткани и позволяют увеличить объем движений в пораженных суставах [8].

Согласно рекомендациям Ассоциации ревматологов России, Федеральным клиническим рекомендациям по лечению ОА, консенсусу экспертов по ОА, препараты данной группы должны быть обязательно назначены пациенту независимо от локализации заболевания, сразу после установления диагноза. SYSADOA оказывают как симптоматический (анальгетический, противовоспалительный), так и структурно-модифицирующий эффект, замедляя прогрессирование заболевания [9]. Противовоспалительные свойства ХП объясняются угнетением провоспалительных цитокинов: в подавлении каскада асептического воспаления вследствие активации ядерного фактора транскрипции NF-kB, в том числе экспрессии матриксных металлопротеиназ, интерлейкинов (ИЛ)-1β и -8, циклооксигеназы (ЦОГ)-2, фактора некроза опухоли α, ХС и ГС ингибируют, а не активируют перечисленные процессы [10]. Способность данных молекул снижать активность ферментов, вызывающих поражение хрящевой ткани, стимулировать синтез гликозаминогликанов и увеличивать продукцию синовиальной жидкости, можно рассматривать как репаративный эффект при ОА. Данные эффекты способствуют замедлению прогрессирования дегенеративных процессов и восстановлению структуры хрящевой ткани [11].

Оценочные критерии SYSADOA

SYSADOA должны содержать ХС/ГС фармацевтического качества

Сегодня на территории России активно используется ряд ХП для перорального и парентерального применения. Практический интерес представляют формы для парентерального (внутримышечное (в/м), в/с) введения ХП, так как их применение у пациентов с ОА связано с ожидаемым более быстрым достижением клинических эффектов, что важно учитывать у пациентов с обострением хронической боли в суставах и спине и сопутствующей коморбидностью. Наиболее популярными средствами в этой категории являются ЛП, содержащие ХС или влияющие на его биосинтез (Хондрогард, биоактивный концентрат мелкой морской рыбы (БКММР), гликозаминогликан-пептидный комплекс (ГАГПК)).

На территории России представлены 15 торговых наименований парентерального ХС (МНН), в том числе Хондрогард, два торговых наименования БКММР — Алфлутоп и АМБЕНЕ Био; одно торговое наименование гликозаминогликан-пептидного комплекса (МНН) (Румалон). Согласно информации, представленной в Реестре, БКММР содержит мукополисахариды (ХС), аминокислоты, пептиды, ионы кальция, натрия, магния, железа, меди и цинка. Румалон (ГАГПК) — комбинированный препарат животного происхождения, в инструкции по применению которого нет указаний о содержании в нем ХС.

Важным аспектом в характеристике ЛП фармацевтического качества являются данные о фармакокинетике: абсорбции из места введения, распределении и элиминации ХП, вводимого в парентеральной форме. Именно фармакокинетика лежит в основе режима дозирования препарата. ХС фармацевтического качества при парентеральном введении отличается более быстрым, по сравнению с пероральными ХП, началом воздействия на хрящ, так как согласно инструкции по медицинскому применению препарат уже через 15 мин после в/м введения определяется в синовиальной жидкости.

Содержание ХС в БКММР не является стандартизированным. Данный факт был продемонстрирован методами инфракрасной спектроскопии и высокоэффективной жидкостной хроматографии, благодаря которым были установлены концентрации ХС натрия, гиалуроновой кислоты, глюкозамина, белка, свободных аминокислот и аминокислот, входящих в состав пептидов (Алфлутоп 1 и 2 мл для в/м введения, Румалон 1 мл для в/м введения) [12]. В качестве стандартных образцов использовались ХС натрия (стандарт Европейской фармакопеи), гиалуронат натрия (стандарт Американской фармакопеи), глюкозамина гидрохлорид (стандарт Американской фармакопеи), аминокислотный стандарт (США). При сравнении с большинством зарегистрированных на территории Российской Федерации монокомпонентных лекарственных средств, содержащих ХС натрия в концентрации 100 мг/мл, глюкозамина (200 мг/мл), гиалуроновой кислоты (10 мг/мл), было установлено, что основные активные компоненты исследованных препаратов оказались более чем в 50, 100 и 7 раз меньше соответствующих значений для монопрепаратов. Установлено, что содержание свободных аминокислот или короткоцепочечных пептидов в исследованных ЛП оказалось достаточно высоким (37—62%). Авторы предположили, что именно они оказывают влияние на клиническую эффективность препаратов на основе природных пептидов [12], а не содержание в них ХС.

Проведен сравнительный анализ 6 различных ХП для инъекционного введения, содержащих ХС или влияющих на его биосинтез [13]. Анализу подвергались разные образцы ХС: ХС-1 — экстракт ХС из хрящевой ткани быка (Хондрогард), ХС-2 — концентрат ХС из морской рыбы, ХС-3, -4 и -5 — экстракт ХС (источник не известен), ХС-6 — смесь экстрактов ХС животного происхождения. Установлено, что экстракт ХС-1 (Хондрогард) отличается низким суммарным содержанием примесей токсичных микроэлементов и самым низким содержанием общего белка, что свидетельствует о высокой степени очистки при производстве; в образце ХС-2 отмечено высокое содержание натрия (в 3—40 раз выше, чем во всех других экстрактах) на фоне высокого содержания хлора, что указывает на возможное применение многочисленных циклов подкисления и подщелачивания в процессе стандартизации препарата; образец ХС-1 соотносится с моносульфатированным ХС-дисахаридом (как 4-сульфатированные, так и 6-сульфатированные дисахариды); экстракт ХС-2 относится к несульфатированным дисахаридам хондроитина с содержанием сульфатированной глюкуроновой кислоты и сульфатированного глюкозамина. Таким образом, упоминаемые вещества (несульфатированный дисахарид хондроитина, сульфатированная глюкуроновая кислота, сульфатированный глюкозамин) встречаются в образце ХС-2 в гораздо меньших количествах, чем в экстракте ХС-1 (приблизительно в 32 раза). В экстракте ХС-6 содержится глюкуроновая кислота или глюкозамин с суммарным количеством этих веществ в 4—5 раз меньше, чем в образце ХС-1. Полученные результаты свидетельствуют о высокой степени очистки при производстве экстракта ХС-1 (Хондрогард) по сравнению с аналогичным показателем в образцах ХС-2 и ХС-6 [13].

Эффективность фармацевтически стандартизированного ХС/ГС подтверждена метаанализами и систематическими обзорами

В метаанализе исследований пациентов с ОА коленных и тазобедренных суставов (n=3791) в возрасте 58,2—67,3 года 1886 больных получали пероральный фармацевтический ХС (основная группа) ≥800 мг/сут и 1905 — плацебо (группа контроля), длительность лечения составила 13—104 нед. Часть пациентов по требованию принимали НПВП. Один из основных выводов метаанализа — влияние ХС на боль и функциональное состояние неодинаково и его эффект зависит от качества ЛП. Наиболее высокая эффективность в отношении подавления боли получена в исследованиях с назначением фармацевтического ХС, нежели ХС других производителей [14, 15]. Это объясняет позицию ESCEO относительно необходимости назначать исключительно патентованные ЛП, в основе которых есть именно фармацевтический ГС и ХС, для достижения клинического эффекта при ОА [15, 16].

В систематическом обзоре и сетевом метаанализе, включавшем 80 рандомизированных клинических исследований (РКИ), подчеркивается, что лечение ОА коленного сустава путем применения ХС рецептурного качества — в/с введение гиалуроновой кислоты, применение кристаллического ГС рецептурного качества, витамина D и комбинации гиалуроновой кислоты и триамцинолона в/с — должно быть длительным (6 мес) для достижения клинического эффекта [17].

В метаанализе 8 контролируемых исследований (n=771, средний возраст 53,6±6,2 года) применения Хондрогарда (100 мг в/м первые 3 инъекции, с 4-й инъекции по 200 мг в/м, ч/д, курс 20—30 инъекций) в комплексной терапии ОА показаны достоверные ассоциации между парентеральным применением Хондрогарда и значимым снижением боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), уменьшением значений индексов Лекена и WOMAC [2]. Частота нежелательных явлений (НЯ) достоверно не отличалась от контроля. Хондрогард является эффективным средством лечения ОА и обладает хорошим профилем безопасности.

Проведен систематический анализ фундаментальных и клинических исследований онкопротективных эффектов ХС/ГС [18]. ХС и ГС проявляют схожие механизмы противоопухолевого действия, снижая интенсивность хронического воспаления (прежде всего, посредством ингибирования каскада ФНО-α,/NF-kB) и способствуя запуску процессов апоптоза опухолевых клеток. Взаимодействуя с рецептором CD44 и модулируя процесс O-гликозилирования клеточных белков, ГС способствует снижению экспрессии провоспалительных цитокинов, ЦОГ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ингибированию сигнальных путей PI3K/AKT и пролиферации клеток. Молекулы ХС стимулируют апоптоз опухолевых клеток, подавляют экспрессию фактора роста эндотелия сосудов и активность матриксных металлопротеиназ. Способствуя инкапсуляции опухолевых образований, ХС тормозит процесс метастазирования. Результаты крупномасштабных клинических исследований указывают на перспективность использования ХС/ГС для долговременной профилактики опухолевых заболеваний [18].

Проведен систематический анализ 31 992 публикаций для определения комплекса коморбидных взаимодействий саркопении с ОА, остеопорозом и другими заболеваниями с целью обоснования применения препаратов ХС и ГС таким пациентам [19]. Взаимодействуя с рецептором CD44, молекулы ХС/ГС инактивируют провоспалительный фактор NF-kB, активность которого повышена при атрофии мышц. Кроме того, ХС/ГС представляют собой «строительный материал» для регенерации соединительной ткани (СТ) вокруг миоцитов. Таким образом, высокоочищенные препараты ХС/ГС целесообразно использовать для замедления прогрессирования саркопении [19].

Проведен систематический анализ 15 097 публикаций по оценке взаимосвязи молекулярной патофизиологии тендовагинита и потенциальных механизмов патогенетического действия ХС/ГС при этом заболевании [20]. Были выделены механизмы, посредством которых ХС/ГС могут противодействовать развитию тендовагинита: ингибирование эффектов провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-1 и -8, γ-интерферона, ФНО-α, а также воспалительного белка макрофагов MCP1, инфламмасомы NLRP3, сигнальных путей NF-kB и JAK/STAT, O-глюкозаминирования белков протеома. В доклинических исследованиях ГС и ХС при лечении тендинопатий проявляли обезболивающие свойства, уменьшали хроническое воспаление, отек, улучшали вызревание коллагеновых пучков и, следовательно, механические свойства соединительной ткани сухожилий и связок. Результаты экспериментальных и клинических исследований указывают на перспективность использования при тендовагините препаратов ХС/ГС на основе фармацевтических субстанций с высокой степенью стандартизации [20].

В 2021 г. проанализированы данные опубликованных результатов исследований за период 2002—2015 гг., проведенных в когорте 23 585 пациентов с ОА в возрасте 40—99 лет с острым инфарктом миокарда в сравнении с 117 405 участников из группы контроля [21]. Была подтверждена выдвинутая ранее гипотеза о том, что применение ХС или ГС при лечении ОА снижает риск развития острого инфаркта миокарда.

Методами теории топологического анализа текстов проведен интеллектуальный анализ 2319 научных публикаций по фундаментальным и клиническим исследованиям связей ХС и ГС с функцией печени [22]. Результаты указывают на выраженный гепатопротекторный эффект ХС и ГС с высокой степенью очистки от неорганических и органических примесей. Регулируя процессы воспаления, функцию лимфоцитов, обмен жиров и углеводов в печени, стандартизированные формы ХС и ГС благоприятно влияют на обмен жиров, снижают хроническое воспаление в печени, оказывают противоопухолевые и выраженные гепатопротекторные эффекты на различных моделях интоксикации печени. Результаты позволяют утверждать, что препараты на основе фармацевтических стандартизированных форм ХС и ГС обладают высокой степенью безопасности с точки зрения их воздействия на функции печени [22].

Клинические рекомендации международных профессиональных сообществ врачей

В рекомендациях Королевского Австралийского колледжа врачей общей практики 2018 г. и ESCEO-2019 указано, что ХС представляет собой высокомолекулярный длинноцепочечный полимер из повторяющихся звеньев хондроитина-4, -6 сульфата (ковалентное связывание), полученный с помощью процессов экстракции из бычьего (коровьего) или акульего хряща [1, 23]. Согласно Рекомендациям ESCEO, SYSADOA составляет базовую часть лечения ОА. В предложенных рекомендациях впервые было подчеркнуто: начинать терапию ОА следует с ХС и ГС, а уже потом добавлять топические НПВП; ХС и ГС должны быть фармацевтического качества; пероральные формы ХС и ГС должны применяться длительно (6—12 мес) [1]. Рабочая группа ESCEO допускает применение других ЛП (НСАС, диацереин), отличных от фармацевтического рецептурного ХС/ГС, в качестве альтернативной терапии I этапа, но относит их к рекомендации «слабой силы» [1].

Еще одно немаловажное замечание: в 2019 г. в рекомендациях Американской коллегии ревматологов [24] было отмечено, что терапию ОА следует начинать с топических НПВП как препаратов с меньшими системными НЯ и при их неэффективности переходить на пероральные НПВП. Исключением является только ОА тазобедренного сустава, в терапии которого рекомендуется сразу назначать пероральные НПВП в связи с глубиной залегания структур, вовлеченных в патогенез ОА.

Проанализированы рекомендации по применению ХС, БКММР и ГАГПК в терапии ОА различной локализации [25]. ХС в виде ЛП рекомендован для лечения ОА Ассоциацией ревматологов России [26], Итальянским обществом ревматологов (англ.: Italian Society for Rheumatology, SIR) (2013) [6], EULAR (2018) [27], ESCEO (2019) [1], Американским Колледжем Ревматологии (англ.: American College of Rheumatology, ACR) (2019) [24]. EULAR и ESCEO рассматривается только рецептурный ХС в назначении терапии ОА, EULAR — для лечения ОА коленного сустава, ESCEO — для ОА суставов кистей, ARC ХС и глюкозамин являются «условно рекомендуемыми» в терапии только ОА кистей. В тех странах, где форма выпуска ХС является БАДом, общественными организациями ХС не рекомендуется к назначению в лечении ОА различной локализации: Национальным институтом надлежащей клинической практики (англ.: The National Institute for Health and Care Excellence, NICE) (2020) [28], Международным обществом по изучению остеоартрита (англ.: Osteoarthritis Research Society International, OARSI) (2019) [29]. Назначение НСАС при лечении ОА не рассматривается EULAR, SIR, ACR. В 2019—2021 гг. было опубликовано Руководство по оценке клинической практики — обновленные в 2018 г. рекомендации EULAR по лечению ОА суставов кистей, в которых сформулированы 10 основных принципов терапии этого заболевания. Принцип 6 предусматривает, что ХС может быть использован у пациентов с ОА суставов кистей рук для облегчения боли и улучшения функционирования (степень доказательности 1A, наивысший уровень рекомендаций A) [27, 30].

РКИ

Согласно данным, размещенным на сайте Государственного реестра лекарственных средств, на 2021 г. по лекарственному препарату ХС (Хондрогард) завершены 5 РКИ [31, 32], по ЛП Алфлутоп — 1 РКИ [33], по ЛП Румалон и НСАС — ни одного. Единственное РКИ по ГАГПК было проведено в 2000 г., но клинический эффект оказался неубедительным и статистически значимые отличия от контрольной группы отсутствовали [34]. В РКИ на 40 пациентах с ОА, принимавших НСАС, оценивалось влияние НСАС на состояние антиоксидантной системы, клинические исходы не изучались [35]. Исследование Алфлутопа было проведено in vitro на клеточных культурах: нормальные хондроциты из длинного костного хряща человека и фрагментов длинных костей кроликов [36]. Следует отметить, что исследования на клеточных культурах in vitro не являются РКИ и находятся на низшей ступени доказательности.

Заключение российских экспертов

В 2021 г. экспертной группой российский исследователей был представлен первый мультидисциплинарный консенсус, в котором всесторонне проанализированы медико-социальные, клинические и фармакотерапевтические аспекты применения парентеральной формы ХС в терапии ОА [37]. В консенсусе отмечено, что ХС для в/м и в/с введения (Хондрогард) имеет целый ряд фармацевтических преимуществ, таких как наименьшее содержание токсических микроэлементов, следовые количества белка, необходимая молекулярно-весовая характеристика, количество сульфогрупп в экстракте и высокие значения соотношения Na:Cl, а также клинических преимуществ: убедительную доказательную базу, подкрепленную результатами собственного метаанализа [2]. В связи с этим Хондрогард для в/м и в/с введения может быть рекомендован для стартового применения при обострениях хронической боли в суставах и спине на всех стадиях заболевания, включая ранние стадии эндопротезирования, при ограничении к назначению НПВП, у коморбидных пациентов, в том числе у больных с сердечно-сосудистой патологией и заболеваниями почек [21]. Важно отметить, что ХС для в/м и в/с введения рекомендовано включать в схему терапии вторичных ОА крупных суставов конечностей (посттравматического, диспластического и др.), в том числе на этапах оказания травматологической и реабилитационной помощи.

Утвержденные клинические рекомендации Минздрава России по назначению ХС при ОА различной локализации

Ассоциация ревматологов России рекомендует ХС для уменьшения боли и улучшения функции сустава (степень доказательности 1A, наивысший уровень рекомендаций A) [26]. В 2020 г. вышли в свет новые клинические рекомендации «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста» Российской ассоциации геронтологов и гериатров, утвержденные Минздравом России, в которых ХС рекомендуется пациентам старше 60 лет с болью в суставах и с противопоказаниями к НПВП с целью купирования боли и профилактики обострений болевого синдрома (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [38].

В клинических рекомендациях «Падения у пациентов пожилого и старческого возраста» Российской ассоциации по остеопорозу, утвержденных Минздравом России, рекомендовано рассмотреть возможность назначения ХС или глюкозамина для замедления прогрессирования заболеваний, снижения частоты обострений болевого синдрома и уменьшения связанного риска падений у пациентов с полиартрозом, коксартрозом, гонартрозом, дегенеративными изменениями костно-суставных структур позвоночника) (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [39].

Клинические рекомендации «Гонартроз» Ассоциации травматологов-ортопедов России (АТОР) и Ассоциации ревматологов России, утвержденные Минздравом России, рекомендуют назначение ХС, глюкозамина, их комбинации на начальных стадиях заболевания и при множественном поражении суставов (уровень достоверности доказательств 2, уровень убедительности рекомендаций B) [40]. Клинические рекомендации «Коксатроз» АТОР, Ассоциации ревматологов России и Ассоциации реабилитологов России, утвержденные Минздравом России, рекомендуют назначение ХС, глюкозамина, их комбинации на начальных стадиях заболевания и при множественном поражении суставов (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [41].

В клинических рекомендациях Российской ассоциации геронтологов и гериатров «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста» НСАС рассматриваются как БАДы, а в клинических рекомендациях «Падения у пациентов пожилого и старческого возраста», «Гонартроз» и «Коксартроз» не рассматриваются вообще. Таким образом, согласно действующим клиническим рекомендациям Минздрава России препараты БКММР и ГАГПК не регламентированы к применению у пациентов с ОА.

Стандарт лечения хронической боли с назначением ХС

Приказ Минздрава России №1067н «Об утверждении стандарта медицинской помощи пациентам пожилого и старческого возраста при хронической боли (диагностика и лечение)» (зарегистрирован 11 января 2022 г. №66809), регламентирующий назначение ХС и ГС в лечении хронической боли, был опубликован 18 ноября 2021 г. [42].

Заключения фундаментальных и клинических исследований, обосновывающих необходимость использования ХС

Проведенный систематический анализ [43] 37 постгеномных исследований ОА (геномика, транскриптомика, протеомика, метаболомика) позволил выделить 483 гена и соответствующие белки (структурные белки СТ; белки, поддерживающие активность ростовых факторов СТ; белки, способствующие ремоделированию и деградации СТ, а также белки, связанные с регуляцией воспаления, — клеточный ответ на ФНО-α, ИЛ-1, бактериальные липополисахариды, активация NF-kB и др.), нарушение функционирования которых участвует в патогенезе заболевания. ХС и ГС, помимо уменьшения воспаления через ингибирование NF-kB и рецепторов липополисахаридов (толл-рецепторы), также способствуют повышению экспрессии генов структурных белков СТ, ростовых факторов СТ и модулируют активность белков ремоделирования и деградации СТ. Выявленные эффекты ХС/ГС позволили дать обоснование комплексным механизмам патогенетического действия ХС/ГС при терапии ОА.

Проведен анализ 922 публикаций по взаимосвязи недифференцированной дисплазии СТ (нДСТ) и ХС, 2249 публикаций по молекулам — рецепторам ХС [44]. Результат систематического анализа свидетельствует о том, что генетическая предрасположенность к нДСТ усугубляется на фоне неправильного питания, приводящего к дефициту определенных микронутриентов, поддерживающих реконструктивные процессы в СТ. Фармакологические эффекты ХС указывают на перспективность использования стандартизированных форм ХС в терапии пациентов с нДСТ, поскольку ХС является материалом для реконструкции СТ, повышает активность факторов роста и снижает воспалительную деструкцию СТ (ингибирование секреции гистамина, провоспалительных хемокинов, толл-подобных рецепторов и каскада NF-kB через воздействие на рецептор CD44).

Клинико-экономический анализ

Проведен сравнительный клинико-экономический анализ применения SYSADOA, содержащих ХС или влияющих на его биосинтез, при гонартрозе II ст. [45]. Применен анализ эффективности затрат на основе динамики болевого синдрома, функциональной способности сустава по индексам Лекена и WOMAC, ВАШ, данным УЗИ коленных суставов и качеству жизни больных по анкете EuroQol-5D. Систематизированы материалы медицинских карт пациентов (n=90) с ОА коленного сустава II ст. согласно критериям включения/исключения из анализа. Первая группа (n=30) больных получила 25 инъекций ХС (Хондрогард) в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, курс 50 дней; 2-я группа (n=30) — ГАГПК, курс 44 дня; 3-я группа (n=30) — БКММР, курс 20 дней. Результаты проведенного исследования показали, что Хондрогард является наиболее экономически целесообразным по соотношению показателя «затраты—эффективность» (англ.: cost-effectiveness ratio, CER) — 9182 ед. в лечении гонартроза II ст. [45].

В другом исследовании проведена оценка фармакоэкономической эффективности парентеральной формы ХС у больных с ОА I—II ст. в амбулаторных условиях [46]. Пациенты 1-й группы получали ХС в/м, 25 инъекций, 2-й группы — монотерапию НПВП. Помимо оценки клинических параметров эффективности терапии (WOMAC, EuroQol-5D, потребность в приеме НПВП), проведен анализ стоимости лечения ОА в амбулаторных условиях с расчетом показателя CER. Установлено, что стоимость лечения ОА при использовании ХС в 1,9 раза выше, чем монотерапии НПВП (6196 и 3354 руб. соответственно), однако при расчете показателей CER и «величины эффекта» статистически значимые результаты получены в пользу ХС и составили по индексу WOMAC — 2978,8 руб., по EQ-5D — 2107,5 руб. на единицу эффективности, а при монотерапии НПВП — 5684,7 и 2136,3 руб. соответственно. Сделан вывод о том, что при терапии ОА парентеральной формой ХС достижение положительного клинического эффекта обеспечивало снижение коэффициента CER по сравнению с монотерапией НПВП. Можно сделать заключение, что применение фармацевтически стандартизированного ХС (Хондрогард) имеет наилучший коэффициент эффективности затрат (финансовые затраты на пациента меньше, а клиническая эффективность выше).

Безопасность ХС при лечении ОА у коморбидных пациентов

В ряде исследований продемонстрированы такие эффекты ЛП с ХС/ГС, как миопротекция при саркопении [19], онкопротективные эффекты [18], протективный эффект развития тендовагинитов [20], снижение риска развития инфаркта миокарда [21], гепатопротективные эффекты [22]. На основании оценки трансформирующего фактора роста β1, ИЛ-1β и -6, Beta-Crosslaps, показателя формирования костного матрикса P1NP (N-терминальный пропептид проколлагена 1-го типа) и определения в моче уровня дезоксипиридинолина в процессе лечения сделан вывод о наличии собственного антирезорбтивно-цитокинового эффекта у ХС [10].

Заключение

На основании проведенного анализа материалов исследований, систематических анализов результатов клинических исследований и метаанализов, Клинических рекомендаций, утвержденных Минздравом России, данных РКИ, Рекомендаций международных профессиональных сообществ врачей, клинико-экономического анализа, можно заключить, что назначение фармацевтического стандартизированного ХС (Хондрогард) для лечения ОА различной локализации является достоверно обоснованным.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Последние два десятилетия на российском фармацевтическом рынке используются препараты замедленного действия симптоматической терапии остеоартрита (ОА) — SYSADOA (англ.: Symptomatic Slow Acting Drugs for OsteoArthritis), которые выделены в отдельную группу лекарственных препаратов (ЛП) Европейской антиревматической лигой (EULAR) [1] и включены в российские и зарубежные рекомендации по лечению ОА и иных дегенеративно-дистрофических заболеваний наряду с немедикаментозными методами терапии.

Сегодня для обозначения SYSADOA ревматологи и травматологи используют термин «симптоматические лекарственные средства замедленного действия» (СЛСЗД) [2], неврологи предпочитают использовать термин SYSADOA или, реже, хондропротекторы (ХП) [3]. Зарубежные коллеги нередко используют для определения терапии SYSADOA такие термины, как «симптом-модифицирующая» (англ.: symptom-modifying) [4] и «болезнь-модифицирующая» терапия (англ.: disease-modifying therapy) [5]. Можно сказать, что термины SYSADOA, СЛСЗД и ХП являются равноценными синонимами. Однако изобилие используемой терминологии может внести некое недопонимание, что именно подразумевается под этими определениями.

Что такое SYSADOA?

В настоящее время в терапии ОА используются многочисленные безрецептурные и рецептурные препараты, содержащие хондроитина сульфат (ХС), а также биологически активные добавки. К SYSADOA относятся ЛП, содержащие глюкозамин, ХС, неомыляемые соединения авокадо и сои (НСАС), диацереин, гиалуроновую кислоту для внутрисуставного (в/с) введения, которые могут давать симптоматическую пользу при низкой токсичности и длительном (до 6 мес) курсе лечения [6].

В России ориентируются на клинические рекомендации Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (ESCEO). В 2019 г. появился обновленный Европейский алгоритм ведения пациентов с ОА коленного сустава [1, 7], согласно которому применение ХП, а именно ХС и глюкозамина сульфат (ГС), составляет базовую часть лечения ОА (Шаг 1). В Рекомендациях впервые выделены три принципиально важных момента: 1) начинать терапию ОА надо с ХС и ГС, а уже потом добавлять топические нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП); 2) ХС и ГС должны быть фармацевтического качества; 3) пероральные формы ХС и ГС должны применяться длительными курсами.

ХС — гликозаминогликаны, вырабатывающиеся хондроцитами, являются центральным компонентом «гелевой основы» хряща, связок и синовиальной жидкости. Эндогенные ХС необходимы для поддержания структурной целостности и эластичности хрящевой ткани, обеспечения накопления воды и нутриентов в хряще. Экзогенные ХС, поступающие в виде фармакологических препаратов для терапии ОА, оказывают выраженное анальгетическое и противовоспалительное действие, способствуют активной регенерации хрящевой ткани и позволяют увеличить объем движений в пораженных суставах [8].

Согласно рекомендациям Ассоциации ревматологов России, Федеральным клиническим рекомендациям по лечению ОА, консенсусу экспертов по ОА, препараты данной группы должны быть обязательно назначены пациенту независимо от локализации заболевания, сразу после установления диагноза. SYSADOA оказывают как симптоматический (анальгетический, противовоспалительный), так и структурно-модифицирующий эффект, замедляя прогрессирование заболевания [9]. Противовоспалительные свойства ХП объясняются угнетением провоспалительных цитокинов: в подавлении каскада асептического воспаления вследствие активации ядерного фактора транскрипции NF-kB, в том числе экспрессии матриксных металлопротеиназ, интерлейкинов (ИЛ)-1β и -8, циклооксигеназы (ЦОГ)-2, фактора некроза опухоли α, ХС и ГС ингибируют, а не активируют перечисленные процессы [10]. Способность данных молекул снижать активность ферментов, вызывающих поражение хрящевой ткани, стимулировать синтез гликозаминогликанов и увеличивать продукцию синовиальной жидкости, можно рассматривать как репаративный эффект при ОА. Данные эффекты способствуют замедлению прогрессирования дегенеративных процессов и восстановлению структуры хрящевой ткани [11].

Оценочные критерии SYSADOA

SYSADOA должны содержать ХС/ГС фармацевтического качества

Сегодня на территории России активно используется ряд ХП для перорального и парентерального применения. Практический интерес представляют формы для парентерального (внутримышечное (в/м), в/с) введения ХП, так как их применение у пациентов с ОА связано с ожидаемым более быстрым достижением клинических эффектов, что важно учитывать у пациентов с обострением хронической боли в суставах и спине и сопутствующей коморбидностью. Наиболее популярными средствами в этой категории являются ЛП, содержащие ХС или влияющие на его биосинтез (Хондрогард, биоактивный концентрат мелкой морской рыбы (БКММР), гликозаминогликан-пептидный комплекс (ГАГПК)).

На территории России представлены 15 торговых наименований парентерального ХС (МНН), в том числе Хондрогард, два торговых наименования БКММР — Алфлутоп и АМБЕНЕ Био; одно торговое наименование гликозаминогликан-пептидного комплекса (МНН) (Румалон). Согласно информации, представленной в Реестре, БКММР содержит мукополисахариды (ХС), аминокислоты, пептиды, ионы кальция, натрия, магния, железа, меди и цинка. Румалон (ГАГПК) — комбинированный препарат животного происхождения, в инструкции по применению которого нет указаний о содержании в нем ХС.

Важным аспектом в характеристике ЛП фармацевтического качества являются данные о фармакокинетике: абсорбции из места введения, распределении и элиминации ХП, вводимого в парентеральной форме. Именно фармакокинетика лежит в основе режима дозирования препарата. ХС фармацевтического качества при парентеральном введении отличается более быстрым, по сравнению с пероральными ХП, началом воздействия на хрящ, так как согласно инструкции по медицинскому применению препарат уже через 15 мин после в/м введения определяется в синовиальной жидкости.

Содержание ХС в БКММР не является стандартизированным. Данный факт был продемонстрирован методами инфракрасной спектроскопии и высокоэффективной жидкостной хроматографии, благодаря которым были установлены концентрации ХС натрия, гиалуроновой кислоты, глюкозамина, белка, свободных аминокислот и аминокислот, входящих в состав пептидов (Алфлутоп 1 и 2 мл для в/м введения, Румалон 1 мл для в/м введения) [12]. В качестве стандартных образцов использовались ХС натрия (стандарт Европейской фармакопеи), гиалуронат натрия (стандарт Американской фармакопеи), глюкозамина гидрохлорид (стандарт Американской фармакопеи), аминокислотный стандарт (США). При сравнении с большинством зарегистрированных на территории Российской Федерации монокомпонентных лекарственных средств, содержащих ХС натрия в концентрации 100 мг/мл, глюкозамина (200 мг/мл), гиалуроновой кислоты (10 мг/мл), было установлено, что основные активные компоненты исследованных препаратов оказались более чем в 50, 100 и 7 раз меньше соответствующих значений для монопрепаратов. Установлено, что содержание свободных аминокислот или короткоцепочечных пептидов в исследованных ЛП оказалось достаточно высоким (37—62%). Авторы предположили, что именно они оказывают влияние на клиническую эффективность препаратов на основе природных пептидов [12], а не содержание в них ХС.

Проведен сравнительный анализ 6 различных ХП для инъекционного введения, содержащих ХС или влияющих на его биосинтез [13]. Анализу подвергались разные образцы ХС: ХС-1 — экстракт ХС из хрящевой ткани быка (Хондрогард), ХС-2 — концентрат ХС из морской рыбы, ХС-3, -4 и -5 — экстракт ХС (источник не известен), ХС-6 — смесь экстрактов ХС животного происхождения. Установлено, что экстракт ХС-1 (Хондрогард) отличается низким суммарным содержанием примесей токсичных микроэлементов и самым низким содержанием общего белка, что свидетельствует о высокой степени очистки при производстве; в образце ХС-2 отмечено высокое содержание натрия (в 3—40 раз выше, чем во всех других экстрактах) на фоне высокого содержания хлора, что указывает на возможное применение многочисленных циклов подкисления и подщелачивания в процессе стандартизации препарата; образец ХС-1 соотносится с моносульфатированным ХС-дисахаридом (как 4-сульфатированные, так и 6-сульфатированные дисахариды); экстракт ХС-2 относится к несульфатированным дисахаридам хондроитина с содержанием сульфатированной глюкуроновой кислоты и сульфатированного глюкозамина. Таким образом, упоминаемые вещества (несульфатированный дисахарид хондроитина, сульфатированная глюкуроновая кислота, сульфатированный глюкозамин) встречаются в образце ХС-2 в гораздо меньших количествах, чем в экстракте ХС-1 (приблизительно в 32 раза). В экстракте ХС-6 содержится глюкуроновая кислота или глюкозамин с суммарным количеством этих веществ в 4—5 раз меньше, чем в образце ХС-1. Полученные результаты свидетельствуют о высокой степени очистки при производстве экстракта ХС-1 (Хондрогард) по сравнению с аналогичным показателем в образцах ХС-2 и ХС-6 [13].

Эффективность фармацевтически стандартизированного ХС/ГС подтверждена метаанализами и систематическими обзорами

В метаанализе исследований пациентов с ОА коленных и тазобедренных суставов (n=3791) в возрасте 58,2—67,3 года 1886 больных получали пероральный фармацевтический ХС (основная группа) ≥800 мг/сут и 1905 — плацебо (группа контроля), длительность лечения составила 13—104 нед. Часть пациентов по требованию принимали НПВП. Один из основных выводов метаанализа — влияние ХС на боль и функциональное состояние неодинаково и его эффект зависит от качества ЛП. Наиболее высокая эффективность в отношении подавления боли получена в исследованиях с назначением фармацевтического ХС, нежели ХС других производителей [14, 15]. Это объясняет позицию ESCEO относительно необходимости назначать исключительно патентованные ЛП, в основе которых есть именно фармацевтический ГС и ХС, для достижения клинического эффекта при ОА [15, 16].

В систематическом обзоре и сетевом метаанализе, включавшем 80 рандомизированных клинических исследований (РКИ), подчеркивается, что лечение ОА коленного сустава путем применения ХС рецептурного качества — в/с введение гиалуроновой кислоты, применение кристаллического ГС рецептурного качества, витамина D и комбинации гиалуроновой кислоты и триамцинолона в/с — должно быть длительным (6 мес) для достижения клинического эффекта [17].

В метаанализе 8 контролируемых исследований (n=771, средний возраст 53,6±6,2 года) применения Хондрогарда (100 мг в/м первые 3 инъекции, с 4-й инъекции по 200 мг в/м, ч/д, курс 20—30 инъекций) в комплексной терапии ОА показаны достоверные ассоциации между парентеральным применением Хондрогарда и значимым снижением боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), уменьшением значений индексов Лекена и WOMAC [2]. Частота нежелательных явлений (НЯ) достоверно не отличалась от контроля. Хондрогард является эффективным средством лечения ОА и обладает хорошим профилем безопасности.

Проведен систематический анализ фундаментальных и клинических исследований онкопротективных эффектов ХС/ГС [18]. ХС и ГС проявляют схожие механизмы противоопухолевого действия, снижая интенсивность хронического воспаления (прежде всего, посредством ингибирования каскада ФНО-α,/NF-kB) и способствуя запуску процессов апоптоза опухолевых клеток. Взаимодействуя с рецептором CD44 и модулируя процесс O-гликозилирования клеточных белков, ГС способствует снижению экспрессии провоспалительных цитокинов, ЦОГ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ингибированию сигнальных путей PI3K/AKT и пролиферации клеток. Молекулы ХС стимулируют апоптоз опухолевых клеток, подавляют экспрессию фактора роста эндотелия сосудов и активность матриксных металлопротеиназ. Способствуя инкапсуляции опухолевых образований, ХС тормозит процесс метастазирования. Результаты крупномасштабных клинических исследований указывают на перспективность использования ХС/ГС для долговременной профилактики опухолевых заболеваний [18].

Проведен систематический анализ 31 992 публикаций для определения комплекса коморбидных взаимодействий саркопении с ОА, остеопорозом и другими заболеваниями с целью обоснования применения препаратов ХС и ГС таким пациентам [19]. Взаимодействуя с рецептором CD44, молекулы ХС/ГС инактивируют провоспалительный фактор NF-kB, активность которого повышена при атрофии мышц. Кроме того, ХС/ГС представляют собой «строительный материал» для регенерации соединительной ткани (СТ) вокруг миоцитов. Таким образом, высокоочищенные препараты ХС/ГС целесообразно использовать для замедления прогрессирования саркопении [19].

Проведен систематический анализ 15 097 публикаций по оценке взаимосвязи молекулярной патофизиологии тендовагинита и потенциальных механизмов патогенетического действия ХС/ГС при этом заболевании [20]. Были выделены механизмы, посредством которых ХС/ГС могут противодействовать развитию тендовагинита: ингибирование эффектов провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-1 и -8, γ-интерферона, ФНО-α, а также воспалительного белка макрофагов MCP1, инфламмасомы NLRP3, сигнальных путей NF-kB и JAK/STAT, O-глюкозаминирования белков протеома. В доклинических исследованиях ГС и ХС при лечении тендинопатий проявляли обезболивающие свойства, уменьшали хроническое воспаление, отек, улучшали вызревание коллагеновых пучков и, следовательно, механические свойства соединительной ткани сухожилий и связок. Результаты экспериментальных и клинических исследований указывают на перспективность использования при тендовагините препаратов ХС/ГС на основе фармацевтических субстанций с высокой степенью стандартизации [20].

В 2021 г. проанализированы данные опубликованных результатов исследований за период 2002—2015 гг., проведенных в когорте 23 585 пациентов с ОА в возрасте 40—99 лет с острым инфарктом миокарда в сравнении с 117 405 участников из группы контроля [21]. Была подтверждена выдвинутая ранее гипотеза о том, что применение ХС или ГС при лечении ОА снижает риск развития острого инфаркта миокарда.

Методами теории топологического анализа текстов проведен интеллектуальный анализ 2319 научных публикаций по фундаментальным и клиническим исследованиям связей ХС и ГС с функцией печени [22]. Результаты указывают на выраженный гепатопротекторный эффект ХС и ГС с высокой степенью очистки от неорганических и органических примесей. Регулируя процессы воспаления, функцию лимфоцитов, обмен жиров и углеводов в печени, стандартизированные формы ХС и ГС благоприятно влияют на обмен жиров, снижают хроническое воспаление в печени, оказывают противоопухолевые и выраженные гепатопротекторные эффекты на различных моделях интоксикации печени. Результаты позволяют утверждать, что препараты на основе фармацевтических стандартизированных форм ХС и ГС обладают высокой степенью безопасности с точки зрения их воздействия на функции печени [22].

Клинические рекомендации международных профессиональных сообществ врачей

В рекомендациях Королевского Австралийского колледжа врачей общей практики 2018 г. и ESCEO-2019 указано, что ХС представляет собой высокомолекулярный длинноцепочечный полимер из повторяющихся звеньев хондроитина-4, -6 сульфата (ковалентное связывание), полученный с помощью процессов экстракции из бычьего (коровьего) или акульего хряща [1, 23]. Согласно Рекомендациям ESCEO, SYSADOA составляет базовую часть лечения ОА. В предложенных рекомендациях впервые было подчеркнуто: начинать терапию ОА следует с ХС и ГС, а уже потом добавлять топические НПВП; ХС и ГС должны быть фармацевтического качества; пероральные формы ХС и ГС должны применяться длительно (6—12 мес) [1]. Рабочая группа ESCEO допускает применение других ЛП (НСАС, диацереин), отличных от фармацевтического рецептурного ХС/ГС, в качестве альтернативной терапии I этапа, но относит их к рекомендации «слабой силы» [1].

Еще одно немаловажное замечание: в 2019 г. в рекомендациях Американской коллегии ревматологов [24] было отмечено, что терапию ОА следует начинать с топических НПВП как препаратов с меньшими системными НЯ и при их неэффективности переходить на пероральные НПВП. Исключением является только ОА тазобедренного сустава, в терапии которого рекомендуется сразу назначать пероральные НПВП в связи с глубиной залегания структур, вовлеченных в патогенез ОА.

Проанализированы рекомендации по применению ХС, БКММР и ГАГПК в терапии ОА различной локализации [25]. ХС в виде ЛП рекомендован для лечения ОА Ассоциацией ревматологов России [26], Итальянским обществом ревматологов (англ.: Italian Society for Rheumatology, SIR) (2013) [6], EULAR (2018) [27], ESCEO (2019) [1], Американским Колледжем Ревматологии (англ.: American College of Rheumatology, ACR) (2019) [24]. EULAR и ESCEO рассматривается только рецептурный ХС в назначении терапии ОА, EULAR — для лечения ОА коленного сустава, ESCEO — для ОА суставов кистей, ARC ХС и глюкозамин являются «условно рекомендуемыми» в терапии только ОА кистей. В тех странах, где форма выпуска ХС является БАДом, общественными организациями ХС не рекомендуется к назначению в лечении ОА различной локализации: Национальным институтом надлежащей клинической практики (англ.: The National Institute for Health and Care Excellence, NICE) (2020) [28], Международным обществом по изучению остеоартрита (англ.: Osteoarthritis Research Society International, OARSI) (2019) [29]. Назначение НСАС при лечении ОА не рассматривается EULAR, SIR, ACR. В 2019—2021 гг. было опубликовано Руководство по оценке клинической практики — обновленные в 2018 г. рекомендации EULAR по лечению ОА суставов кистей, в которых сформулированы 10 основных принципов терапии этого заболевания. Принцип 6 предусматривает, что ХС может быть использован у пациентов с ОА суставов кистей рук для облегчения боли и улучшения функционирования (степень доказательности 1A, наивысший уровень рекомендаций A) [27, 30].

РКИ

Согласно данным, размещенным на сайте Государственного реестра лекарственных средств, на 2021 г. по лекарственному препарату ХС (Хондрогард) завершены 5 РКИ [31, 32], по ЛП Алфлутоп — 1 РКИ [33], по ЛП Румалон и НСАС — ни одного. Единственное РКИ по ГАГПК было проведено в 2000 г., но клинический эффект оказался неубедительным и статистически значимые отличия от контрольной группы отсутствовали [34]. В РКИ на 40 пациентах с ОА, принимавших НСАС, оценивалось влияние НСАС на состояние антиоксидантной системы, клинические исходы не изучались [35]. Исследование Алфлутопа было проведено in vitro на клеточных культурах: нормальные хондроциты из длинного костного хряща человека и фрагментов длинных костей кроликов [36]. Следует отметить, что исследования на клеточных культурах in vitro не являются РКИ и находятся на низшей ступени доказательности.

Заключение российских экспертов

В 2021 г. экспертной группой российский исследователей был представлен первый мультидисциплинарный консенсус, в котором всесторонне проанализированы медико-социальные, клинические и фармакотерапевтические аспекты применения парентеральной формы ХС в терапии ОА [37]. В консенсусе отмечено, что ХС для в/м и в/с введения (Хондрогард) имеет целый ряд фармацевтических преимуществ, таких как наименьшее содержание токсических микроэлементов, следовые количества белка, необходимая молекулярно-весовая характеристика, количество сульфогрупп в экстракте и высокие значения соотношения Na:Cl, а также клинических преимуществ: убедительную доказательную базу, подкрепленную результатами собственного метаанализа [2]. В связи с этим Хондрогард для в/м и в/с введения может быть рекомендован для стартового применения при обострениях хронической боли в суставах и спине на всех стадиях заболевания, включая ранние стадии эндопротезирования, при ограничении к назначению НПВП, у коморбидных пациентов, в том числе у больных с сердечно-сосудистой патологией и заболеваниями почек [21]. Важно отметить, что ХС для в/м и в/с введения рекомендовано включать в схему терапии вторичных ОА крупных суставов конечностей (посттравматического, диспластического и др.), в том числе на этапах оказания травматологической и реабилитационной помощи.

Утвержденные клинические рекомендации Минздрава России по назначению ХС при ОА различной локализации

Ассоциация ревматологов России рекомендует ХС для уменьшения боли и улучшения функции сустава (степень доказательности 1A, наивысший уровень рекомендаций A) [26]. В 2020 г. вышли в свет новые клинические рекомендации «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста» Российской ассоциации геронтологов и гериатров, утвержденные Минздравом России, в которых ХС рекомендуется пациентам старше 60 лет с болью в суставах и с противопоказаниями к НПВП с целью купирования боли и профилактики обострений болевого синдрома (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [38].

В клинических рекомендациях «Падения у пациентов пожилого и старческого возраста» Российской ассоциации по остеопорозу, утвержденных Минздравом России, рекомендовано рассмотреть возможность назначения ХС или глюкозамина для замедления прогрессирования заболеваний, снижения частоты обострений болевого синдрома и уменьшения связанного риска падений у пациентов с полиартрозом, коксартрозом, гонартрозом, дегенеративными изменениями костно-суставных структур позвоночника) (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [39].

Клинические рекомендации «Гонартроз» Ассоциации травматологов-ортопедов России (АТОР) и Ассоциации ревматологов России, утвержденные Минздравом России, рекомендуют назначение ХС, глюкозамина, их комбинации на начальных стадиях заболевания и при множественном поражении суставов (уровень достоверности доказательств 2, уровень убедительности рекомендаций B) [40]. Клинические рекомендации «Коксатроз» АТОР, Ассоциации ревматологов России и Ассоциации реабилитологов России, утвержденные Минздравом России, рекомендуют назначение ХС, глюкозамина, их комбинации на начальных стадиях заболевания и при множественном поражении суставов (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [41].

В клинических рекомендациях Российской ассоциации геронтологов и гериатров «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста» НСАС рассматриваются как БАДы, а в клинических рекомендациях «Падения у пациентов пожилого и старческого возраста», «Гонартроз» и «Коксартроз» не рассматриваются вообще. Таким образом, согласно действующим клиническим рекомендациям Минздрава России препараты БКММР и ГАГПК не регламентированы к применению у пациентов с ОА.

Стандарт лечения хронической боли с назначением ХС

Приказ Минздрава России №1067н «Об утверждении стандарта медицинской помощи пациентам пожилого и старческого возраста при хронической боли (диагностика и лечение)» (зарегистрирован 11 января 2022 г. №66809), регламентирующий назначение ХС и ГС в лечении хронической боли, был опубликован 18 ноября 2021 г. [42].

Заключения фундаментальных и клинических исследований, обосновывающих необходимость использования ХС

Проведенный систематический анализ [43] 37 постгеномных исследований ОА (геномика, транскриптомика, протеомика, метаболомика) позволил выделить 483 гена и соответствующие белки (структурные белки СТ; белки, поддерживающие активность ростовых факторов СТ; белки, способствующие ремоделированию и деградации СТ, а также белки, связанные с регуляцией воспаления, — клеточный ответ на ФНО-α, ИЛ-1, бактериальные липополисахариды, активация NF-kB и др.), нарушение функционирования которых участвует в патогенезе заболевания. ХС и ГС, помимо уменьшения воспаления через ингибирование NF-kB и рецепторов липополисахаридов (толл-рецепторы), также способствуют повышению экспрессии генов структурных белков СТ, ростовых факторов СТ и модулируют активность белков ремоделирования и деградации СТ. Выявленные эффекты ХС/ГС позволили дать обоснование комплексным механизмам патогенетического действия ХС/ГС при терапии ОА.

Проведен анализ 922 публикаций по взаимосвязи недифференцированной дисплазии СТ (нДСТ) и ХС, 2249 публикаций по молекулам — рецепторам ХС [44]. Результат систематического анализа свидетельствует о том, что генетическая предрасположенность к нДСТ усугубляется на фоне неправильного питания, приводящего к дефициту определенных микронутриентов, поддерживающих реконструктивные процессы в СТ. Фармакологические эффекты ХС указывают на перспективность использования стандартизированных форм ХС в терапии пациентов с нДСТ, поскольку ХС является материалом для реконструкции СТ, повышает активность факторов роста и снижает воспалительную деструкцию СТ (ингибирование секреции гистамина, провоспалительных хемокинов, толл-подобных рецепторов и каскада NF-kB через воздействие на рецептор CD44).

Клинико-экономический анализ

Проведен сравнительный клинико-экономический анализ применения SYSADOA, содержащих ХС или влияющих на его биосинтез, при гонартрозе II ст. [45]. Применен анализ эффективности затрат на основе динамики болевого синдрома, функциональной способности сустава по индексам Лекена и WOMAC, ВАШ, данным УЗИ коленных суставов и качеству жизни больных по анкете EuroQol-5D. Систематизированы материалы медицинских карт пациентов (n=90) с ОА коленного сустава II ст. согласно критериям включения/исключения из анализа. Первая группа (n=30) больных получила 25 инъекций ХС (Хондрогард) в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, курс 50 дней; 2-я группа (n=30) — ГАГПК, курс 44 дня; 3-я группа (n=30) — БКММР, курс 20 дней. Результаты проведенного исследования показали, что Хондрогард является наиболее экономически целесообразным по соотношению показателя «затраты—эффективность» (англ.: cost-effectiveness ratio, CER) — 9182 ед. в лечении гонартроза II ст. [45].

В другом исследовании проведена оценка фармакоэкономической эффективности парентеральной формы ХС у больных с ОА I—II ст. в амбулаторных условиях [46]. Пациенты 1-й группы получали ХС в/м, 25 инъекций, 2-й группы — монотерапию НПВП. Помимо оценки клинических параметров эффективности терапии (WOMAC, EuroQol-5D, потребность в приеме НПВП), проведен анализ стоимости лечения ОА в амбулаторных условиях с расчетом показателя CER. Установлено, что стоимость лечения ОА при использовании ХС в 1,9 раза выше, чем монотерапии НПВП (6196 и 3354 руб. соответственно), однако при расчете показателей CER и «величины эффекта» статистически значимые результаты получены в пользу ХС и составили по индексу WOMAC — 2978,8 руб., по EQ-5D — 2107,5 руб. на единицу эффективности, а при монотерапии НПВП — 5684,7 и 2136,3 руб. соответственно. Сделан вывод о том, что при терапии ОА парентеральной формой ХС достижение положительного клинического эффекта обеспечивало снижение коэффициента CER по сравнению с монотерапией НПВП. Можно сделать заключение, что применение фармацевтически стандартизированного ХС (Хондрогард) имеет наилучший коэффициент эффективности затрат (финансовые затраты на пациента меньше, а клиническая эффективность выше).

Безопасность ХС при лечении ОА у коморбидных пациентов

В ряде исследований продемонстрированы такие эффекты ЛП с ХС/ГС, как миопротекция при саркопении [19], онкопротективные эффекты [18], протективный эффект развития тендовагинитов [20], снижение риска развития инфаркта миокарда [21], гепатопротективные эффекты [22]. На основании оценки трансформирующего фактора роста β1, ИЛ-1β и -6, Beta-Crosslaps, показателя формирования костного матрикса P1NP (N-терминальный пропептид проколлагена 1-го типа) и определения в моче уровня дезоксипиридинолина в процессе лечения сделан вывод о наличии собственного антирезорбтивно-цитокинового эффекта у ХС [10].

Заключение

На основании проведенного анализа материалов исследований, систематических анализов результатов клинических исследований и метаанализов, Клинических рекомендаций, утвержденных Минздравом России, данных РКИ, Рекомендаций международных профессиональных сообществ врачей, клинико-экономического анализа, можно заключить, что назначение фармацевтического стандартизированного ХС (Хондрогард) для лечения ОА различной локализации является достоверно обоснованным.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Последние два десятилетия на российском фармацевтическом рынке используются препараты замедленного действия симптоматической терапии остеоартрита (ОА) — SYSADOA (англ.: Symptomatic Slow Acting Drugs for OsteoArthritis), которые выделены в отдельную группу лекарственных препаратов (ЛП) Европейской антиревматической лигой (EULAR) [1] и включены в российские и зарубежные рекомендации по лечению ОА и иных дегенеративно-дистрофических заболеваний наряду с немедикаментозными методами терапии.

Сегодня для обозначения SYSADOA ревматологи и травматологи используют термин «симптоматические лекарственные средства замедленного действия» (СЛСЗД) [2], неврологи предпочитают использовать термин SYSADOA или, реже, хондропротекторы (ХП) [3]. Зарубежные коллеги нередко используют для определения терапии SYSADOA такие термины, как «симптом-модифицирующая» (англ.: symptom-modifying) [4] и «болезнь-модифицирующая» терапия (англ.: disease-modifying therapy) [5]. Можно сказать, что термины SYSADOA, СЛСЗД и ХП являются равноценными синонимами. Однако изобилие используемой терминологии может внести некое недопонимание, что именно подразумевается под этими определениями.

Что такое SYSADOA?

В настоящее время в терапии ОА используются многочисленные безрецептурные и рецептурные препараты, содержащие хондроитина сульфат (ХС), а также биологически активные добавки. К SYSADOA относятся ЛП, содержащие глюкозамин, ХС, неомыляемые соединения авокадо и сои (НСАС), диацереин, гиалуроновую кислоту для внутрисуставного (в/с) введения, которые могут давать симптоматическую пользу при низкой токсичности и длительном (до 6 мес) курсе лечения [6].

В России ориентируются на клинические рекомендации Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (ESCEO). В 2019 г. появился обновленный Европейский алгоритм ведения пациентов с ОА коленного сустава [1, 7], согласно которому применение ХП, а именно ХС и глюкозамина сульфат (ГС), составляет базовую часть лечения ОА (Шаг 1). В Рекомендациях впервые выделены три принципиально важных момента: 1) начинать терапию ОА надо с ХС и ГС, а уже потом добавлять топические нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП); 2) ХС и ГС должны быть фармацевтического качества; 3) пероральные формы ХС и ГС должны применяться длительными курсами.

ХС — гликозаминогликаны, вырабатывающиеся хондроцитами, являются центральным компонентом «гелевой основы» хряща, связок и синовиальной жидкости. Эндогенные ХС необходимы для поддержания структурной целостности и эластичности хрящевой ткани, обеспечения накопления воды и нутриентов в хряще. Экзогенные ХС, поступающие в виде фармакологических препаратов для терапии ОА, оказывают выраженное анальгетическое и противовоспалительное действие, способствуют активной регенерации хрящевой ткани и позволяют увеличить объем движений в пораженных суставах [8].

Согласно рекомендациям Ассоциации ревматологов России, Федеральным клиническим рекомендациям по лечению ОА, консенсусу экспертов по ОА, препараты данной группы должны быть обязательно назначены пациенту независимо от локализации заболевания, сразу после установления диагноза. SYSADOA оказывают как симптоматический (анальгетический, противовоспалительный), так и структурно-модифицирующий эффект, замедляя прогрессирование заболевания [9]. Противовоспалительные свойства ХП объясняются угнетением провоспалительных цитокинов: в подавлении каскада асептического воспаления вследствие активации ядерного фактора транскрипции NF-kB, в том числе экспрессии матриксных металлопротеиназ, интерлейкинов (ИЛ)-1β и -8, циклооксигеназы (ЦОГ)-2, фактора некроза опухоли α, ХС и ГС ингибируют, а не активируют перечисленные процессы [10]. Способность данных молекул снижать активность ферментов, вызывающих поражение хрящевой ткани, стимулировать синтез гликозаминогликанов и увеличивать продукцию синовиальной жидкости, можно рассматривать как репаративный эффект при ОА. Данные эффекты способствуют замедлению прогрессирования дегенеративных процессов и восстановлению структуры хрящевой ткани [11].

Оценочные критерии SYSADOA

SYSADOA должны содержать ХС/ГС фармацевтического качества

Сегодня на территории России активно используется ряд ХП для перорального и парентерального применения. Практический интерес представляют формы для парентерального (внутримышечное (в/м), в/с) введения ХП, так как их применение у пациентов с ОА связано с ожидаемым более быстрым достижением клинических эффектов, что важно учитывать у пациентов с обострением хронической боли в суставах и спине и сопутствующей коморбидностью. Наиболее популярными средствами в этой категории являются ЛП, содержащие ХС или влияющие на его биосинтез (Хондрогард, биоактивный концентрат мелкой морской рыбы (БКММР), гликозаминогликан-пептидный комплекс (ГАГПК)).

На территории России представлены 15 торговых наименований парентерального ХС (МНН), в том числе Хондрогард, два торговых наименования БКММР — Алфлутоп и АМБЕНЕ Био; одно торговое наименование гликозаминогликан-пептидного комплекса (МНН) (Румалон). Согласно информации, представленной в Реестре, БКММР содержит мукополисахариды (ХС), аминокислоты, пептиды, ионы кальция, натрия, магния, железа, меди и цинка. Румалон (ГАГПК) — комбинированный препарат животного происхождения, в инструкции по применению которого нет указаний о содержании в нем ХС.

Важным аспектом в характеристике ЛП фармацевтического качества являются данные о фармакокинетике: абсорбции из места введения, распределении и элиминации ХП, вводимого в парентеральной форме. Именно фармакокинетика лежит в основе режима дозирования препарата. ХС фармацевтического качества при парентеральном введении отличается более быстрым, по сравнению с пероральными ХП, началом воздействия на хрящ, так как согласно инструкции по медицинскому применению препарат уже через 15 мин после в/м введения определяется в синовиальной жидкости.

Содержание ХС в БКММР не является стандартизированным. Данный факт был продемонстрирован методами инфракрасной спектроскопии и высокоэффективной жидкостной хроматографии, благодаря которым были установлены концентрации ХС натрия, гиалуроновой кислоты, глюкозамина, белка, свободных аминокислот и аминокислот, входящих в состав пептидов (Алфлутоп 1 и 2 мл для в/м введения, Румалон 1 мл для в/м введения) [12]. В качестве стандартных образцов использовались ХС натрия (стандарт Европейской фармакопеи), гиалуронат натрия (стандарт Американской фармакопеи), глюкозамина гидрохлорид (стандарт Американской фармакопеи), аминокислотный стандарт (США). При сравнении с большинством зарегистрированных на территории Российской Федерации монокомпонентных лекарственных средств, содержащих ХС натрия в концентрации 100 мг/мл, глюкозамина (200 мг/мл), гиалуроновой кислоты (10 мг/мл), было установлено, что основные активные компоненты исследованных препаратов оказались более чем в 50, 100 и 7 раз меньше соответствующих значений для монопрепаратов. Установлено, что содержание свободных аминокислот или короткоцепочечных пептидов в исследованных ЛП оказалось достаточно высоким (37—62%). Авторы предположили, что именно они оказывают влияние на клиническую эффективность препаратов на основе природных пептидов [12], а не содержание в них ХС.

Проведен сравнительный анализ 6 различных ХП для инъекционного введения, содержащих ХС или влияющих на его биосинтез [13]. Анализу подвергались разные образцы ХС: ХС-1 — экстракт ХС из хрящевой ткани быка (Хондрогард), ХС-2 — концентрат ХС из морской рыбы, ХС-3, -4 и -5 — экстракт ХС (источник не известен), ХС-6 — смесь экстрактов ХС животного происхождения. Установлено, что экстракт ХС-1 (Хондрогард) отличается низким суммарным содержанием примесей токсичных микроэлементов и самым низким содержанием общего белка, что свидетельствует о высокой степени очистки при производстве; в образце ХС-2 отмечено высокое содержание натрия (в 3—40 раз выше, чем во всех других экстрактах) на фоне высокого содержания хлора, что указывает на возможное применение многочисленных циклов подкисления и подщелачивания в процессе стандартизации препарата; образец ХС-1 соотносится с моносульфатированным ХС-дисахаридом (как 4-сульфатированные, так и 6-сульфатированные дисахариды); экстракт ХС-2 относится к несульфатированным дисахаридам хондроитина с содержанием сульфатированной глюкуроновой кислоты и сульфатированного глюкозамина. Таким образом, упоминаемые вещества (несульфатированный дисахарид хондроитина, сульфатированная глюкуроновая кислота, сульфатированный глюкозамин) встречаются в образце ХС-2 в гораздо меньших количествах, чем в экстракте ХС-1 (приблизительно в 32 раза). В экстракте ХС-6 содержится глюкуроновая кислота или глюкозамин с суммарным количеством этих веществ в 4—5 раз меньше, чем в образце ХС-1. Полученные результаты свидетельствуют о высокой степени очистки при производстве экстракта ХС-1 (Хондрогард) по сравнению с аналогичным показателем в образцах ХС-2 и ХС-6 [13].

Эффективность фармацевтически стандартизированного ХС/ГС подтверждена метаанализами и систематическими обзорами

В метаанализе исследований пациентов с ОА коленных и тазобедренных суставов (n=3791) в возрасте 58,2—67,3 года 1886 больных получали пероральный фармацевтический ХС (основная группа) ≥800 мг/сут и 1905 — плацебо (группа контроля), длительность лечения составила 13—104 нед. Часть пациентов по требованию принимали НПВП. Один из основных выводов метаанализа — влияние ХС на боль и функциональное состояние неодинаково и его эффект зависит от качества ЛП. Наиболее высокая эффективность в отношении подавления боли получена в исследованиях с назначением фармацевтического ХС, нежели ХС других производителей [14, 15]. Это объясняет позицию ESCEO относительно необходимости назначать исключительно патентованные ЛП, в основе которых есть именно фармацевтический ГС и ХС, для достижения клинического эффекта при ОА [15, 16].

В систематическом обзоре и сетевом метаанализе, включавшем 80 рандомизированных клинических исследований (РКИ), подчеркивается, что лечение ОА коленного сустава путем применения ХС рецептурного качества — в/с введение гиалуроновой кислоты, применение кристаллического ГС рецептурного качества, витамина D и комбинации гиалуроновой кислоты и триамцинолона в/с — должно быть длительным (6 мес) для достижения клинического эффекта [17].

В метаанализе 8 контролируемых исследований (n=771, средний возраст 53,6±6,2 года) применения Хондрогарда (100 мг в/м первые 3 инъекции, с 4-й инъекции по 200 мг в/м, ч/д, курс 20—30 инъекций) в комплексной терапии ОА показаны достоверные ассоциации между парентеральным применением Хондрогарда и значимым снижением боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), уменьшением значений индексов Лекена и WOMAC [2]. Частота нежелательных явлений (НЯ) достоверно не отличалась от контроля. Хондрогард является эффективным средством лечения ОА и обладает хорошим профилем безопасности.

Проведен систематический анализ фундаментальных и клинических исследований онкопротективных эффектов ХС/ГС [18]. ХС и ГС проявляют схожие механизмы противоопухолевого действия, снижая интенсивность хронического воспаления (прежде всего, посредством ингибирования каскада ФНО-α,/NF-kB) и способствуя запуску процессов апоптоза опухолевых клеток. Взаимодействуя с рецептором CD44 и модулируя процесс O-гликозилирования клеточных белков, ГС способствует снижению экспрессии провоспалительных цитокинов, ЦОГ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ингибированию сигнальных путей PI3K/AKT и пролиферации клеток. Молекулы ХС стимулируют апоптоз опухолевых клеток, подавляют экспрессию фактора роста эндотелия сосудов и активность матриксных металлопротеиназ. Способствуя инкапсуляции опухолевых образований, ХС тормозит процесс метастазирования. Результаты крупномасштабных клинических исследований указывают на перспективность использования ХС/ГС для долговременной профилактики опухолевых заболеваний [18].

Проведен систематический анализ 31 992 публикаций для определения комплекса коморбидных взаимодействий саркопении с ОА, остеопорозом и другими заболеваниями с целью обоснования применения препаратов ХС и ГС таким пациентам [19]. Взаимодействуя с рецептором CD44, молекулы ХС/ГС инактивируют провоспалительный фактор NF-kB, активность которого повышена при атрофии мышц. Кроме того, ХС/ГС представляют собой «строительный материал» для регенерации соединительной ткани (СТ) вокруг миоцитов. Таким образом, высокоочищенные препараты ХС/ГС целесообразно использовать для замедления прогрессирования саркопении [19].

Проведен систематический анализ 15 097 публикаций по оценке взаимосвязи молекулярной патофизиологии тендовагинита и потенциальных механизмов патогенетического действия ХС/ГС при этом заболевании [20]. Были выделены механизмы, посредством которых ХС/ГС могут противодействовать развитию тендовагинита: ингибирование эффектов провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-1 и -8, γ-интерферона, ФНО-α, а также воспалительного белка макрофагов MCP1, инфламмасомы NLRP3, сигнальных путей NF-kB и JAK/STAT, O-глюкозаминирования белков протеома. В доклинических исследованиях ГС и ХС при лечении тендинопатий проявляли обезболивающие свойства, уменьшали хроническое воспаление, отек, улучшали вызревание коллагеновых пучков и, следовательно, механические свойства соединительной ткани сухожилий и связок. Результаты экспериментальных и клинических исследований указывают на перспективность использования при тендовагините препаратов ХС/ГС на основе фармацевтических субстанций с высокой степенью стандартизации [20].

В 2021 г. проанализированы данные опубликованных результатов исследований за период 2002—2015 гг., проведенных в когорте 23 585 пациентов с ОА в возрасте 40—99 лет с острым инфарктом миокарда в сравнении с 117 405 участников из группы контроля [21]. Была подтверждена выдвинутая ранее гипотеза о том, что применение ХС или ГС при лечении ОА снижает риск развития острого инфаркта миокарда.

Методами теории топологического анализа текстов проведен интеллектуальный анализ 2319 научных публикаций по фундаментальным и клиническим исследованиям связей ХС и ГС с функцией печени [22]. Результаты указывают на выраженный гепатопротекторный эффект ХС и ГС с высокой степенью очистки от неорганических и органических примесей. Регулируя процессы воспаления, функцию лимфоцитов, обмен жиров и углеводов в печени, стандартизированные формы ХС и ГС благоприятно влияют на обмен жиров, снижают хроническое воспаление в печени, оказывают противоопухолевые и выраженные гепатопротекторные эффекты на различных моделях интоксикации печени. Результаты позволяют утверждать, что препараты на основе фармацевтических стандартизированных форм ХС и ГС обладают высокой степенью безопасности с точки зрения их воздействия на функции печени [22].

Клинические рекомендации международных профессиональных сообществ врачей

В рекомендациях Королевского Австралийского колледжа врачей общей практики 2018 г. и ESCEO-2019 указано, что ХС представляет собой высокомолекулярный длинноцепочечный полимер из повторяющихся звеньев хондроитина-4, -6 сульфата (ковалентное связывание), полученный с помощью процессов экстракции из бычьего (коровьего) или акульего хряща [1, 23]. Согласно Рекомендациям ESCEO, SYSADOA составляет базовую часть лечения ОА. В предложенных рекомендациях впервые было подчеркнуто: начинать терапию ОА следует с ХС и ГС, а уже потом добавлять топические НПВП; ХС и ГС должны быть фармацевтического качества; пероральные формы ХС и ГС должны применяться длительно (6—12 мес) [1]. Рабочая группа ESCEO допускает применение других ЛП (НСАС, диацереин), отличных от фармацевтического рецептурного ХС/ГС, в качестве альтернативной терапии I этапа, но относит их к рекомендации «слабой силы» [1].

Еще одно немаловажное замечание: в 2019 г. в рекомендациях Американской коллегии ревматологов [24] было отмечено, что терапию ОА следует начинать с топических НПВП как препаратов с меньшими системными НЯ и при их неэффективности переходить на пероральные НПВП. Исключением является только ОА тазобедренного сустава, в терапии которого рекомендуется сразу назначать пероральные НПВП в связи с глубиной залегания структур, вовлеченных в патогенез ОА.

Проанализированы рекомендации по применению ХС, БКММР и ГАГПК в терапии ОА различной локализации [25]. ХС в виде ЛП рекомендован для лечения ОА Ассоциацией ревматологов России [26], Итальянским обществом ревматологов (англ.: Italian Society for Rheumatology, SIR) (2013) [6], EULAR (2018) [27], ESCEO (2019) [1], Американским Колледжем Ревматологии (англ.: American College of Rheumatology, ACR) (2019) [24]. EULAR и ESCEO рассматривается только рецептурный ХС в назначении терапии ОА, EULAR — для лечения ОА коленного сустава, ESCEO — для ОА суставов кистей, ARC ХС и глюкозамин являются «условно рекомендуемыми» в терапии только ОА кистей. В тех странах, где форма выпуска ХС является БАДом, общественными организациями ХС не рекомендуется к назначению в лечении ОА различной локализации: Национальным институтом надлежащей клинической практики (англ.: The National Institute for Health and Care Excellence, NICE) (2020) [28], Международным обществом по изучению остеоартрита (англ.: Osteoarthritis Research Society International, OARSI) (2019) [29]. Назначение НСАС при лечении ОА не рассматривается EULAR, SIR, ACR. В 2019—2021 гг. было опубликовано Руководство по оценке клинической практики — обновленные в 2018 г. рекомендации EULAR по лечению ОА суставов кистей, в которых сформулированы 10 основных принципов терапии этого заболевания. Принцип 6 предусматривает, что ХС может быть использован у пациентов с ОА суставов кистей рук для облегчения боли и улучшения функционирования (степень доказательности 1A, наивысший уровень рекомендаций A) [27, 30].

РКИ

Согласно данным, размещенным на сайте Государственного реестра лекарственных средств, на 2021 г. по лекарственному препарату ХС (Хондрогард) завершены 5 РКИ [31, 32], по ЛП Алфлутоп — 1 РКИ [33], по ЛП Румалон и НСАС — ни одного. Единственное РКИ по ГАГПК было проведено в 2000 г., но клинический эффект оказался неубедительным и статистически значимые отличия от контрольной группы отсутствовали [34]. В РКИ на 40 пациентах с ОА, принимавших НСАС, оценивалось влияние НСАС на состояние антиоксидантной системы, клинические исходы не изучались [35]. Исследование Алфлутопа было проведено in vitro на клеточных культурах: нормальные хондроциты из длинного костного хряща человека и фрагментов длинных костей кроликов [36]. Следует отметить, что исследования на клеточных культурах in vitro не являются РКИ и находятся на низшей ступени доказательности.

Заключение российских экспертов

В 2021 г. экспертной группой российский исследователей был представлен первый мультидисциплинарный консенсус, в котором всесторонне проанализированы медико-социальные, клинические и фармакотерапевтические аспекты применения парентеральной формы ХС в терапии ОА [37]. В консенсусе отмечено, что ХС для в/м и в/с введения (Хондрогард) имеет целый ряд фармацевтических преимуществ, таких как наименьшее содержание токсических микроэлементов, следовые количества белка, необходимая молекулярно-весовая характеристика, количество сульфогрупп в экстракте и высокие значения соотношения Na:Cl, а также клинических преимуществ: убедительную доказательную базу, подкрепленную результатами собственного метаанализа [2]. В связи с этим Хондрогард для в/м и в/с введения может быть рекомендован для стартового применения при обострениях хронической боли в суставах и спине на всех стадиях заболевания, включая ранние стадии эндопротезирования, при ограничении к назначению НПВП, у коморбидных пациентов, в том числе у больных с сердечно-сосудистой патологией и заболеваниями почек [21]. Важно отметить, что ХС для в/м и в/с введения рекомендовано включать в схему терапии вторичных ОА крупных суставов конечностей (посттравматического, диспластического и др.), в том числе на этапах оказания травматологической и реабилитационной помощи.

Утвержденные клинические рекомендации Минздрава России по назначению ХС при ОА различной локализации

Ассоциация ревматологов России рекомендует ХС для уменьшения боли и улучшения функции сустава (степень доказательности 1A, наивысший уровень рекомендаций A) [26]. В 2020 г. вышли в свет новые клинические рекомендации «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста» Российской ассоциации геронтологов и гериатров, утвержденные Минздравом России, в которых ХС рекомендуется пациентам старше 60 лет с болью в суставах и с противопоказаниями к НПВП с целью купирования боли и профилактики обострений болевого синдрома (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [38].

В клинических рекомендациях «Падения у пациентов пожилого и старческого возраста» Российской ассоциации по остеопорозу, утвержденных Минздравом России, рекомендовано рассмотреть возможность назначения ХС или глюкозамина для замедления прогрессирования заболеваний, снижения частоты обострений болевого синдрома и уменьшения связанного риска падений у пациентов с полиартрозом, коксартрозом, гонартрозом, дегенеративными изменениями костно-суставных структур позвоночника) (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [39].

Клинические рекомендации «Гонартроз» Ассоциации травматологов-ортопедов России (АТОР) и Ассоциации ревматологов России, утвержденные Минздравом России, рекомендуют назначение ХС, глюкозамина, их комбинации на начальных стадиях заболевания и при множественном поражении суставов (уровень достоверности доказательств 2, уровень убедительности рекомендаций B) [40]. Клинические рекомендации «Коксатроз» АТОР, Ассоциации ревматологов России и Ассоциации реабилитологов России, утвержденные Минздравом России, рекомендуют назначение ХС, глюкозамина, их комбинации на начальных стадиях заболевания и при множественном поражении суставов (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [41].

В клинических рекомендациях Российской ассоциации геронтологов и гериатров «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста» НСАС рассматриваются как БАДы, а в клинических рекомендациях «Падения у пациентов пожилого и старческого возраста», «Гонартроз» и «Коксартроз» не рассматриваются вообще. Таким образом, согласно действующим клиническим рекомендациям Минздрава России препараты БКММР и ГАГПК не регламентированы к применению у пациентов с ОА.

Стандарт лечения хронической боли с назначением ХС

Приказ Минздрава России №1067н «Об утверждении стандарта медицинской помощи пациентам пожилого и старческого возраста при хронической боли (диагностика и лечение)» (зарегистрирован 11 января 2022 г. №66809), регламентирующий назначение ХС и ГС в лечении хронической боли, был опубликован 18 ноября 2021 г. [42].

Заключения фундаментальных и клинических исследований, обосновывающих необходимость использования ХС

Проведенный систематический анализ [43] 37 постгеномных исследований ОА (геномика, транскриптомика, протеомика, метаболомика) позволил выделить 483 гена и соответствующие белки (структурные белки СТ; белки, поддерживающие активность ростовых факторов СТ; белки, способствующие ремоделированию и деградации СТ, а также белки, связанные с регуляцией воспаления, — клеточный ответ на ФНО-α, ИЛ-1, бактериальные липополисахариды, активация NF-kB и др.), нарушение функционирования которых участвует в патогенезе заболевания. ХС и ГС, помимо уменьшения воспаления через ингибирование NF-kB и рецепторов липополисахаридов (толл-рецепторы), также способствуют повышению экспрессии генов структурных белков СТ, ростовых факторов СТ и модулируют активность белков ремоделирования и деградации СТ. Выявленные эффекты ХС/ГС позволили дать обоснование комплексным механизмам патогенетического действия ХС/ГС при терапии ОА.

Проведен анализ 922 публикаций по взаимосвязи недифференцированной дисплазии СТ (нДСТ) и ХС, 2249 публикаций по молекулам — рецепторам ХС [44]. Результат систематического анализа свидетельствует о том, что генетическая предрасположенность к нДСТ усугубляется на фоне неправильного питания, приводящего к дефициту определенных микронутриентов, поддерживающих реконструктивные процессы в СТ. Фармакологические эффекты ХС указывают на перспективность использования стандартизированных форм ХС в терапии пациентов с нДСТ, поскольку ХС является материалом для реконструкции СТ, повышает активность факторов роста и снижает воспалительную деструкцию СТ (ингибирование секреции гистамина, провоспалительных хемокинов, толл-подобных рецепторов и каскада NF-kB через воздействие на рецептор CD44).

Клинико-экономический анализ

Проведен сравнительный клинико-экономический анализ применения SYSADOA, содержащих ХС или влияющих на его биосинтез, при гонартрозе II ст. [45]. Применен анализ эффективности затрат на основе динамики болевого синдрома, функциональной способности сустава по индексам Лекена и WOMAC, ВАШ, данным УЗИ коленных суставов и качеству жизни больных по анкете EuroQol-5D. Систематизированы материалы медицинских карт пациентов (n=90) с ОА коленного сустава II ст. согласно критериям включения/исключения из анализа. Первая группа (n=30) больных получила 25 инъекций ХС (Хондрогард) в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, курс 50 дней; 2-я группа (n=30) — ГАГПК, курс 44 дня; 3-я группа (n=30) — БКММР, курс 20 дней. Результаты проведенного исследования показали, что Хондрогард является наиболее экономически целесообразным по соотношению показателя «затраты—эффективность» (англ.: cost-effectiveness ratio, CER) — 9182 ед. в лечении гонартроза II ст. [45].

В другом исследовании проведена оценка фармакоэкономической эффективности парентеральной формы ХС у больных с ОА I—II ст. в амбулаторных условиях [46]. Пациенты 1-й группы получали ХС в/м, 25 инъекций, 2-й группы — монотерапию НПВП. Помимо оценки клинических параметров эффективности терапии (WOMAC, EuroQol-5D, потребность в приеме НПВП), проведен анализ стоимости лечения ОА в амбулаторных условиях с расчетом показателя CER. Установлено, что стоимость лечения ОА при использовании ХС в 1,9 раза выше, чем монотерапии НПВП (6196 и 3354 руб. соответственно), однако при расчете показателей CER и «величины эффекта» статистически значимые результаты получены в пользу ХС и составили по индексу WOMAC — 2978,8 руб., по EQ-5D — 2107,5 руб. на единицу эффективности, а при монотерапии НПВП — 5684,7 и 2136,3 руб. соответственно. Сделан вывод о том, что при терапии ОА парентеральной формой ХС достижение положительного клинического эффекта обеспечивало снижение коэффициента CER по сравнению с монотерапией НПВП. Можно сделать заключение, что применение фармацевтически стандартизированного ХС (Хондрогард) имеет наилучший коэффициент эффективности затрат (финансовые затраты на пациента меньше, а клиническая эффективность выше).

Безопасность ХС при лечении ОА у коморбидных пациентов

В ряде исследований продемонстрированы такие эффекты ЛП с ХС/ГС, как миопротекция при саркопении [19], онкопротективные эффекты [18], протективный эффект развития тендовагинитов [20], снижение риска развития инфаркта миокарда [21], гепатопротективные эффекты [22]. На основании оценки трансформирующего фактора роста β1, ИЛ-1β и -6, Beta-Crosslaps, показателя формирования костного матрикса P1NP (N-терминальный пропептид проколлагена 1-го типа) и определения в моче уровня дезоксипиридинолина в процессе лечения сделан вывод о наличии собственного антирезорбтивно-цитокинового эффекта у ХС [10].

Заключение

На основании проведенного анализа материалов исследований, систематических анализов результатов клинических исследований и метаанализов, Клинических рекомендаций, утвержденных Минздравом России, данных РКИ, Рекомендаций международных профессиональных сообществ врачей, клинико-экономического анализа, можно заключить, что назначение фармацевтического стандартизированного ХС (Хондрогард) для лечения ОА различной локализации является достоверно обоснованным.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Последние два десятилетия на российском фармацевтическом рынке используются препараты замедленного действия симптоматической терапии остеоартрита (ОА) — SYSADOA (англ.: Symptomatic Slow Acting Drugs for OsteoArthritis), которые выделены в отдельную группу лекарственных препаратов (ЛП) Европейской антиревматической лигой (EULAR) [1] и включены в российские и зарубежные рекомендации по лечению ОА и иных дегенеративно-дистрофических заболеваний наряду с немедикаментозными методами терапии.

Сегодня для обозначения SYSADOA ревматологи и травматологи используют термин «симптоматические лекарственные средства замедленного действия» (СЛСЗД) [2], неврологи предпочитают использовать термин SYSADOA или, реже, хондропротекторы (ХП) [3]. Зарубежные коллеги нередко используют для определения терапии SYSADOA такие термины, как «симптом-модифицирующая» (англ.: symptom-modifying) [4] и «болезнь-модифицирующая» терапия (англ.: disease-modifying therapy) [5]. Можно сказать, что термины SYSADOA, СЛСЗД и ХП являются равноценными синонимами. Однако изобилие используемой терминологии может внести некое недопонимание, что именно подразумевается под этими определениями.

Что такое SYSADOA?

В настоящее время в терапии ОА используются многочисленные безрецептурные и рецептурные препараты, содержащие хондроитина сульфат (ХС), а также биологически активные добавки. К SYSADOA относятся ЛП, содержащие глюкозамин, ХС, неомыляемые соединения авокадо и сои (НСАС), диацереин, гиалуроновую кислоту для внутрисуставного (в/с) введения, которые могут давать симптоматическую пользу при низкой токсичности и длительном (до 6 мес) курсе лечения [6].

В России ориентируются на клинические рекомендации Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (ESCEO). В 2019 г. появился обновленный Европейский алгоритм ведения пациентов с ОА коленного сустава [1, 7], согласно которому применение ХП, а именно ХС и глюкозамина сульфат (ГС), составляет базовую часть лечения ОА (Шаг 1). В Рекомендациях впервые выделены три принципиально важных момента: 1) начинать терапию ОА надо с ХС и ГС, а уже потом добавлять топические нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП); 2) ХС и ГС должны быть фармацевтического качества; 3) пероральные формы ХС и ГС должны применяться длительными курсами.

ХС — гликозаминогликаны, вырабатывающиеся хондроцитами, являются центральным компонентом «гелевой основы» хряща, связок и синовиальной жидкости. Эндогенные ХС необходимы для поддержания структурной целостности и эластичности хрящевой ткани, обеспечения накопления воды и нутриентов в хряще. Экзогенные ХС, поступающие в виде фармакологических препаратов для терапии ОА, оказывают выраженное анальгетическое и противовоспалительное действие, способствуют активной регенерации хрящевой ткани и позволяют увеличить объем движений в пораженных суставах [8].

Согласно рекомендациям Ассоциации ревматологов России, Федеральным клиническим рекомендациям по лечению ОА, консенсусу экспертов по ОА, препараты данной группы должны быть обязательно назначены пациенту независимо от локализации заболевания, сразу после установления диагноза. SYSADOA оказывают как симптоматический (анальгетический, противовоспалительный), так и структурно-модифицирующий эффект, замедляя прогрессирование заболевания [9]. Противовоспалительные свойства ХП объясняются угнетением провоспалительных цитокинов: в подавлении каскада асептического воспаления вследствие активации ядерного фактора транскрипции NF-kB, в том числе экспрессии матриксных металлопротеиназ, интерлейкинов (ИЛ)-1β и -8, циклооксигеназы (ЦОГ)-2, фактора некроза опухоли α, ХС и ГС ингибируют, а не активируют перечисленные процессы [10]. Способность данных молекул снижать активность ферментов, вызывающих поражение хрящевой ткани, стимулировать синтез гликозаминогликанов и увеличивать продукцию синовиальной жидкости, можно рассматривать как репаративный эффект при ОА. Данные эффекты способствуют замедлению прогрессирования дегенеративных процессов и восстановлению структуры хрящевой ткани [11].

Оценочные критерии SYSADOA

SYSADOA должны содержать ХС/ГС фармацевтического качества

Сегодня на территории России активно используется ряд ХП для перорального и парентерального применения. Практический интерес представляют формы для парентерального (внутримышечное (в/м), в/с) введения ХП, так как их применение у пациентов с ОА связано с ожидаемым более быстрым достижением клинических эффектов, что важно учитывать у пациентов с обострением хронической боли в суставах и спине и сопутствующей коморбидностью. Наиболее популярными средствами в этой категории являются ЛП, содержащие ХС или влияющие на его биосинтез (Хондрогард, биоактивный концентрат мелкой морской рыбы (БКММР), гликозаминогликан-пептидный комплекс (ГАГПК)).

На территории России представлены 15 торговых наименований парентерального ХС (МНН), в том числе Хондрогард, два торговых наименования БКММР — Алфлутоп и АМБЕНЕ Био; одно торговое наименование гликозаминогликан-пептидного комплекса (МНН) (Румалон). Согласно информации, представленной в Реестре, БКММР содержит мукополисахариды (ХС), аминокислоты, пептиды, ионы кальция, натрия, магния, железа, меди и цинка. Румалон (ГАГПК) — комбинированный препарат животного происхождения, в инструкции по применению которого нет указаний о содержании в нем ХС.

Важным аспектом в характеристике ЛП фармацевтического качества являются данные о фармакокинетике: абсорбции из места введения, распределении и элиминации ХП, вводимого в парентеральной форме. Именно фармакокинетика лежит в основе режима дозирования препарата. ХС фармацевтического качества при парентеральном введении отличается более быстрым, по сравнению с пероральными ХП, началом воздействия на хрящ, так как согласно инструкции по медицинскому применению препарат уже через 15 мин после в/м введения определяется в синовиальной жидкости.

Содержание ХС в БКММР не является стандартизированным. Данный факт был продемонстрирован методами инфракрасной спектроскопии и высокоэффективной жидкостной хроматографии, благодаря которым были установлены концентрации ХС натрия, гиалуроновой кислоты, глюкозамина, белка, свободных аминокислот и аминокислот, входящих в состав пептидов (Алфлутоп 1 и 2 мл для в/м введения, Румалон 1 мл для в/м введения) [12]. В качестве стандартных образцов использовались ХС натрия (стандарт Европейской фармакопеи), гиалуронат натрия (стандарт Американской фармакопеи), глюкозамина гидрохлорид (стандарт Американской фармакопеи), аминокислотный стандарт (США). При сравнении с большинством зарегистрированных на территории Российской Федерации монокомпонентных лекарственных средств, содержащих ХС натрия в концентрации 100 мг/мл, глюкозамина (200 мг/мл), гиалуроновой кислоты (10 мг/мл), было установлено, что основные активные компоненты исследованных препаратов оказались более чем в 50, 100 и 7 раз меньше соответствующих значений для монопрепаратов. Установлено, что содержание свободных аминокислот или короткоцепочечных пептидов в исследованных ЛП оказалось достаточно высоким (37—62%). Авторы предположили, что именно они оказывают влияние на клиническую эффективность препаратов на основе природных пептидов [12], а не содержание в них ХС.

Проведен сравнительный анализ 6 различных ХП для инъекционного введения, содержащих ХС или влияющих на его биосинтез [13]. Анализу подвергались разные образцы ХС: ХС-1 — экстракт ХС из хрящевой ткани быка (Хондрогард), ХС-2 — концентрат ХС из морской рыбы, ХС-3, -4 и -5 — экстракт ХС (источник не известен), ХС-6 — смесь экстрактов ХС животного происхождения. Установлено, что экстракт ХС-1 (Хондрогард) отличается низким суммарным содержанием примесей токсичных микроэлементов и самым низким содержанием общего белка, что свидетельствует о высокой степени очистки при производстве; в образце ХС-2 отмечено высокое содержание натрия (в 3—40 раз выше, чем во всех других экстрактах) на фоне высокого содержания хлора, что указывает на возможное применение многочисленных циклов подкисления и подщелачивания в процессе стандартизации препарата; образец ХС-1 соотносится с моносульфатированным ХС-дисахаридом (как 4-сульфатированные, так и 6-сульфатированные дисахариды); экстракт ХС-2 относится к несульфатированным дисахаридам хондроитина с содержанием сульфатированной глюкуроновой кислоты и сульфатированного глюкозамина. Таким образом, упоминаемые вещества (несульфатированный дисахарид хондроитина, сульфатированная глюкуроновая кислота, сульфатированный глюкозамин) встречаются в образце ХС-2 в гораздо меньших количествах, чем в экстракте ХС-1 (приблизительно в 32 раза). В экстракте ХС-6 содержится глюкуроновая кислота или глюкозамин с суммарным количеством этих веществ в 4—5 раз меньше, чем в образце ХС-1. Полученные результаты свидетельствуют о высокой степени очистки при производстве экстракта ХС-1 (Хондрогард) по сравнению с аналогичным показателем в образцах ХС-2 и ХС-6 [13].

Эффективность фармацевтически стандартизированного ХС/ГС подтверждена метаанализами и систематическими обзорами

В метаанализе исследований пациентов с ОА коленных и тазобедренных суставов (n=3791) в возрасте 58,2—67,3 года 1886 больных получали пероральный фармацевтический ХС (основная группа) ≥800 мг/сут и 1905 — плацебо (группа контроля), длительность лечения составила 13—104 нед. Часть пациентов по требованию принимали НПВП. Один из основных выводов метаанализа — влияние ХС на боль и функциональное состояние неодинаково и его эффект зависит от качества ЛП. Наиболее высокая эффективность в отношении подавления боли получена в исследованиях с назначением фармацевтического ХС, нежели ХС других производителей [14, 15]. Это объясняет позицию ESCEO относительно необходимости назначать исключительно патентованные ЛП, в основе которых есть именно фармацевтический ГС и ХС, для достижения клинического эффекта при ОА [15, 16].

В систематическом обзоре и сетевом метаанализе, включавшем 80 рандомизированных клинических исследований (РКИ), подчеркивается, что лечение ОА коленного сустава путем применения ХС рецептурного качества — в/с введение гиалуроновой кислоты, применение кристаллического ГС рецептурного качества, витамина D и комбинации гиалуроновой кислоты и триамцинолона в/с — должно быть длительным (6 мес) для достижения клинического эффекта [17].

В метаанализе 8 контролируемых исследований (n=771, средний возраст 53,6±6,2 года) применения Хондрогарда (100 мг в/м первые 3 инъекции, с 4-й инъекции по 200 мг в/м, ч/д, курс 20—30 инъекций) в комплексной терапии ОА показаны достоверные ассоциации между парентеральным применением Хондрогарда и значимым снижением боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), уменьшением значений индексов Лекена и WOMAC [2]. Частота нежелательных явлений (НЯ) достоверно не отличалась от контроля. Хондрогард является эффективным средством лечения ОА и обладает хорошим профилем безопасности.

Проведен систематический анализ фундаментальных и клинических исследований онкопротективных эффектов ХС/ГС [18]. ХС и ГС проявляют схожие механизмы противоопухолевого действия, снижая интенсивность хронического воспаления (прежде всего, посредством ингибирования каскада ФНО-α,/NF-kB) и способствуя запуску процессов апоптоза опухолевых клеток. Взаимодействуя с рецептором CD44 и модулируя процесс O-гликозилирования клеточных белков, ГС способствует снижению экспрессии провоспалительных цитокинов, ЦОГ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ингибированию сигнальных путей PI3K/AKT и пролиферации клеток. Молекулы ХС стимулируют апоптоз опухолевых клеток, подавляют экспрессию фактора роста эндотелия сосудов и активность матриксных металлопротеиназ. Способствуя инкапсуляции опухолевых образований, ХС тормозит процесс метастазирования. Результаты крупномасштабных клинических исследований указывают на перспективность использования ХС/ГС для долговременной профилактики опухолевых заболеваний [18].

Проведен систематический анализ 31 992 публикаций для определения комплекса коморбидных взаимодействий саркопении с ОА, остеопорозом и другими заболеваниями с целью обоснования применения препаратов ХС и ГС таким пациентам [19]. Взаимодействуя с рецептором CD44, молекулы ХС/ГС инактивируют провоспалительный фактор NF-kB, активность которого повышена при атрофии мышц. Кроме того, ХС/ГС представляют собой «строительный материал» для регенерации соединительной ткани (СТ) вокруг миоцитов. Таким образом, высокоочищенные препараты ХС/ГС целесообразно использовать для замедления прогрессирования саркопении [19].

Проведен систематический анализ 15 097 публикаций по оценке взаимосвязи молекулярной патофизиологии тендовагинита и потенциальных механизмов патогенетического действия ХС/ГС при этом заболевании [20]. Были выделены механизмы, посредством которых ХС/ГС могут противодействовать развитию тендовагинита: ингибирование эффектов провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-1 и -8, γ-интерферона, ФНО-α, а также воспалительного белка макрофагов MCP1, инфламмасомы NLRP3, сигнальных путей NF-kB и JAK/STAT, O-глюкозаминирования белков протеома. В доклинических исследованиях ГС и ХС при лечении тендинопатий проявляли обезболивающие свойства, уменьшали хроническое воспаление, отек, улучшали вызревание коллагеновых пучков и, следовательно, механические свойства соединительной ткани сухожилий и связок. Результаты экспериментальных и клинических исследований указывают на перспективность использования при тендовагините препаратов ХС/ГС на основе фармацевтических субстанций с высокой степенью стандартизации [20].

В 2021 г. проанализированы данные опубликованных результатов исследований за период 2002—2015 гг., проведенных в когорте 23 585 пациентов с ОА в возрасте 40—99 лет с острым инфарктом миокарда в сравнении с 117 405 участников из группы контроля [21]. Была подтверждена выдвинутая ранее гипотеза о том, что применение ХС или ГС при лечении ОА снижает риск развития острого инфаркта миокарда.

Методами теории топологического анализа текстов проведен интеллектуальный анализ 2319 научных публикаций по фундаментальным и клиническим исследованиям связей ХС и ГС с функцией печени [22]. Результаты указывают на выраженный гепатопротекторный эффект ХС и ГС с высокой степенью очистки от неорганических и органических примесей. Регулируя процессы воспаления, функцию лимфоцитов, обмен жиров и углеводов в печени, стандартизированные формы ХС и ГС благоприятно влияют на обмен жиров, снижают хроническое воспаление в печени, оказывают противоопухолевые и выраженные гепатопротекторные эффекты на различных моделях интоксикации печени. Результаты позволяют утверждать, что препараты на основе фармацевтических стандартизированных форм ХС и ГС обладают высокой степенью безопасности с точки зрения их воздействия на функции печени [22].

Клинические рекомендации международных профессиональных сообществ врачей

В рекомендациях Королевского Австралийского колледжа врачей общей практики 2018 г. и ESCEO-2019 указано, что ХС представляет собой высокомолекулярный длинноцепочечный полимер из повторяющихся звеньев хондроитина-4, -6 сульфата (ковалентное связывание), полученный с помощью процессов экстракции из бычьего (коровьего) или акульего хряща [1, 23]. Согласно Рекомендациям ESCEO, SYSADOA составляет базовую часть лечения ОА. В предложенных рекомендациях впервые было подчеркнуто: начинать терапию ОА следует с ХС и ГС, а уже потом добавлять топические НПВП; ХС и ГС должны быть фармацевтического качества; пероральные формы ХС и ГС должны применяться длительно (6—12 мес) [1]. Рабочая группа ESCEO допускает применение других ЛП (НСАС, диацереин), отличных от фармацевтического рецептурного ХС/ГС, в качестве альтернативной терапии I этапа, но относит их к рекомендации «слабой силы» [1].

Еще одно немаловажное замечание: в 2019 г. в рекомендациях Американской коллегии ревматологов [24] было отмечено, что терапию ОА следует начинать с топических НПВП как препаратов с меньшими системными НЯ и при их неэффективности переходить на пероральные НПВП. Исключением является только ОА тазобедренного сустава, в терапии которого рекомендуется сразу назначать пероральные НПВП в связи с глубиной залегания структур, вовлеченных в патогенез ОА.

Проанализированы рекомендации по применению ХС, БКММР и ГАГПК в терапии ОА различной локализации [25]. ХС в виде ЛП рекомендован для лечения ОА Ассоциацией ревматологов России [26], Итальянским обществом ревматологов (англ.: Italian Society for Rheumatology, SIR) (2013) [6], EULAR (2018) [27], ESCEO (2019) [1], Американским Колледжем Ревматологии (англ.: American College of Rheumatology, ACR) (2019) [24]. EULAR и ESCEO рассматривается только рецептурный ХС в назначении терапии ОА, EULAR — для лечения ОА коленного сустава, ESCEO — для ОА суставов кистей, ARC ХС и глюкозамин являются «условно рекомендуемыми» в терапии только ОА кистей. В тех странах, где форма выпуска ХС является БАДом, общественными организациями ХС не рекомендуется к назначению в лечении ОА различной локализации: Национальным институтом надлежащей клинической практики (англ.: The National Institute for Health and Care Excellence, NICE) (2020) [28], Международным обществом по изучению остеоартрита (англ.: Osteoarthritis Research Society International, OARSI) (2019) [29]. Назначение НСАС при лечении ОА не рассматривается EULAR, SIR, ACR. В 2019—2021 гг. было опубликовано Руководство по оценке клинической практики — обновленные в 2018 г. рекомендации EULAR по лечению ОА суставов кистей, в которых сформулированы 10 основных принципов терапии этого заболевания. Принцип 6 предусматривает, что ХС может быть использован у пациентов с ОА суставов кистей рук для облегчения боли и улучшения функционирования (степень доказательности 1A, наивысший уровень рекомендаций A) [27, 30].

РКИ

Согласно данным, размещенным на сайте Государственного реестра лекарственных средств, на 2021 г. по лекарственному препарату ХС (Хондрогард) завершены 5 РКИ [31, 32], по ЛП Алфлутоп — 1 РКИ [33], по ЛП Румалон и НСАС — ни одного. Единственное РКИ по ГАГПК было проведено в 2000 г., но клинический эффект оказался неубедительным и статистически значимые отличия от контрольной группы отсутствовали [34]. В РКИ на 40 пациентах с ОА, принимавших НСАС, оценивалось влияние НСАС на состояние антиоксидантной системы, клинические исходы не изучались [35]. Исследование Алфлутопа было проведено in vitro на клеточных культурах: нормальные хондроциты из длинного костного хряща человека и фрагментов длинных костей кроликов [36]. Следует отметить, что исследования на клеточных культурах in vitro не являются РКИ и находятся на низшей ступени доказательности.

Заключение российских экспертов

В 2021 г. экспертной группой российский исследователей был представлен первый мультидисциплинарный консенсус, в котором всесторонне проанализированы медико-социальные, клинические и фармакотерапевтические аспекты применения парентеральной формы ХС в терапии ОА [37]. В консенсусе отмечено, что ХС для в/м и в/с введения (Хондрогард) имеет целый ряд фармацевтических преимуществ, таких как наименьшее содержание токсических микроэлементов, следовые количества белка, необходимая молекулярно-весовая характеристика, количество сульфогрупп в экстракте и высокие значения соотношения Na:Cl, а также клинических преимуществ: убедительную доказательную базу, подкрепленную результатами собственного метаанализа [2]. В связи с этим Хондрогард для в/м и в/с введения может быть рекомендован для стартового применения при обострениях хронической боли в суставах и спине на всех стадиях заболевания, включая ранние стадии эндопротезирования, при ограничении к назначению НПВП, у коморбидных пациентов, в том числе у больных с сердечно-сосудистой патологией и заболеваниями почек [21]. Важно отметить, что ХС для в/м и в/с введения рекомендовано включать в схему терапии вторичных ОА крупных суставов конечностей (посттравматического, диспластического и др.), в том числе на этапах оказания травматологической и реабилитационной помощи.

Утвержденные клинические рекомендации Минздрава России по назначению ХС при ОА различной локализации

Ассоциация ревматологов России рекомендует ХС для уменьшения боли и улучшения функции сустава (степень доказательности 1A, наивысший уровень рекомендаций A) [26]. В 2020 г. вышли в свет новые клинические рекомендации «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста» Российской ассоциации геронтологов и гериатров, утвержденные Минздравом России, в которых ХС рекомендуется пациентам старше 60 лет с болью в суставах и с противопоказаниями к НПВП с целью купирования боли и профилактики обострений болевого синдрома (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [38].

В клинических рекомендациях «Падения у пациентов пожилого и старческого возраста» Российской ассоциации по остеопорозу, утвержденных Минздравом России, рекомендовано рассмотреть возможность назначения ХС или глюкозамина для замедления прогрессирования заболеваний, снижения частоты обострений болевого синдрома и уменьшения связанного риска падений у пациентов с полиартрозом, коксартрозом, гонартрозом, дегенеративными изменениями костно-суставных структур позвоночника) (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [39].

Клинические рекомендации «Гонартроз» Ассоциации травматологов-ортопедов России (АТОР) и Ассоциации ревматологов России, утвержденные Минздравом России, рекомендуют назначение ХС, глюкозамина, их комбинации на начальных стадиях заболевания и при множественном поражении суставов (уровень достоверности доказательств 2, уровень убедительности рекомендаций B) [40]. Клинические рекомендации «Коксатроз» АТОР, Ассоциации ревматологов России и Ассоциации реабилитологов России, утвержденные Минздравом России, рекомендуют назначение ХС, глюкозамина, их комбинации на начальных стадиях заболевания и при множественном поражении суставов (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [41].

В клинических рекомендациях Российской ассоциации геронтологов и гериатров «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста» НСАС рассматриваются как БАДы, а в клинических рекомендациях «Падения у пациентов пожилого и старческого возраста», «Гонартроз» и «Коксартроз» не рассматриваются вообще. Таким образом, согласно действующим клиническим рекомендациям Минздрава России препараты БКММР и ГАГПК не регламентированы к применению у пациентов с ОА.

Стандарт лечения хронической боли с назначением ХС

Приказ Минздрава России №1067н «Об утверждении стандарта медицинской помощи пациентам пожилого и старческого возраста при хронической боли (диагностика и лечение)» (зарегистрирован 11 января 2022 г. №66809), регламентирующий назначение ХС и ГС в лечении хронической боли, был опубликован 18 ноября 2021 г. [42].

Заключения фундаментальных и клинических исследований, обосновывающих необходимость использования ХС

Проведенный систематический анализ [43] 37 постгеномных исследований ОА (геномика, транскриптомика, протеомика, метаболомика) позволил выделить 483 гена и соответствующие белки (структурные белки СТ; белки, поддерживающие активность ростовых факторов СТ; белки, способствующие ремоделированию и деградации СТ, а также белки, связанные с регуляцией воспаления, — клеточный ответ на ФНО-α, ИЛ-1, бактериальные липополисахариды, активация NF-kB и др.), нарушение функционирования которых участвует в патогенезе заболевания. ХС и ГС, помимо уменьшения воспаления через ингибирование NF-kB и рецепторов липополисахаридов (толл-рецепторы), также способствуют повышению экспрессии генов структурных белков СТ, ростовых факторов СТ и модулируют активность белков ремоделирования и деградации СТ. Выявленные эффекты ХС/ГС позволили дать обоснование комплексным механизмам патогенетического действия ХС/ГС при терапии ОА.

Проведен анализ 922 публикаций по взаимосвязи недифференцированной дисплазии СТ (нДСТ) и ХС, 2249 публикаций по молекулам — рецепторам ХС [44]. Результат систематического анализа свидетельствует о том, что генетическая предрасположенность к нДСТ усугубляется на фоне неправильного питания, приводящего к дефициту определенных микронутриентов, поддерживающих реконструктивные процессы в СТ. Фармакологические эффекты ХС указывают на перспективность использования стандартизированных форм ХС в терапии пациентов с нДСТ, поскольку ХС является материалом для реконструкции СТ, повышает активность факторов роста и снижает воспалительную деструкцию СТ (ингибирование секреции гистамина, провоспалительных хемокинов, толл-подобных рецепторов и каскада NF-kB через воздействие на рецептор CD44).

Клинико-экономический анализ

Проведен сравнительный клинико-экономический анализ применения SYSADOA, содержащих ХС или влияющих на его биосинтез, при гонартрозе II ст. [45]. Применен анализ эффективности затрат на основе динамики болевого синдрома, функциональной способности сустава по индексам Лекена и WOMAC, ВАШ, данным УЗИ коленных суставов и качеству жизни больных по анкете EuroQol-5D. Систематизированы материалы медицинских карт пациентов (n=90) с ОА коленного сустава II ст. согласно критериям включения/исключения из анализа. Первая группа (n=30) больных получила 25 инъекций ХС (Хондрогард) в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, курс 50 дней; 2-я группа (n=30) — ГАГПК, курс 44 дня; 3-я группа (n=30) — БКММР, курс 20 дней. Результаты проведенного исследования показали, что Хондрогард является наиболее экономически целесообразным по соотношению показателя «затраты—эффективность» (англ.: cost-effectiveness ratio, CER) — 9182 ед. в лечении гонартроза II ст. [45].

В другом исследовании проведена оценка фармакоэкономической эффективности парентеральной формы ХС у больных с ОА I—II ст. в амбулаторных условиях [46]. Пациенты 1-й группы получали ХС в/м, 25 инъекций, 2-й группы — монотерапию НПВП. Помимо оценки клинических параметров эффективности терапии (WOMAC, EuroQol-5D, потребность в приеме НПВП), проведен анализ стоимости лечения ОА в амбулаторных условиях с расчетом показателя CER. Установлено, что стоимость лечения ОА при использовании ХС в 1,9 раза выше, чем монотерапии НПВП (6196 и 3354 руб. соответственно), однако при расчете показателей CER и «величины эффекта» статистически значимые результаты получены в пользу ХС и составили по индексу WOMAC — 2978,8 руб., по EQ-5D — 2107,5 руб. на единицу эффективности, а при монотерапии НПВП — 5684,7 и 2136,3 руб. соответственно. Сделан вывод о том, что при терапии ОА парентеральной формой ХС достижение положительного клинического эффекта обеспечивало снижение коэффициента CER по сравнению с монотерапией НПВП. Можно сделать заключение, что применение фармацевтически стандартизированного ХС (Хондрогард) имеет наилучший коэффициент эффективности затрат (финансовые затраты на пациента меньше, а клиническая эффективность выше).

Безопасность ХС при лечении ОА у коморбидных пациентов

В ряде исследований продемонстрированы такие эффекты ЛП с ХС/ГС, как миопротекция при саркопении [19], онкопротективные эффекты [18], протективный эффект развития тендовагинитов [20], снижение риска развития инфаркта миокарда [21], гепатопротективные эффекты [22]. На основании оценки трансформирующего фактора роста β1, ИЛ-1β и -6, Beta-Crosslaps, показателя формирования костного матрикса P1NP (N-терминальный пропептид проколлагена 1-го типа) и определения в моче уровня дезоксипиридинолина в процессе лечения сделан вывод о наличии собственного антирезорбтивно-цитокинового эффекта у ХС [10].

Заключение

На основании проведенного анализа материалов исследований, систематических анализов результатов клинических исследований и метаанализов, Клинических рекомендаций, утвержденных Минздравом России, данных РКИ, Рекомендаций международных профессиональных сообществ врачей, клинико-экономического анализа, можно заключить, что назначение фармацевтического стандартизированного ХС (Хондрогард) для лечения ОА различной локализации является достоверно обоснованным.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Последние два десятилетия на российском фармацевтическом рынке используются препараты замедленного действия симптоматической терапии остеоартрита (ОА) — SYSADOA (англ.: Symptomatic Slow Acting Drugs for OsteoArthritis), которые выделены в отдельную группу лекарственных препаратов (ЛП) Европейской антиревматической лигой (EULAR) [1] и включены в российские и зарубежные рекомендации по лечению ОА и иных дегенеративно-дистрофических заболеваний наряду с немедикаментозными методами терапии.

Сегодня для обозначения SYSADOA ревматологи и травматологи используют термин «симптоматические лекарственные средства замедленного действия» (СЛСЗД) [2], неврологи предпочитают использовать термин SYSADOA или, реже, хондропротекторы (ХП) [3]. Зарубежные коллеги нередко используют для определения терапии SYSADOA такие термины, как «симптом-модифицирующая» (англ.: symptom-modifying) [4] и «болезнь-модифицирующая» терапия (англ.: disease-modifying therapy) [5]. Можно сказать, что термины SYSADOA, СЛСЗД и ХП являются равноценными синонимами. Однако изобилие используемой терминологии может внести некое недопонимание, что именно подразумевается под этими определениями.

Что такое SYSADOA?

В настоящее время в терапии ОА используются многочисленные безрецептурные и рецептурные препараты, содержащие хондроитина сульфат (ХС), а также биологически активные добавки. К SYSADOA относятся ЛП, содержащие глюкозамин, ХС, неомыляемые соединения авокадо и сои (НСАС), диацереин, гиалуроновую кислоту для внутрисуставного (в/с) введения, которые могут давать симптоматическую пользу при низкой токсичности и длительном (до 6 мес) курсе лечения [6].

В России ориентируются на клинические рекомендации Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (ESCEO). В 2019 г. появился обновленный Европейский алгоритм ведения пациентов с ОА коленного сустава [1, 7], согласно которому применение ХП, а именно ХС и глюкозамина сульфат (ГС), составляет базовую часть лечения ОА (Шаг 1). В Рекомендациях впервые выделены три принципиально важных момента: 1) начинать терапию ОА надо с ХС и ГС, а уже потом добавлять топические нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП); 2) ХС и ГС должны быть фармацевтического качества; 3) пероральные формы ХС и ГС должны применяться длительными курсами.

ХС — гликозаминогликаны, вырабатывающиеся хондроцитами, являются центральным компонентом «гелевой основы» хряща, связок и синовиальной жидкости. Эндогенные ХС необходимы для поддержания структурной целостности и эластичности хрящевой ткани, обеспечения накопления воды и нутриентов в хряще. Экзогенные ХС, поступающие в виде фармакологических препаратов для терапии ОА, оказывают выраженное анальгетическое и противовоспалительное действие, способствуют активной регенерации хрящевой ткани и позволяют увеличить объем движений в пораженных суставах [8].

Согласно рекомендациям Ассоциации ревматологов России, Федеральным клиническим рекомендациям по лечению ОА, консенсусу экспертов по ОА, препараты данной группы должны быть обязательно назначены пациенту независимо от локализации заболевания, сразу после установления диагноза. SYSADOA оказывают как симптоматический (анальгетический, противовоспалительный), так и структурно-модифицирующий эффект, замедляя прогрессирование заболевания [9]. Противовоспалительные свойства ХП объясняются угнетением провоспалительных цитокинов: в подавлении каскада асептического воспаления вследствие активации ядерного фактора транскрипции NF-kB, в том числе экспрессии матриксных металлопротеиназ, интерлейкинов (ИЛ)-1β и -8, циклооксигеназы (ЦОГ)-2, фактора некроза опухоли α, ХС и ГС ингибируют, а не активируют перечисленные процессы [10]. Способность данных молекул снижать активность ферментов, вызывающих поражение хрящевой ткани, стимулировать синтез гликозаминогликанов и увеличивать продукцию синовиальной жидкости, можно рассматривать как репаративный эффект при ОА. Данные эффекты способствуют замедлению прогрессирования дегенеративных процессов и восстановлению структуры хрящевой ткани [11].

Оценочные критерии SYSADOA

SYSADOA должны содержать ХС/ГС фармацевтического качества

Сегодня на территории России активно используется ряд ХП для перорального и парентерального применения. Практический интерес представляют формы для парентерального (внутримышечное (в/м), в/с) введения ХП, так как их применение у пациентов с ОА связано с ожидаемым более быстрым достижением клинических эффектов, что важно учитывать у пациентов с обострением хронической боли в суставах и спине и сопутствующей коморбидностью. Наиболее популярными средствами в этой категории являются ЛП, содержащие ХС или влияющие на его биосинтез (Хондрогард, биоактивный концентрат мелкой морской рыбы (БКММР), гликозаминогликан-пептидный комплекс (ГАГПК)).

На территории России представлены 15 торговых наименований парентерального ХС (МНН), в том числе Хондрогард, два торговых наименования БКММР — Алфлутоп и АМБЕНЕ Био; одно торговое наименование гликозаминогликан-пептидного комплекса (МНН) (Румалон). Согласно информации, представленной в Реестре, БКММР содержит мукополисахариды (ХС), аминокислоты, пептиды, ионы кальция, натрия, магния, железа, меди и цинка. Румалон (ГАГПК) — комбинированный препарат животного происхождения, в инструкции по применению которого нет указаний о содержании в нем ХС.

Важным аспектом в характеристике ЛП фармацевтического качества являются данные о фармакокинетике: абсорбции из места введения, распределении и элиминации ХП, вводимого в парентеральной форме. Именно фармакокинетика лежит в основе режима дозирования препарата. ХС фармацевтического качества при парентеральном введении отличается более быстрым, по сравнению с пероральными ХП, началом воздействия на хрящ, так как согласно инструкции по медицинскому применению препарат уже через 15 мин после в/м введения определяется в синовиальной жидкости.

Содержание ХС в БКММР не является стандартизированным. Данный факт был продемонстрирован методами инфракрасной спектроскопии и высокоэффективной жидкостной хроматографии, благодаря которым были установлены концентрации ХС натрия, гиалуроновой кислоты, глюкозамина, белка, свободных аминокислот и аминокислот, входящих в состав пептидов (Алфлутоп 1 и 2 мл для в/м введения, Румалон 1 мл для в/м введения) [12]. В качестве стандартных образцов использовались ХС натрия (стандарт Европейской фармакопеи), гиалуронат натрия (стандарт Американской фармакопеи), глюкозамина гидрохлорид (стандарт Американской фармакопеи), аминокислотный стандарт (США). При сравнении с большинством зарегистрированных на территории Российской Федерации монокомпонентных лекарственных средств, содержащих ХС натрия в концентрации 100 мг/мл, глюкозамина (200 мг/мл), гиалуроновой кислоты (10 мг/мл), было установлено, что основные активные компоненты исследованных препаратов оказались более чем в 50, 100 и 7 раз меньше соответствующих значений для монопрепаратов. Установлено, что содержание свободных аминокислот или короткоцепочечных пептидов в исследованных ЛП оказалось достаточно высоким (37—62%). Авторы предположили, что именно они оказывают влияние на клиническую эффективность препаратов на основе природных пептидов [12], а не содержание в них ХС.

Проведен сравнительный анализ 6 различных ХП для инъекционного введения, содержащих ХС или влияющих на его биосинтез [13]. Анализу подвергались разные образцы ХС: ХС-1 — экстракт ХС из хрящевой ткани быка (Хондрогард), ХС-2 — концентрат ХС из морской рыбы, ХС-3, -4 и -5 — экстракт ХС (источник не известен), ХС-6 — смесь экстрактов ХС животного происхождения. Установлено, что экстракт ХС-1 (Хондрогард) отличается низким суммарным содержанием примесей токсичных микроэлементов и самым низким содержанием общего белка, что свидетельствует о высокой степени очистки при производстве; в образце ХС-2 отмечено высокое содержание натрия (в 3—40 раз выше, чем во всех других экстрактах) на фоне высокого содержания хлора, что указывает на возможное применение многочисленных циклов подкисления и подщелачивания в процессе стандартизации препарата; образец ХС-1 соотносится с моносульфатированным ХС-дисахаридом (как 4-сульфатированные, так и 6-сульфатированные дисахариды); экстракт ХС-2 относится к несульфатированным дисахаридам хондроитина с содержанием сульфатированной глюкуроновой кислоты и сульфатированного глюкозамина. Таким образом, упоминаемые вещества (несульфатированный дисахарид хондроитина, сульфатированная глюкуроновая кислота, сульфатированный глюкозамин) встречаются в образце ХС-2 в гораздо меньших количествах, чем в экстракте ХС-1 (приблизительно в 32 раза). В экстракте ХС-6 содержится глюкуроновая кислота или глюкозамин с суммарным количеством этих веществ в 4—5 раз меньше, чем в образце ХС-1. Полученные результаты свидетельствуют о высокой степени очистки при производстве экстракта ХС-1 (Хондрогард) по сравнению с аналогичным показателем в образцах ХС-2 и ХС-6 [13].

Эффективность фармацевтически стандартизированного ХС/ГС подтверждена метаанализами и систематическими обзорами

В метаанализе исследований пациентов с ОА коленных и тазобедренных суставов (n=3791) в возрасте 58,2—67,3 года 1886 больных получали пероральный фармацевтический ХС (основная группа) ≥800 мг/сут и 1905 — плацебо (группа контроля), длительность лечения составила 13—104 нед. Часть пациентов по требованию принимали НПВП. Один из основных выводов метаанализа — влияние ХС на боль и функциональное состояние неодинаково и его эффект зависит от качества ЛП. Наиболее высокая эффективность в отношении подавления боли получена в исследованиях с назначением фармацевтического ХС, нежели ХС других производителей [14, 15]. Это объясняет позицию ESCEO относительно необходимости назначать исключительно патентованные ЛП, в основе которых есть именно фармацевтический ГС и ХС, для достижения клинического эффекта при ОА [15, 16].

В систематическом обзоре и сетевом метаанализе, включавшем 80 рандомизированных клинических исследований (РКИ), подчеркивается, что лечение ОА коленного сустава путем применения ХС рецептурного качества — в/с введение гиалуроновой кислоты, применение кристаллического ГС рецептурного качества, витамина D и комбинации гиалуроновой кислоты и триамцинолона в/с — должно быть длительным (6 мес) для достижения клинического эффекта [17].

В метаанализе 8 контролируемых исследований (n=771, средний возраст 53,6±6,2 года) применения Хондрогарда (100 мг в/м первые 3 инъекции, с 4-й инъекции по 200 мг в/м, ч/д, курс 20—30 инъекций) в комплексной терапии ОА показаны достоверные ассоциации между парентеральным применением Хондрогарда и значимым снижением боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), уменьшением значений индексов Лекена и WOMAC [2]. Частота нежелательных явлений (НЯ) достоверно не отличалась от контроля. Хондрогард является эффективным средством лечения ОА и обладает хорошим профилем безопасности.

Проведен систематический анализ фундаментальных и клинических исследований онкопротективных эффектов ХС/ГС [18]. ХС и ГС проявляют схожие механизмы противоопухолевого действия, снижая интенсивность хронического воспаления (прежде всего, посредством ингибирования каскада ФНО-α,/NF-kB) и способствуя запуску процессов апоптоза опухолевых клеток. Взаимодействуя с рецептором CD44 и модулируя процесс O-гликозилирования клеточных белков, ГС способствует снижению экспрессии провоспалительных цитокинов, ЦОГ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ингибированию сигнальных путей PI3K/AKT и пролиферации клеток. Молекулы ХС стимулируют апоптоз опухолевых клеток, подавляют экспрессию фактора роста эндотелия сосудов и активность матриксных металлопротеиназ. Способствуя инкапсуляции опухолевых образований, ХС тормозит процесс метастазирования. Результаты крупномасштабных клинических исследований указывают на перспективность использования ХС/ГС для долговременной профилактики опухолевых заболеваний [18].

Проведен систематический анализ 31 992 публикаций для определения комплекса коморбидных взаимодействий саркопении с ОА, остеопорозом и другими заболеваниями с целью обоснования применения препаратов ХС и ГС таким пациентам [19]. Взаимодействуя с рецептором CD44, молекулы ХС/ГС инактивируют провоспалительный фактор NF-kB, активность которого повышена при атрофии мышц. Кроме того, ХС/ГС представляют собой «строительный материал» для регенерации соединительной ткани (СТ) вокруг миоцитов. Таким образом, высокоочищенные препараты ХС/ГС целесообразно использовать для замедления прогрессирования саркопении [19].

Проведен систематический анализ 15 097 публикаций по оценке взаимосвязи молекулярной патофизиологии тендовагинита и потенциальных механизмов патогенетического действия ХС/ГС при этом заболевании [20]. Были выделены механизмы, посредством которых ХС/ГС могут противодействовать развитию тендовагинита: ингибирование эффектов провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-1 и -8, γ-интерферона, ФНО-α, а также воспалительного белка макрофагов MCP1, инфламмасомы NLRP3, сигнальных путей NF-kB и JAK/STAT, O-глюкозаминирования белков протеома. В доклинических исследованиях ГС и ХС при лечении тендинопатий проявляли обезболивающие свойства, уменьшали хроническое воспаление, отек, улучшали вызревание коллагеновых пучков и, следовательно, механические свойства соединительной ткани сухожилий и связок. Результаты экспериментальных и клинических исследований указывают на перспективность использования при тендовагините препаратов ХС/ГС на основе фармацевтических субстанций с высокой степенью стандартизации [20].

В 2021 г. проанализированы данные опубликованных результатов исследований за период 2002—2015 гг., проведенных в когорте 23 585 пациентов с ОА в возрасте 40—99 лет с острым инфарктом миокарда в сравнении с 117 405 участников из группы контроля [21]. Была подтверждена выдвинутая ранее гипотеза о том, что применение ХС или ГС при лечении ОА снижает риск развития острого инфаркта миокарда.

Методами теории топологического анализа текстов проведен интеллектуальный анализ 2319 научных публикаций по фундаментальным и клиническим исследованиям связей ХС и ГС с функцией печени [22]. Результаты указывают на выраженный гепатопротекторный эффект ХС и ГС с высокой степенью очистки от неорганических и органических примесей. Регулируя процессы воспаления, функцию лимфоцитов, обмен жиров и углеводов в печени, стандартизированные формы ХС и ГС благоприятно влияют на обмен жиров, снижают хроническое воспаление в печени, оказывают противоопухолевые и выраженные гепатопротекторные эффекты на различных моделях интоксикации печени. Результаты позволяют утверждать, что препараты на основе фармацевтических стандартизированных форм ХС и ГС обладают высокой степенью безопасности с точки зрения их воздействия на функции печени [22].

Клинические рекомендации международных профессиональных сообществ врачей

В рекомендациях Королевского Австралийского колледжа врачей общей практики 2018 г. и ESCEO-2019 указано, что ХС представляет собой высокомолекулярный длинноцепочечный полимер из повторяющихся звеньев хондроитина-4, -6 сульфата (ковалентное связывание), полученный с помощью процессов экстракции из бычьего (коровьего) или акульего хряща [1, 23]. Согласно Рекомендациям ESCEO, SYSADOA составляет базовую часть лечения ОА. В предложенных рекомендациях впервые было подчеркнуто: начинать терапию ОА следует с ХС и ГС, а уже потом добавлять топические НПВП; ХС и ГС должны быть фармацевтического качества; пероральные формы ХС и ГС должны применяться длительно (6—12 мес) [1]. Рабочая группа ESCEO допускает применение других ЛП (НСАС, диацереин), отличных от фармацевтического рецептурного ХС/ГС, в качестве альтернативной терапии I этапа, но относит их к рекомендации «слабой силы» [1].

Еще одно немаловажное замечание: в 2019 г. в рекомендациях Американской коллегии ревматологов [24] было отмечено, что терапию ОА следует начинать с топических НПВП как препаратов с меньшими системными НЯ и при их неэффективности переходить на пероральные НПВП. Исключением является только ОА тазобедренного сустава, в терапии которого рекомендуется сразу назначать пероральные НПВП в связи с глубиной залегания структур, вовлеченных в патогенез ОА.

Проанализированы рекомендации по применению ХС, БКММР и ГАГПК в терапии ОА различной локализации [25]. ХС в виде ЛП рекомендован для лечения ОА Ассоциацией ревматологов России [26], Итальянским обществом ревматологов (англ.: Italian Society for Rheumatology, SIR) (2013) [6], EULAR (2018) [27], ESCEO (2019) [1], Американским Колледжем Ревматологии (англ.: American College of Rheumatology, ACR) (2019) [24]. EULAR и ESCEO рассматривается только рецептурный ХС в назначении терапии ОА, EULAR — для лечения ОА коленного сустава, ESCEO — для ОА суставов кистей, ARC ХС и глюкозамин являются «условно рекомендуемыми» в терапии только ОА кистей. В тех странах, где форма выпуска ХС является БАДом, общественными организациями ХС не рекомендуется к назначению в лечении ОА различной локализации: Национальным институтом надлежащей клинической практики (англ.: The National Institute for Health and Care Excellence, NICE) (2020) [28], Международным обществом по изучению остеоартрита (англ.: Osteoarthritis Research Society International, OARSI) (2019) [29]. Назначение НСАС при лечении ОА не рассматривается EULAR, SIR, ACR. В 2019—2021 гг. было опубликовано Руководство по оценке клинической практики — обновленные в 2018 г. рекомендации EULAR по лечению ОА суставов кистей, в которых сформулированы 10 основных принципов терапии этого заболевания. Принцип 6 предусматривает, что ХС может быть использован у пациентов с ОА суставов кистей рук для облегчения боли и улучшения функционирования (степень доказательности 1A, наивысший уровень рекомендаций A) [27, 30].

РКИ

Согласно данным, размещенным на сайте Государственного реестра лекарственных средств, на 2021 г. по лекарственному препарату ХС (Хондрогард) завершены 5 РКИ [31, 32], по ЛП Алфлутоп — 1 РКИ [33], по ЛП Румалон и НСАС — ни одного. Единственное РКИ по ГАГПК было проведено в 2000 г., но клинический эффект оказался неубедительным и статистически значимые отличия от контрольной группы отсутствовали [34]. В РКИ на 40 пациентах с ОА, принимавших НСАС, оценивалось влияние НСАС на состояние антиоксидантной системы, клинические исходы не изучались [35]. Исследование Алфлутопа было проведено in vitro на клеточных культурах: нормальные хондроциты из длинного костного хряща человека и фрагментов длинных костей кроликов [36]. Следует отметить, что исследования на клеточных культурах in vitro не являются РКИ и находятся на низшей ступени доказательности.

Заключение российских экспертов

В 2021 г. экспертной группой российский исследователей был представлен первый мультидисциплинарный консенсус, в котором всесторонне проанализированы медико-социальные, клинические и фармакотерапевтические аспекты применения парентеральной формы ХС в терапии ОА [37]. В консенсусе отмечено, что ХС для в/м и в/с введения (Хондрогард) имеет целый ряд фармацевтических преимуществ, таких как наименьшее содержание токсических микроэлементов, следовые количества белка, необходимая молекулярно-весовая характеристика, количество сульфогрупп в экстракте и высокие значения соотношения Na:Cl, а также клинических преимуществ: убедительную доказательную базу, подкрепленную результатами собственного метаанализа [2]. В связи с этим Хондрогард для в/м и в/с введения может быть рекомендован для стартового применения при обострениях хронической боли в суставах и спине на всех стадиях заболевания, включая ранние стадии эндопротезирования, при ограничении к назначению НПВП, у коморбидных пациентов, в том числе у больных с сердечно-сосудистой патологией и заболеваниями почек [21]. Важно отметить, что ХС для в/м и в/с введения рекомендовано включать в схему терапии вторичных ОА крупных суставов конечностей (посттравматического, диспластического и др.), в том числе на этапах оказания травматологической и реабилитационной помощи.

Утвержденные клинические рекомендации Минздрава России по назначению ХС при ОА различной локализации

Ассоциация ревматологов России рекомендует ХС для уменьшения боли и улучшения функции сустава (степень доказательности 1A, наивысший уровень рекомендаций A) [26]. В 2020 г. вышли в свет новые клинические рекомендации «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста» Российской ассоциации геронтологов и гериатров, утвержденные Минздравом России, в которых ХС рекомендуется пациентам старше 60 лет с болью в суставах и с противопоказаниями к НПВП с целью купирования боли и профилактики обострений болевого синдрома (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [38].

В клинических рекомендациях «Падения у пациентов пожилого и старческого возраста» Российской ассоциации по остеопорозу, утвержденных Минздравом России, рекомендовано рассмотреть возможность назначения ХС или глюкозамина для замедления прогрессирования заболеваний, снижения частоты обострений болевого синдрома и уменьшения связанного риска падений у пациентов с полиартрозом, коксартрозом, гонартрозом, дегенеративными изменениями костно-суставных структур позвоночника) (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [39].

Клинические рекомендации «Гонартроз» Ассоциации травматологов-ортопедов России (АТОР) и Ассоциации ревматологов России, утвержденные Минздравом России, рекомендуют назначение ХС, глюкозамина, их комбинации на начальных стадиях заболевания и при множественном поражении суставов (уровень достоверности доказательств 2, уровень убедительности рекомендаций B) [40]. Клинические рекомендации «Коксатроз» АТОР, Ассоциации ревматологов России и Ассоциации реабилитологов России, утвержденные Минздравом России, рекомендуют назначение ХС, глюкозамина, их комбинации на начальных стадиях заболевания и при множественном поражении суставов (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [41].

В клинических рекомендациях Российской ассоциации геронтологов и гериатров «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста» НСАС рассматриваются как БАДы, а в клинических рекомендациях «Падения у пациентов пожилого и старческого возраста», «Гонартроз» и «Коксартроз» не рассматриваются вообще. Таким образом, согласно действующим клиническим рекомендациям Минздрава России препараты БКММР и ГАГПК не регламентированы к применению у пациентов с ОА.

Стандарт лечения хронической боли с назначением ХС

Приказ Минздрава России №1067н «Об утверждении стандарта медицинской помощи пациентам пожилого и старческого возраста при хронической боли (диагностика и лечение)» (зарегистрирован 11 января 2022 г. №66809), регламентирующий назначение ХС и ГС в лечении хронической боли, был опубликован 18 ноября 2021 г. [42].

Заключения фундаментальных и клинических исследований, обосновывающих необходимость использования ХС

Проведенный систематический анализ [43] 37 постгеномных исследований ОА (геномика, транскриптомика, протеомика, метаболомика) позволил выделить 483 гена и соответствующие белки (структурные белки СТ; белки, поддерживающие активность ростовых факторов СТ; белки, способствующие ремоделированию и деградации СТ, а также белки, связанные с регуляцией воспаления, — клеточный ответ на ФНО-α, ИЛ-1, бактериальные липополисахариды, активация NF-kB и др.), нарушение функционирования которых участвует в патогенезе заболевания. ХС и ГС, помимо уменьшения воспаления через ингибирование NF-kB и рецепторов липополисахаридов (толл-рецепторы), также способствуют повышению экспрессии генов структурных белков СТ, ростовых факторов СТ и модулируют активность белков ремоделирования и деградации СТ. Выявленные эффекты ХС/ГС позволили дать обоснование комплексным механизмам патогенетического действия ХС/ГС при терапии ОА.

Проведен анализ 922 публикаций по взаимосвязи недифференцированной дисплазии СТ (нДСТ) и ХС, 2249 публикаций по молекулам — рецепторам ХС [44]. Результат систематического анализа свидетельствует о том, что генетическая предрасположенность к нДСТ усугубляется на фоне неправильного питания, приводящего к дефициту определенных микронутриентов, поддерживающих реконструктивные процессы в СТ. Фармакологические эффекты ХС указывают на перспективность использования стандартизированных форм ХС в терапии пациентов с нДСТ, поскольку ХС является материалом для реконструкции СТ, повышает активность факторов роста и снижает воспалительную деструкцию СТ (ингибирование секреции гистамина, провоспалительных хемокинов, толл-подобных рецепторов и каскада NF-kB через воздействие на рецептор CD44).

Клинико-экономический анализ

Проведен сравнительный клинико-экономический анализ применения SYSADOA, содержащих ХС или влияющих на его биосинтез, при гонартрозе II ст. [45]. Применен анализ эффективности затрат на основе динамики болевого синдрома, функциональной способности сустава по индексам Лекена и WOMAC, ВАШ, данным УЗИ коленных суставов и качеству жизни больных по анкете EuroQol-5D. Систематизированы материалы медицинских карт пациентов (n=90) с ОА коленного сустава II ст. согласно критериям включения/исключения из анализа. Первая группа (n=30) больных получила 25 инъекций ХС (Хондрогард) в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, курс 50 дней; 2-я группа (n=30) — ГАГПК, курс 44 дня; 3-я группа (n=30) — БКММР, курс 20 дней. Результаты проведенного исследования показали, что Хондрогард является наиболее экономически целесообразным по соотношению показателя «затраты—эффективность» (англ.: cost-effectiveness ratio, CER) — 9182 ед. в лечении гонартроза II ст. [45].

В другом исследовании проведена оценка фармакоэкономической эффективности парентеральной формы ХС у больных с ОА I—II ст. в амбулаторных условиях [46]. Пациенты 1-й группы получали ХС в/м, 25 инъекций, 2-й группы — монотерапию НПВП. Помимо оценки клинических параметров эффективности терапии (WOMAC, EuroQol-5D, потребность в приеме НПВП), проведен анализ стоимости лечения ОА в амбулаторных условиях с расчетом показателя CER. Установлено, что стоимость лечения ОА при использовании ХС в 1,9 раза выше, чем монотерапии НПВП (6196 и 3354 руб. соответственно), однако при расчете показателей CER и «величины эффекта» статистически значимые результаты получены в пользу ХС и составили по индексу WOMAC — 2978,8 руб., по EQ-5D — 2107,5 руб. на единицу эффективности, а при монотерапии НПВП — 5684,7 и 2136,3 руб. соответственно. Сделан вывод о том, что при терапии ОА парентеральной формой ХС достижение положительного клинического эффекта обеспечивало снижение коэффициента CER по сравнению с монотерапией НПВП. Можно сделать заключение, что применение фармацевтически стандартизированного ХС (Хондрогард) имеет наилучший коэффициент эффективности затрат (финансовые затраты на пациента меньше, а клиническая эффективность выше).

Безопасность ХС при лечении ОА у коморбидных пациентов

В ряде исследований продемонстрированы такие эффекты ЛП с ХС/ГС, как миопротекция при саркопении [19], онкопротективные эффекты [18], протективный эффект развития тендовагинитов [20], снижение риска развития инфаркта миокарда [21], гепатопротективные эффекты [22]. На основании оценки трансформирующего фактора роста β1, ИЛ-1β и -6, Beta-Crosslaps, показателя формирования костного матрикса P1NP (N-терминальный пропептид проколлагена 1-го типа) и определения в моче уровня дезоксипиридинолина в процессе лечения сделан вывод о наличии собственного антирезорбтивно-цитокинового эффекта у ХС [10].

Заключение

На основании проведенного анализа материалов исследований, систематических анализов результатов клинических исследований и метаанализов, Клинических рекомендаций, утвержденных Минздравом России, данных РКИ, Рекомендаций международных профессиональных сообществ врачей, клинико-экономического анализа, можно заключить, что назначение фармацевтического стандартизированного ХС (Хондрогард) для лечения ОА различной локализации является достоверно обоснованным.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Последние два десятилетия на российском фармацевтическом рынке используются препараты замедленного действия симптоматической терапии остеоартрита (ОА) — SYSADOA (англ.: Symptomatic Slow Acting Drugs for OsteoArthritis), которые выделены в отдельную группу лекарственных препаратов (ЛП) Европейской антиревматической лигой (EULAR) [1] и включены в российские и зарубежные рекомендации по лечению ОА и иных дегенеративно-дистрофических заболеваний наряду с немедикаментозными методами терапии.

Сегодня для обозначения SYSADOA ревматологи и травматологи используют термин «симптоматические лекарственные средства замедленного действия» (СЛСЗД) [2], неврологи предпочитают использовать термин SYSADOA или, реже, хондропротекторы (ХП) [3]. Зарубежные коллеги нередко используют для определения терапии SYSADOA такие термины, как «симптом-модифицирующая» (англ.: symptom-modifying) [4] и «болезнь-модифицирующая» терапия (англ.: disease-modifying therapy) [5]. Можно сказать, что термины SYSADOA, СЛСЗД и ХП являются равноценными синонимами. Однако изобилие используемой терминологии может внести некое недопонимание, что именно подразумевается под этими определениями.

Что такое SYSADOA?

В настоящее время в терапии ОА используются многочисленные безрецептурные и рецептурные препараты, содержащие хондроитина сульфат (ХС), а также биологически активные добавки. К SYSADOA относятся ЛП, содержащие глюкозамин, ХС, неомыляемые соединения авокадо и сои (НСАС), диацереин, гиалуроновую кислоту для внутрисуставного (в/с) введения, которые могут давать симптоматическую пользу при низкой токсичности и длительном (до 6 мес) курсе лечения [6].

В России ориентируются на клинические рекомендации Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (ESCEO). В 2019 г. появился обновленный Европейский алгоритм ведения пациентов с ОА коленного сустава [1, 7], согласно которому применение ХП, а именно ХС и глюкозамина сульфат (ГС), составляет базовую часть лечения ОА (Шаг 1). В Рекомендациях впервые выделены три принципиально важных момента: 1) начинать терапию ОА надо с ХС и ГС, а уже потом добавлять топические нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП); 2) ХС и ГС должны быть фармацевтического качества; 3) пероральные формы ХС и ГС должны применяться длительными курсами.

ХС — гликозаминогликаны, вырабатывающиеся хондроцитами, являются центральным компонентом «гелевой основы» хряща, связок и синовиальной жидкости. Эндогенные ХС необходимы для поддержания структурной целостности и эластичности хрящевой ткани, обеспечения накопления воды и нутриентов в хряще. Экзогенные ХС, поступающие в виде фармакологических препаратов для терапии ОА, оказывают выраженное анальгетическое и противовоспалительное действие, способствуют активной регенерации хрящевой ткани и позволяют увеличить объем движений в пораженных суставах [8].

Согласно рекомендациям Ассоциации ревматологов России, Федеральным клиническим рекомендациям по лечению ОА, консенсусу экспертов по ОА, препараты данной группы должны быть обязательно назначены пациенту независимо от локализации заболевания, сразу после установления диагноза. SYSADOA оказывают как симптоматический (анальгетический, противовоспалительный), так и структурно-модифицирующий эффект, замедляя прогрессирование заболевания [9]. Противовоспалительные свойства ХП объясняются угнетением провоспалительных цитокинов: в подавлении каскада асептического воспаления вследствие активации ядерного фактора транскрипции NF-kB, в том числе экспрессии матриксных металлопротеиназ, интерлейкинов (ИЛ)-1β и -8, циклооксигеназы (ЦОГ)-2, фактора некроза опухоли α, ХС и ГС ингибируют, а не активируют перечисленные процессы [10]. Способность данных молекул снижать активность ферментов, вызывающих поражение хрящевой ткани, стимулировать синтез гликозаминогликанов и увеличивать продукцию синовиальной жидкости, можно рассматривать как репаративный эффект при ОА. Данные эффекты способствуют замедлению прогрессирования дегенеративных процессов и восстановлению структуры хрящевой ткани [11].

Оценочные критерии SYSADOA

SYSADOA должны содержать ХС/ГС фармацевтического качества

Сегодня на территории России активно используется ряд ХП для перорального и парентерального применения. Практический интерес представляют формы для парентерального (внутримышечное (в/м), в/с) введения ХП, так как их применение у пациентов с ОА связано с ожидаемым более быстрым достижением клинических эффектов, что важно учитывать у пациентов с обострением хронической боли в суставах и спине и сопутствующей коморбидностью. Наиболее популярными средствами в этой категории являются ЛП, содержащие ХС или влияющие на его биосинтез (Хондрогард, биоактивный концентрат мелкой морской рыбы (БКММР), гликозаминогликан-пептидный комплекс (ГАГПК)).

На территории России представлены 15 торговых наименований парентерального ХС (МНН), в том числе Хондрогард, два торговых наименования БКММР — Алфлутоп и АМБЕНЕ Био; одно торговое наименование гликозаминогликан-пептидного комплекса (МНН) (Румалон). Согласно информации, представленной в Реестре, БКММР содержит мукополисахариды (ХС), аминокислоты, пептиды, ионы кальция, натрия, магния, железа, меди и цинка. Румалон (ГАГПК) — комбинированный препарат животного происхождения, в инструкции по применению которого нет указаний о содержании в нем ХС.

Важным аспектом в характеристике ЛП фармацевтического качества являются данные о фармакокинетике: абсорбции из места введения, распределении и элиминации ХП, вводимого в парентеральной форме. Именно фармакокинетика лежит в основе режима дозирования препарата. ХС фармацевтического качества при парентеральном введении отличается более быстрым, по сравнению с пероральными ХП, началом воздействия на хрящ, так как согласно инструкции по медицинскому применению препарат уже через 15 мин после в/м введения определяется в синовиальной жидкости.

Содержание ХС в БКММР не является стандартизированным. Данный факт был продемонстрирован методами инфракрасной спектроскопии и высокоэффективной жидкостной хроматографии, благодаря которым были установлены концентрации ХС натрия, гиалуроновой кислоты, глюкозамина, белка, свободных аминокислот и аминокислот, входящих в состав пептидов (Алфлутоп 1 и 2 мл для в/м введения, Румалон 1 мл для в/м введения) [12]. В качестве стандартных образцов использовались ХС натрия (стандарт Европейской фармакопеи), гиалуронат натрия (стандарт Американской фармакопеи), глюкозамина гидрохлорид (стандарт Американской фармакопеи), аминокислотный стандарт (США). При сравнении с большинством зарегистрированных на территории Российской Федерации монокомпонентных лекарственных средств, содержащих ХС натрия в концентрации 100 мг/мл, глюкозамина (200 мг/мл), гиалуроновой кислоты (10 мг/мл), было установлено, что основные активные компоненты исследованных препаратов оказались более чем в 50, 100 и 7 раз меньше соответствующих значений для монопрепаратов. Установлено, что содержание свободных аминокислот или короткоцепочечных пептидов в исследованных ЛП оказалось достаточно высоким (37—62%). Авторы предположили, что именно они оказывают влияние на клиническую эффективность препаратов на основе природных пептидов [12], а не содержание в них ХС.

Проведен сравнительный анализ 6 различных ХП для инъекционного введения, содержащих ХС или влияющих на его биосинтез [13]. Анализу подвергались разные образцы ХС: ХС-1 — экстракт ХС из хрящевой ткани быка (Хондрогард), ХС-2 — концентрат ХС из морской рыбы, ХС-3, -4 и -5 — экстракт ХС (источник не известен), ХС-6 — смесь экстрактов ХС животного происхождения. Установлено, что экстракт ХС-1 (Хондрогард) отличается низким суммарным содержанием примесей токсичных микроэлементов и самым низким содержанием общего белка, что свидетельствует о высокой степени очистки при производстве; в образце ХС-2 отмечено высокое содержание натрия (в 3—40 раз выше, чем во всех других экстрактах) на фоне высокого содержания хлора, что указывает на возможное применение многочисленных циклов подкисления и подщелачивания в процессе стандартизации препарата; образец ХС-1 соотносится с моносульфатированным ХС-дисахаридом (как 4-сульфатированные, так и 6-сульфатированные дисахариды); экстракт ХС-2 относится к несульфатированным дисахаридам хондроитина с содержанием сульфатированной глюкуроновой кислоты и сульфатированного глюкозамина. Таким образом, упоминаемые вещества (несульфатированный дисахарид хондроитина, сульфатированная глюкуроновая кислота, сульфатированный глюкозамин) встречаются в образце ХС-2 в гораздо меньших количествах, чем в экстракте ХС-1 (приблизительно в 32 раза). В экстракте ХС-6 содержится глюкуроновая кислота или глюкозамин с суммарным количеством этих веществ в 4—5 раз меньше, чем в образце ХС-1. Полученные результаты свидетельствуют о высокой степени очистки при производстве экстракта ХС-1 (Хондрогард) по сравнению с аналогичным показателем в образцах ХС-2 и ХС-6 [13].

Эффективность фармацевтически стандартизированного ХС/ГС подтверждена метаанализами и систематическими обзорами

В метаанализе исследований пациентов с ОА коленных и тазобедренных суставов (n=3791) в возрасте 58,2—67,3 года 1886 больных получали пероральный фармацевтический ХС (основная группа) ≥800 мг/сут и 1905 — плацебо (группа контроля), длительность лечения составила 13—104 нед. Часть пациентов по требованию принимали НПВП. Один из основных выводов метаанализа — влияние ХС на боль и функциональное состояние неодинаково и его эффект зависит от качества ЛП. Наиболее высокая эффективность в отношении подавления боли получена в исследованиях с назначением фармацевтического ХС, нежели ХС других производителей [14, 15]. Это объясняет позицию ESCEO относительно необходимости назначать исключительно патентованные ЛП, в основе которых есть именно фармацевтический ГС и ХС, для достижения клинического эффекта при ОА [15, 16].

В систематическом обзоре и сетевом метаанализе, включавшем 80 рандомизированных клинических исследований (РКИ), подчеркивается, что лечение ОА коленного сустава путем применения ХС рецептурного качества — в/с введение гиалуроновой кислоты, применение кристаллического ГС рецептурного качества, витамина D и комбинации гиалуроновой кислоты и триамцинолона в/с — должно быть длительным (6 мес) для достижения клинического эффекта [17].

В метаанализе 8 контролируемых исследований (n=771, средний возраст 53,6±6,2 года) применения Хондрогарда (100 мг в/м первые 3 инъекции, с 4-й инъекции по 200 мг в/м, ч/д, курс 20—30 инъекций) в комплексной терапии ОА показаны достоверные ассоциации между парентеральным применением Хондрогарда и значимым снижением боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), уменьшением значений индексов Лекена и WOMAC [2]. Частота нежелательных явлений (НЯ) достоверно не отличалась от контроля. Хондрогард является эффективным средством лечения ОА и обладает хорошим профилем безопасности.

Проведен систематический анализ фундаментальных и клинических исследований онкопротективных эффектов ХС/ГС [18]. ХС и ГС проявляют схожие механизмы противоопухолевого действия, снижая интенсивность хронического воспаления (прежде всего, посредством ингибирования каскада ФНО-α,/NF-kB) и способствуя запуску процессов апоптоза опухолевых клеток. Взаимодействуя с рецептором CD44 и модулируя процесс O-гликозилирования клеточных белков, ГС способствует снижению экспрессии провоспалительных цитокинов, ЦОГ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ингибированию сигнальных путей PI3K/AKT и пролиферации клеток. Молекулы ХС стимулируют апоптоз опухолевых клеток, подавляют экспрессию фактора роста эндотелия сосудов и активность матриксных металлопротеиназ. Способствуя инкапсуляции опухолевых образований, ХС тормозит процесс метастазирования. Результаты крупномасштабных клинических исследований указывают на перспективность использования ХС/ГС для долговременной профилактики опухолевых заболеваний [18].

Проведен систематический анализ 31 992 публикаций для определения комплекса коморбидных взаимодействий саркопении с ОА, остеопорозом и другими заболеваниями с целью обоснования применения препаратов ХС и ГС таким пациентам [19]. Взаимодействуя с рецептором CD44, молекулы ХС/ГС инактивируют провоспалительный фактор NF-kB, активность которого повышена при атрофии мышц. Кроме того, ХС/ГС представляют собой «строительный материал» для регенерации соединительной ткани (СТ) вокруг миоцитов. Таким образом, высокоочищенные препараты ХС/ГС целесообразно использовать для замедления прогрессирования саркопении [19].

Проведен систематический анализ 15 097 публикаций по оценке взаимосвязи молекулярной патофизиологии тендовагинита и потенциальных механизмов патогенетического действия ХС/ГС при этом заболевании [20]. Были выделены механизмы, посредством которых ХС/ГС могут противодействовать развитию тендовагинита: ингибирование эффектов провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-1 и -8, γ-интерферона, ФНО-α, а также воспалительного белка макрофагов MCP1, инфламмасомы NLRP3, сигнальных путей NF-kB и JAK/STAT, O-глюкозаминирования белков протеома. В доклинических исследованиях ГС и ХС при лечении тендинопатий проявляли обезболивающие свойства, уменьшали хроническое воспаление, отек, улучшали вызревание коллагеновых пучков и, следовательно, механические свойства соединительной ткани сухожилий и связок. Результаты экспериментальных и клинических исследований указывают на перспективность использования при тендовагините препаратов ХС/ГС на основе фармацевтических субстанций с высокой степенью стандартизации [20].

В 2021 г. проанализированы данные опубликованных результатов исследований за период 2002—2015 гг., проведенных в когорте 23 585 пациентов с ОА в возрасте 40—99 лет с острым инфарктом миокарда в сравнении с 117 405 участников из группы контроля [21]. Была подтверждена выдвинутая ранее гипотеза о том, что применение ХС или ГС при лечении ОА снижает риск развития острого инфаркта миокарда.

Методами теории топологического анализа текстов проведен интеллектуальный анализ 2319 научных публикаций по фундаментальным и клиническим исследованиям связей ХС и ГС с функцией печени [22]. Результаты указывают на выраженный гепатопротекторный эффект ХС и ГС с высокой степенью очистки от неорганических и органических примесей. Регулируя процессы воспаления, функцию лимфоцитов, обмен жиров и углеводов в печени, стандартизированные формы ХС и ГС благоприятно влияют на обмен жиров, снижают хроническое воспаление в печени, оказывают противоопухолевые и выраженные гепатопротекторные эффекты на различных моделях интоксикации печени. Результаты позволяют утверждать, что препараты на основе фармацевтических стандартизированных форм ХС и ГС обладают высокой степенью безопасности с точки зрения их воздействия на функции печени [22].

Клинические рекомендации международных профессиональных сообществ врачей

В рекомендациях Королевского Австралийского колледжа врачей общей практики 2018 г. и ESCEO-2019 указано, что ХС представляет собой высокомолекулярный длинноцепочечный полимер из повторяющихся звеньев хондроитина-4, -6 сульфата (ковалентное связывание), полученный с помощью процессов экстракции из бычьего (коровьего) или акульего хряща [1, 23]. Согласно Рекомендациям ESCEO, SYSADOA составляет базовую часть лечения ОА. В предложенных рекомендациях впервые было подчеркнуто: начинать терапию ОА следует с ХС и ГС, а уже потом добавлять топические НПВП; ХС и ГС должны быть фармацевтического качества; пероральные формы ХС и ГС должны применяться длительно (6—12 мес) [1]. Рабочая группа ESCEO допускает применение других ЛП (НСАС, диацереин), отличных от фармацевтического рецептурного ХС/ГС, в качестве альтернативной терапии I этапа, но относит их к рекомендации «слабой силы» [1].

Еще одно немаловажное замечание: в 2019 г. в рекомендациях Американской коллегии ревматологов [24] было отмечено, что терапию ОА следует начинать с топических НПВП как препаратов с меньшими системными НЯ и при их неэффективности переходить на пероральные НПВП. Исключением является только ОА тазобедренного сустава, в терапии которого рекомендуется сразу назначать пероральные НПВП в связи с глубиной залегания структур, вовлеченных в патогенез ОА.

Проанализированы рекомендации по применению ХС, БКММР и ГАГПК в терапии ОА различной локализации [25]. ХС в виде ЛП рекомендован для лечения ОА Ассоциацией ревматологов России [26], Итальянским обществом ревматологов (англ.: Italian Society for Rheumatology, SIR) (2013) [6], EULAR (2018) [27], ESCEO (2019) [1], Американским Колледжем Ревматологии (англ.: American College of Rheumatology, ACR) (2019) [24]. EULAR и ESCEO рассматривается только рецептурный ХС в назначении терапии ОА, EULAR — для лечения ОА коленного сустава, ESCEO — для ОА суставов кистей, ARC ХС и глюкозамин являются «условно рекомендуемыми» в терапии только ОА кистей. В тех странах, где форма выпуска ХС является БАДом, общественными организациями ХС не рекомендуется к назначению в лечении ОА различной локализации: Национальным институтом надлежащей клинической практики (англ.: The National Institute for Health and Care Excellence, NICE) (2020) [28], Международным обществом по изучению остеоартрита (англ.: Osteoarthritis Research Society International, OARSI) (2019) [29]. Назначение НСАС при лечении ОА не рассматривается EULAR, SIR, ACR. В 2019—2021 гг. было опубликовано Руководство по оценке клинической практики — обновленные в 2018 г. рекомендации EULAR по лечению ОА суставов кистей, в которых сформулированы 10 основных принципов терапии этого заболевания. Принцип 6 предусматривает, что ХС может быть использован у пациентов с ОА суставов кистей рук для облегчения боли и улучшения функционирования (степень доказательности 1A, наивысший уровень рекомендаций A) [27, 30].

РКИ

Согласно данным, размещенным на сайте Государственного реестра лекарственных средств, на 2021 г. по лекарственному препарату ХС (Хондрогард) завершены 5 РКИ [31, 32], по ЛП Алфлутоп — 1 РКИ [33], по ЛП Румалон и НСАС — ни одного. Единственное РКИ по ГАГПК было проведено в 2000 г., но клинический эффект оказался неубедительным и статистически значимые отличия от контрольной группы отсутствовали [34]. В РКИ на 40 пациентах с ОА, принимавших НСАС, оценивалось влияние НСАС на состояние антиоксидантной системы, клинические исходы не изучались [35]. Исследование Алфлутопа было проведено in vitro на клеточных культурах: нормальные хондроциты из длинного костного хряща человека и фрагментов длинных костей кроликов [36]. Следует отметить, что исследования на клеточных культурах in vitro не являются РКИ и находятся на низшей ступени доказательности.

Заключение российских экспертов

В 2021 г. экспертной группой российский исследователей был представлен первый мультидисциплинарный консенсус, в котором всесторонне проанализированы медико-социальные, клинические и фармакотерапевтические аспекты применения парентеральной формы ХС в терапии ОА [37]. В консенсусе отмечено, что ХС для в/м и в/с введения (Хондрогард) имеет целый ряд фармацевтических преимуществ, таких как наименьшее содержание токсических микроэлементов, следовые количества белка, необходимая молекулярно-весовая характеристика, количество сульфогрупп в экстракте и высокие значения соотношения Na:Cl, а также клинических преимуществ: убедительную доказательную базу, подкрепленную результатами собственного метаанализа [2]. В связи с этим Хондрогард для в/м и в/с введения может быть рекомендован для стартового применения при обострениях хронической боли в суставах и спине на всех стадиях заболевания, включая ранние стадии эндопротезирования, при ограничении к назначению НПВП, у коморбидных пациентов, в том числе у больных с сердечно-сосудистой патологией и заболеваниями почек [21]. Важно отметить, что ХС для в/м и в/с введения рекомендовано включать в схему терапии вторичных ОА крупных суставов конечностей (посттравматического, диспластического и др.), в том числе на этапах оказания травматологической и реабилитационной помощи.

Утвержденные клинические рекомендации Минздрава России по назначению ХС при ОА различной локализации

Ассоциация ревматологов России рекомендует ХС для уменьшения боли и улучшения функции сустава (степень доказательности 1A, наивысший уровень рекомендаций A) [26]. В 2020 г. вышли в свет новые клинические рекомендации «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста» Российской ассоциации геронтологов и гериатров, утвержденные Минздравом России, в которых ХС рекомендуется пациентам старше 60 лет с болью в суставах и с противопоказаниями к НПВП с целью купирования боли и профилактики обострений болевого синдрома (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [38].

В клинических рекомендациях «Падения у пациентов пожилого и старческого возраста» Российской ассоциации по остеопорозу, утвержденных Минздравом России, рекомендовано рассмотреть возможность назначения ХС или глюкозамина для замедления прогрессирования заболеваний, снижения частоты обострений болевого синдрома и уменьшения связанного риска падений у пациентов с полиартрозом, коксартрозом, гонартрозом, дегенеративными изменениями костно-суставных структур позвоночника) (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [39].

Клинические рекомендации «Гонартроз» Ассоциации травматологов-ортопедов России (АТОР) и Ассоциации ревматологов России, утвержденные Минздравом России, рекомендуют назначение ХС, глюкозамина, их комбинации на начальных стадиях заболевания и при множественном поражении суставов (уровень достоверности доказательств 2, уровень убедительности рекомендаций B) [40]. Клинические рекомендации «Коксатроз» АТОР, Ассоциации ревматологов России и Ассоциации реабилитологов России, утвержденные Минздравом России, рекомендуют назначение ХС, глюкозамина, их комбинации на начальных стадиях заболевания и при множественном поражении суставов (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [41].

В клинических рекомендациях Российской ассоциации геронтологов и гериатров «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста» НСАС рассматриваются как БАДы, а в клинических рекомендациях «Падения у пациентов пожилого и старческого возраста», «Гонартроз» и «Коксартроз» не рассматриваются вообще. Таким образом, согласно действующим клиническим рекомендациям Минздрава России препараты БКММР и ГАГПК не регламентированы к применению у пациентов с ОА.

Стандарт лечения хронической боли с назначением ХС

Приказ Минздрава России №1067н «Об утверждении стандарта медицинской помощи пациентам пожилого и старческого возраста при хронической боли (диагностика и лечение)» (зарегистрирован 11 января 2022 г. №66809), регламентирующий назначение ХС и ГС в лечении хронической боли, был опубликован 18 ноября 2021 г. [42].

Заключения фундаментальных и клинических исследований, обосновывающих необходимость использования ХС

Проведенный систематический анализ [43] 37 постгеномных исследований ОА (геномика, транскриптомика, протеомика, метаболомика) позволил выделить 483 гена и соответствующие белки (структурные белки СТ; белки, поддерживающие активность ростовых факторов СТ; белки, способствующие ремоделированию и деградации СТ, а также белки, связанные с регуляцией воспаления, — клеточный ответ на ФНО-α, ИЛ-1, бактериальные липополисахариды, активация NF-kB и др.), нарушение функционирования которых участвует в патогенезе заболевания. ХС и ГС, помимо уменьшения воспаления через ингибирование NF-kB и рецепторов липополисахаридов (толл-рецепторы), также способствуют повышению экспрессии генов структурных белков СТ, ростовых факторов СТ и модулируют активность белков ремоделирования и деградации СТ. Выявленные эффекты ХС/ГС позволили дать обоснование комплексным механизмам патогенетического действия ХС/ГС при терапии ОА.

Проведен анализ 922 публикаций по взаимосвязи недифференцированной дисплазии СТ (нДСТ) и ХС, 2249 публикаций по молекулам — рецепторам ХС [44]. Результат систематического анализа свидетельствует о том, что генетическая предрасположенность к нДСТ усугубляется на фоне неправильного питания, приводящего к дефициту определенных микронутриентов, поддерживающих реконструктивные процессы в СТ. Фармакологические эффекты ХС указывают на перспективность использования стандартизированных форм ХС в терапии пациентов с нДСТ, поскольку ХС является материалом для реконструкции СТ, повышает активность факторов роста и снижает воспалительную деструкцию СТ (ингибирование секреции гистамина, провоспалительных хемокинов, толл-подобных рецепторов и каскада NF-kB через воздействие на рецептор CD44).

Клинико-экономический анализ

Проведен сравнительный клинико-экономический анализ применения SYSADOA, содержащих ХС или влияющих на его биосинтез, при гонартрозе II ст. [45]. Применен анализ эффективности затрат на основе динамики болевого синдрома, функциональной способности сустава по индексам Лекена и WOMAC, ВАШ, данным УЗИ коленных суставов и качеству жизни больных по анкете EuroQol-5D. Систематизированы материалы медицинских карт пациентов (n=90) с ОА коленного сустава II ст. согласно критериям включения/исключения из анализа. Первая группа (n=30) больных получила 25 инъекций ХС (Хондрогард) в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, курс 50 дней; 2-я группа (n=30) — ГАГПК, курс 44 дня; 3-я группа (n=30) — БКММР, курс 20 дней. Результаты проведенного исследования показали, что Хондрогард является наиболее экономически целесообразным по соотношению показателя «затраты—эффективность» (англ.: cost-effectiveness ratio, CER) — 9182 ед. в лечении гонартроза II ст. [45].

В другом исследовании проведена оценка фармакоэкономической эффективности парентеральной формы ХС у больных с ОА I—II ст. в амбулаторных условиях [46]. Пациенты 1-й группы получали ХС в/м, 25 инъекций, 2-й группы — монотерапию НПВП. Помимо оценки клинических параметров эффективности терапии (WOMAC, EuroQol-5D, потребность в приеме НПВП), проведен анализ стоимости лечения ОА в амбулаторных условиях с расчетом показателя CER. Установлено, что стоимость лечения ОА при использовании ХС в 1,9 раза выше, чем монотерапии НПВП (6196 и 3354 руб. соответственно), однако при расчете показателей CER и «величины эффекта» статистически значимые результаты получены в пользу ХС и составили по индексу WOMAC — 2978,8 руб., по EQ-5D — 2107,5 руб. на единицу эффективности, а при монотерапии НПВП — 5684,7 и 2136,3 руб. соответственно. Сделан вывод о том, что при терапии ОА парентеральной формой ХС достижение положительного клинического эффекта обеспечивало снижение коэффициента CER по сравнению с монотерапией НПВП. Можно сделать заключение, что применение фармацевтически стандартизированного ХС (Хондрогард) имеет наилучший коэффициент эффективности затрат (финансовые затраты на пациента меньше, а клиническая эффективность выше).

Безопасность ХС при лечении ОА у коморбидных пациентов

В ряде исследований продемонстрированы такие эффекты ЛП с ХС/ГС, как миопротекция при саркопении [19], онкопротективные эффекты [18], протективный эффект развития тендовагинитов [20], снижение риска развития инфаркта миокарда [21], гепатопротективные эффекты [22]. На основании оценки трансформирующего фактора роста β1, ИЛ-1β и -6, Beta-Crosslaps, показателя формирования костного матрикса P1NP (N-терминальный пропептид проколлагена 1-го типа) и определения в моче уровня дезоксипиридинолина в процессе лечения сделан вывод о наличии собственного антирезорбтивно-цитокинового эффекта у ХС [10].

Заключение

На основании проведенного анализа материалов исследований, систематических анализов результатов клинических исследований и метаанализов, Клинических рекомендаций, утвержденных Минздравом России, данных РКИ, Рекомендаций международных профессиональных сообществ врачей, клинико-экономического анализа, можно заключить, что назначение фармацевтического стандартизированного ХС (Хондрогард) для лечения ОА различной локализации является достоверно обоснованным.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Последние два десятилетия на российском фармацевтическом рынке используются препараты замедленного действия симптоматической терапии остеоартрита (ОА) — SYSADOA (англ.: Symptomatic Slow Acting Drugs for OsteoArthritis), которые выделены в отдельную группу лекарственных препаратов (ЛП) Европейской антиревматической лигой (EULAR) [1] и включены в российские и зарубежные рекомендации по лечению ОА и иных дегенеративно-дистрофических заболеваний наряду с немедикаментозными методами терапии.

Сегодня для обозначения SYSADOA ревматологи и травматологи используют термин «симптоматические лекарственные средства замедленного действия» (СЛСЗД) [2], неврологи предпочитают использовать термин SYSADOA или, реже, хондропротекторы (ХП) [3]. Зарубежные коллеги нередко используют для определения терапии SYSADOA такие термины, как «симптом-модифицирующая» (англ.: symptom-modifying) [4] и «болезнь-модифицирующая» терапия (англ.: disease-modifying therapy) [5]. Можно сказать, что термины SYSADOA, СЛСЗД и ХП являются равноценными синонимами. Однако изобилие используемой терминологии может внести некое недопонимание, что именно подразумевается под этими определениями.

Что такое SYSADOA?

В настоящее время в терапии ОА используются многочисленные безрецептурные и рецептурные препараты, содержащие хондроитина сульфат (ХС), а также биологически активные добавки. К SYSADOA относятся ЛП, содержащие глюкозамин, ХС, неомыляемые соединения авокадо и сои (НСАС), диацереин, гиалуроновую кислоту для внутрисуставного (в/с) введения, которые могут давать симптоматическую пользу при низкой токсичности и длительном (до 6 мес) курсе лечения [6].

В России ориентируются на клинические рекомендации Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (ESCEO). В 2019 г. появился обновленный Европейский алгоритм ведения пациентов с ОА коленного сустава [1, 7], согласно которому применение ХП, а именно ХС и глюкозамина сульфат (ГС), составляет базовую часть лечения ОА (Шаг 1). В Рекомендациях впервые выделены три принципиально важных момента: 1) начинать терапию ОА надо с ХС и ГС, а уже потом добавлять топические нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП); 2) ХС и ГС должны быть фармацевтического качества; 3) пероральные формы ХС и ГС должны применяться длительными курсами.

ХС — гликозаминогликаны, вырабатывающиеся хондроцитами, являются центральным компонентом «гелевой основы» хряща, связок и синовиальной жидкости. Эндогенные ХС необходимы для поддержания структурной целостности и эластичности хрящевой ткани, обеспечения накопления воды и нутриентов в хряще. Экзогенные ХС, поступающие в виде фармакологических препаратов для терапии ОА, оказывают выраженное анальгетическое и противовоспалительное действие, способствуют активной регенерации хрящевой ткани и позволяют увеличить объем движений в пораженных суставах [8].

Согласно рекомендациям Ассоциации ревматологов России, Федеральным клиническим рекомендациям по лечению ОА, консенсусу экспертов по ОА, препараты данной группы должны быть обязательно назначены пациенту независимо от локализации заболевания, сразу после установления диагноза. SYSADOA оказывают как симптоматический (анальгетический, противовоспалительный), так и структурно-модифицирующий эффект, замедляя прогрессирование заболевания [9]. Противовоспалительные свойства ХП объясняются угнетением провоспалительных цитокинов: в подавлении каскада асептического воспаления вследствие активации ядерного фактора транскрипции NF-kB, в том числе экспрессии матриксных металлопротеиназ, интерлейкинов (ИЛ)-1β и -8, циклооксигеназы (ЦОГ)-2, фактора некроза опухоли α, ХС и ГС ингибируют, а не активируют перечисленные процессы [10]. Способность данных молекул снижать активность ферментов, вызывающих поражение хрящевой ткани, стимулировать синтез гликозаминогликанов и увеличивать продукцию синовиальной жидкости, можно рассматривать как репаративный эффект при ОА. Данные эффекты способствуют замедлению прогрессирования дегенеративных процессов и восстановлению структуры хрящевой ткани [11].

Оценочные критерии SYSADOA

SYSADOA должны содержать ХС/ГС фармацевтического качества

Сегодня на территории России активно используется ряд ХП для перорального и парентерального применения. Практический интерес представляют формы для парентерального (внутримышечное (в/м), в/с) введения ХП, так как их применение у пациентов с ОА связано с ожидаемым более быстрым достижением клинических эффектов, что важно учитывать у пациентов с обострением хронической боли в суставах и спине и сопутствующей коморбидностью. Наиболее популярными средствами в этой категории являются ЛП, содержащие ХС или влияющие на его биосинтез (Хондрогард, биоактивный концентрат мелкой морской рыбы (БКММР), гликозаминогликан-пептидный комплекс (ГАГПК)).

На территории России представлены 15 торговых наименований парентерального ХС (МНН), в том числе Хондрогард, два торговых наименования БКММР — Алфлутоп и АМБЕНЕ Био; одно торговое наименование гликозаминогликан-пептидного комплекса (МНН) (Румалон). Согласно информации, представленной в Реестре, БКММР содержит мукополисахариды (ХС), аминокислоты, пептиды, ионы кальция, натрия, магния, железа, меди и цинка. Румалон (ГАГПК) — комбинированный препарат животного происхождения, в инструкции по применению которого нет указаний о содержании в нем ХС.

Важным аспектом в характеристике ЛП фармацевтического качества являются данные о фармакокинетике: абсорбции из места введения, распределении и элиминации ХП, вводимого в парентеральной форме. Именно фармакокинетика лежит в основе режима дозирования препарата. ХС фармацевтического качества при парентеральном введении отличается более быстрым, по сравнению с пероральными ХП, началом воздействия на хрящ, так как согласно инструкции по медицинскому применению препарат уже через 15 мин после в/м введения определяется в синовиальной жидкости.

Содержание ХС в БКММР не является стандартизированным. Данный факт был продемонстрирован методами инфракрасной спектроскопии и высокоэффективной жидкостной хроматографии, благодаря которым были установлены концентрации ХС натрия, гиалуроновой кислоты, глюкозамина, белка, свободных аминокислот и аминокислот, входящих в состав пептидов (Алфлутоп 1 и 2 мл для в/м введения, Румалон 1 мл для в/м введения) [12]. В качестве стандартных образцов использовались ХС натрия (стандарт Европейской фармакопеи), гиалуронат натрия (стандарт Американской фармакопеи), глюкозамина гидрохлорид (стандарт Американской фармакопеи), аминокислотный стандарт (США). При сравнении с большинством зарегистрированных на территории Российской Федерации монокомпонентных лекарственных средств, содержащих ХС натрия в концентрации 100 мг/мл, глюкозамина (200 мг/мл), гиалуроновой кислоты (10 мг/мл), было установлено, что основные активные компоненты исследованных препаратов оказались более чем в 50, 100 и 7 раз меньше соответствующих значений для монопрепаратов. Установлено, что содержание свободных аминокислот или короткоцепочечных пептидов в исследованных ЛП оказалось достаточно высоким (37—62%). Авторы предположили, что именно они оказывают влияние на клиническую эффективность препаратов на основе природных пептидов [12], а не содержание в них ХС.

Проведен сравнительный анализ 6 различных ХП для инъекционного введения, содержащих ХС или влияющих на его биосинтез [13]. Анализу подвергались разные образцы ХС: ХС-1 — экстракт ХС из хрящевой ткани быка (Хондрогард), ХС-2 — концентрат ХС из морской рыбы, ХС-3, -4 и -5 — экстракт ХС (источник не известен), ХС-6 — смесь экстрактов ХС животного происхождения. Установлено, что экстракт ХС-1 (Хондрогард) отличается низким суммарным содержанием примесей токсичных микроэлементов и самым низким содержанием общего белка, что свидетельствует о высокой степени очистки при производстве; в образце ХС-2 отмечено высокое содержание натрия (в 3—40 раз выше, чем во всех других экстрактах) на фоне высокого содержания хлора, что указывает на возможное применение многочисленных циклов подкисления и подщелачивания в процессе стандартизации препарата; образец ХС-1 соотносится с моносульфатированным ХС-дисахаридом (как 4-сульфатированные, так и 6-сульфатированные дисахариды); экстракт ХС-2 относится к несульфатированным дисахаридам хондроитина с содержанием сульфатированной глюкуроновой кислоты и сульфатированного глюкозамина. Таким образом, упоминаемые вещества (несульфатированный дисахарид хондроитина, сульфатированная глюкуроновая кислота, сульфатированный глюкозамин) встречаются в образце ХС-2 в гораздо меньших количествах, чем в экстракте ХС-1 (приблизительно в 32 раза). В экстракте ХС-6 содержится глюкуроновая кислота или глюкозамин с суммарным количеством этих веществ в 4—5 раз меньше, чем в образце ХС-1. Полученные результаты свидетельствуют о высокой степени очистки при производстве экстракта ХС-1 (Хондрогард) по сравнению с аналогичным показателем в образцах ХС-2 и ХС-6 [13].

Эффективность фармацевтически стандартизированного ХС/ГС подтверждена метаанализами и систематическими обзорами

В метаанализе исследований пациентов с ОА коленных и тазобедренных суставов (n=3791) в возрасте 58,2—67,3 года 1886 больных получали пероральный фармацевтический ХС (основная группа) ≥800 мг/сут и 1905 — плацебо (группа контроля), длительность лечения составила 13—104 нед. Часть пациентов по требованию принимали НПВП. Один из основных выводов метаанализа — влияние ХС на боль и функциональное состояние неодинаково и его эффект зависит от качества ЛП. Наиболее высокая эффективность в отношении подавления боли получена в исследованиях с назначением фармацевтического ХС, нежели ХС других производителей [14, 15]. Это объясняет позицию ESCEO относительно необходимости назначать исключительно патентованные ЛП, в основе которых есть именно фармацевтический ГС и ХС, для достижения клинического эффекта при ОА [15, 16].

В систематическом обзоре и сетевом метаанализе, включавшем 80 рандомизированных клинических исследований (РКИ), подчеркивается, что лечение ОА коленного сустава путем применения ХС рецептурного качества — в/с введение гиалуроновой кислоты, применение кристаллического ГС рецептурного качества, витамина D и комбинации гиалуроновой кислоты и триамцинолона в/с — должно быть длительным (6 мес) для достижения клинического эффекта [17].

В метаанализе 8 контролируемых исследований (n=771, средний возраст 53,6±6,2 года) применения Хондрогарда (100 мг в/м первые 3 инъекции, с 4-й инъекции по 200 мг в/м, ч/д, курс 20—30 инъекций) в комплексной терапии ОА показаны достоверные ассоциации между парентеральным применением Хондрогарда и значимым снижением боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), уменьшением значений индексов Лекена и WOMAC [2]. Частота нежелательных явлений (НЯ) достоверно не отличалась от контроля. Хондрогард является эффективным средством лечения ОА и обладает хорошим профилем безопасности.

Проведен систематический анализ фундаментальных и клинических исследований онкопротективных эффектов ХС/ГС [18]. ХС и ГС проявляют схожие механизмы противоопухолевого действия, снижая интенсивность хронического воспаления (прежде всего, посредством ингибирования каскада ФНО-α,/NF-kB) и способствуя запуску процессов апоптоза опухолевых клеток. Взаимодействуя с рецептором CD44 и модулируя процесс O-гликозилирования клеточных белков, ГС способствует снижению экспрессии провоспалительных цитокинов, ЦОГ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ингибированию сигнальных путей PI3K/AKT и пролиферации клеток. Молекулы ХС стимулируют апоптоз опухолевых клеток, подавляют экспрессию фактора роста эндотелия сосудов и активность матриксных металлопротеиназ. Способствуя инкапсуляции опухолевых образований, ХС тормозит процесс метастазирования. Результаты крупномасштабных клинических исследований указывают на перспективность использования ХС/ГС для долговременной профилактики опухолевых заболеваний [18].

Проведен систематический анализ 31 992 публикаций для определения комплекса коморбидных взаимодействий саркопении с ОА, остеопорозом и другими заболеваниями с целью обоснования применения препаратов ХС и ГС таким пациентам [19]. Взаимодействуя с рецептором CD44, молекулы ХС/ГС инактивируют провоспалительный фактор NF-kB, активность которого повышена при атрофии мышц. Кроме того, ХС/ГС представляют собой «строительный материал» для регенерации соединительной ткани (СТ) вокруг миоцитов. Таким образом, высокоочищенные препараты ХС/ГС целесообразно использовать для замедления прогрессирования саркопении [19].

Проведен систематический анализ 15 097 публикаций по оценке взаимосвязи молекулярной патофизиологии тендовагинита и потенциальных механизмов патогенетического действия ХС/ГС при этом заболевании [20]. Были выделены механизмы, посредством которых ХС/ГС могут противодействовать развитию тендовагинита: ингибирование эффектов провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-1 и -8, γ-интерферона, ФНО-α, а также воспалительного белка макрофагов MCP1, инфламмасомы NLRP3, сигнальных путей NF-kB и JAK/STAT, O-глюкозаминирования белков протеома. В доклинических исследованиях ГС и ХС при лечении тендинопатий проявляли обезболивающие свойства, уменьшали хроническое воспаление, отек, улучшали вызревание коллагеновых пучков и, следовательно, механические свойства соединительной ткани сухожилий и связок. Результаты экспериментальных и клинических исследований указывают на перспективность использования при тендовагините препаратов ХС/ГС на основе фармацевтических субстанций с высокой степенью стандартизации [20].

В 2021 г. проанализированы данные опубликованных результатов исследований за период 2002—2015 гг., проведенных в когорте 23 585 пациентов с ОА в возрасте 40—99 лет с острым инфарктом миокарда в сравнении с 117 405 участников из группы контроля [21]. Была подтверждена выдвинутая ранее гипотеза о том, что применение ХС или ГС при лечении ОА снижает риск развития острого инфаркта миокарда.

Методами теории топологического анализа текстов проведен интеллектуальный анализ 2319 научных публикаций по фундаментальным и клиническим исследованиям связей ХС и ГС с функцией печени [22]. Результаты указывают на выраженный гепатопротекторный эффект ХС и ГС с высокой степенью очистки от неорганических и органических примесей. Регулируя процессы воспаления, функцию лимфоцитов, обмен жиров и углеводов в печени, стандартизированные формы ХС и ГС благоприятно влияют на обмен жиров, снижают хроническое воспаление в печени, оказывают противоопухолевые и выраженные гепатопротекторные эффекты на различных моделях интоксикации печени. Результаты позволяют утверждать, что препараты на основе фармацевтических стандартизированных форм ХС и ГС обладают высокой степенью безопасности с точки зрения их воздействия на функции печени [22].

Клинические рекомендации международных профессиональных сообществ врачей

В рекомендациях Королевского Австралийского колледжа врачей общей практики 2018 г. и ESCEO-2019 указано, что ХС представляет собой высокомолекулярный длинноцепочечный полимер из повторяющихся звеньев хондроитина-4, -6 сульфата (ковалентное связывание), полученный с помощью процессов экстракции из бычьего (коровьего) или акульего хряща [1, 23]. Согласно Рекомендациям ESCEO, SYSADOA составляет базовую часть лечения ОА. В предложенных рекомендациях впервые было подчеркнуто: начинать терапию ОА следует с ХС и ГС, а уже потом добавлять топические НПВП; ХС и ГС должны быть фармацевтического качества; пероральные формы ХС и ГС должны применяться длительно (6—12 мес) [1]. Рабочая группа ESCEO допускает применение других ЛП (НСАС, диацереин), отличных от фармацевтического рецептурного ХС/ГС, в качестве альтернативной терапии I этапа, но относит их к рекомендации «слабой силы» [1].

Еще одно немаловажное замечание: в 2019 г. в рекомендациях Американской коллегии ревматологов [24] было отмечено, что терапию ОА следует начинать с топических НПВП как препаратов с меньшими системными НЯ и при их неэффективности переходить на пероральные НПВП. Исключением является только ОА тазобедренного сустава, в терапии которого рекомендуется сразу назначать пероральные НПВП в связи с глубиной залегания структур, вовлеченных в патогенез ОА.

Проанализированы рекомендации по применению ХС, БКММР и ГАГПК в терапии ОА различной локализации [25]. ХС в виде ЛП рекомендован для лечения ОА Ассоциацией ревматологов России [26], Итальянским обществом ревматологов (англ.: Italian Society for Rheumatology, SIR) (2013) [6], EULAR (2018) [27], ESCEO (2019) [1], Американским Колледжем Ревматологии (англ.: American College of Rheumatology, ACR) (2019) [24]. EULAR и ESCEO рассматривается только рецептурный ХС в назначении терапии ОА, EULAR — для лечения ОА коленного сустава, ESCEO — для ОА суставов кистей, ARC ХС и глюкозамин являются «условно рекомендуемыми» в терапии только ОА кистей. В тех странах, где форма выпуска ХС является БАДом, общественными организациями ХС не рекомендуется к назначению в лечении ОА различной локализации: Национальным институтом надлежащей клинической практики (англ.: The National Institute for Health and Care Excellence, NICE) (2020) [28], Международным обществом по изучению остеоартрита (англ.: Osteoarthritis Research Society International, OARSI) (2019) [29]. Назначение НСАС при лечении ОА не рассматривается EULAR, SIR, ACR. В 2019—2021 гг. было опубликовано Руководство по оценке клинической практики — обновленные в 2018 г. рекомендации EULAR по лечению ОА суставов кистей, в которых сформулированы 10 основных принципов терапии этого заболевания. Принцип 6 предусматривает, что ХС может быть использован у пациентов с ОА суставов кистей рук для облегчения боли и улучшения функционирования (степень доказательности 1A, наивысший уровень рекомендаций A) [27, 30].

РКИ

Согласно данным, размещенным на сайте Государственного реестра лекарственных средств, на 2021 г. по лекарственному препарату ХС (Хондрогард) завершены 5 РКИ [31, 32], по ЛП Алфлутоп — 1 РКИ [33], по ЛП Румалон и НСАС — ни одного. Единственное РКИ по ГАГПК было проведено в 2000 г., но клинический эффект оказался неубедительным и статистически значимые отличия от контрольной группы отсутствовали [34]. В РКИ на 40 пациентах с ОА, принимавших НСАС, оценивалось влияние НСАС на состояние антиоксидантной системы, клинические исходы не изучались [35]. Исследование Алфлутопа было проведено in vitro на клеточных культурах: нормальные хондроциты из длинного костного хряща человека и фрагментов длинных костей кроликов [36]. Следует отметить, что исследования на клеточных культурах in vitro не являются РКИ и находятся на низшей ступени доказательности.

Заключение российских экспертов

В 2021 г. экспертной группой российский исследователей был представлен первый мультидисциплинарный консенсус, в котором всесторонне проанализированы медико-социальные, клинические и фармакотерапевтические аспекты применения парентеральной формы ХС в терапии ОА [37]. В консенсусе отмечено, что ХС для в/м и в/с введения (Хондрогард) имеет целый ряд фармацевтических преимуществ, таких как наименьшее содержание токсических микроэлементов, следовые количества белка, необходимая молекулярно-весовая характеристика, количество сульфогрупп в экстракте и высокие значения соотношения Na:Cl, а также клинических преимуществ: убедительную доказательную базу, подкрепленную результатами собственного метаанализа [2]. В связи с этим Хондрогард для в/м и в/с введения может быть рекомендован для стартового применения при обострениях хронической боли в суставах и спине на всех стадиях заболевания, включая ранние стадии эндопротезирования, при ограничении к назначению НПВП, у коморбидных пациентов, в том числе у больных с сердечно-сосудистой патологией и заболеваниями почек [21]. Важно отметить, что ХС для в/м и в/с введения рекомендовано включать в схему терапии вторичных ОА крупных суставов конечностей (посттравматического, диспластического и др.), в том числе на этапах оказания травматологической и реабилитационной помощи.

Утвержденные клинические рекомендации Минздрава России по назначению ХС при ОА различной локализации

Ассоциация ревматологов России рекомендует ХС для уменьшения боли и улучшения функции сустава (степень доказательности 1A, наивысший уровень рекомендаций A) [26]. В 2020 г. вышли в свет новые клинические рекомендации «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста» Российской ассоциации геронтологов и гериатров, утвержденные Минздравом России, в которых ХС рекомендуется пациентам старше 60 лет с болью в суставах и с противопоказаниями к НПВП с целью купирования боли и профилактики обострений болевого синдрома (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [38].

В клинических рекомендациях «Падения у пациентов пожилого и старческого возраста» Российской ассоциации по остеопорозу, утвержденных Минздравом России, рекомендовано рассмотреть возможность назначения ХС или глюкозамина для замедления прогрессирования заболеваний, снижения частоты обострений болевого синдрома и уменьшения связанного риска падений у пациентов с полиартрозом, коксартрозом, гонартрозом, дегенеративными изменениями костно-суставных структур позвоночника) (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [39].

Клинические рекомендации «Гонартроз» Ассоциации травматологов-ортопедов России (АТОР) и Ассоциации ревматологов России, утвержденные Минздравом России, рекомендуют назначение ХС, глюкозамина, их комбинации на начальных стадиях заболевания и при множественном поражении суставов (уровень достоверности доказательств 2, уровень убедительности рекомендаций B) [40]. Клинические рекомендации «Коксатроз» АТОР, Ассоциации ревматологов России и Ассоциации реабилитологов России, утвержденные Минздравом России, рекомендуют назначение ХС, глюкозамина, их комбинации на начальных стадиях заболевания и при множественном поражении суставов (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [41].

В клинических рекомендациях Российской ассоциации геронтологов и гериатров «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста» НСАС рассматриваются как БАДы, а в клинических рекомендациях «Падения у пациентов пожилого и старческого возраста», «Гонартроз» и «Коксартроз» не рассматриваются вообще. Таким образом, согласно действующим клиническим рекомендациям Минздрава России препараты БКММР и ГАГПК не регламентированы к применению у пациентов с ОА.

Стандарт лечения хронической боли с назначением ХС

Приказ Минздрава России №1067н «Об утверждении стандарта медицинской помощи пациентам пожилого и старческого возраста при хронической боли (диагностика и лечение)» (зарегистрирован 11 января 2022 г. №66809), регламентирующий назначение ХС и ГС в лечении хронической боли, был опубликован 18 ноября 2021 г. [42].

Заключения фундаментальных и клинических исследований, обосновывающих необходимость использования ХС

Проведенный систематический анализ [43] 37 постгеномных исследований ОА (геномика, транскриптомика, протеомика, метаболомика) позволил выделить 483 гена и соответствующие белки (структурные белки СТ; белки, поддерживающие активность ростовых факторов СТ; белки, способствующие ремоделированию и деградации СТ, а также белки, связанные с регуляцией воспаления, — клеточный ответ на ФНО-α, ИЛ-1, бактериальные липополисахариды, активация NF-kB и др.), нарушение функционирования которых участвует в патогенезе заболевания. ХС и ГС, помимо уменьшения воспаления через ингибирование NF-kB и рецепторов липополисахаридов (толл-рецепторы), также способствуют повышению экспрессии генов структурных белков СТ, ростовых факторов СТ и модулируют активность белков ремоделирования и деградации СТ. Выявленные эффекты ХС/ГС позволили дать обоснование комплексным механизмам патогенетического действия ХС/ГС при терапии ОА.

Проведен анализ 922 публикаций по взаимосвязи недифференцированной дисплазии СТ (нДСТ) и ХС, 2249 публикаций по молекулам — рецепторам ХС [44]. Результат систематического анализа свидетельствует о том, что генетическая предрасположенность к нДСТ усугубляется на фоне неправильного питания, приводящего к дефициту определенных микронутриентов, поддерживающих реконструктивные процессы в СТ. Фармакологические эффекты ХС указывают на перспективность использования стандартизированных форм ХС в терапии пациентов с нДСТ, поскольку ХС является материалом для реконструкции СТ, повышает активность факторов роста и снижает воспалительную деструкцию СТ (ингибирование секреции гистамина, провоспалительных хемокинов, толл-подобных рецепторов и каскада NF-kB через воздействие на рецептор CD44).

Клинико-экономический анализ

Проведен сравнительный клинико-экономический анализ применения SYSADOA, содержащих ХС или влияющих на его биосинтез, при гонартрозе II ст. [45]. Применен анализ эффективности затрат на основе динамики болевого синдрома, функциональной способности сустава по индексам Лекена и WOMAC, ВАШ, данным УЗИ коленных суставов и качеству жизни больных по анкете EuroQol-5D. Систематизированы материалы медицинских карт пациентов (n=90) с ОА коленного сустава II ст. согласно критериям включения/исключения из анализа. Первая группа (n=30) больных получила 25 инъекций ХС (Хондрогард) в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, курс 50 дней; 2-я группа (n=30) — ГАГПК, курс 44 дня; 3-я группа (n=30) — БКММР, курс 20 дней. Результаты проведенного исследования показали, что Хондрогард является наиболее экономически целесообразным по соотношению показателя «затраты—эффективность» (англ.: cost-effectiveness ratio, CER) — 9182 ед. в лечении гонартроза II ст. [45].

В другом исследовании проведена оценка фармакоэкономической эффективности парентеральной формы ХС у больных с ОА I—II ст. в амбулаторных условиях [46]. Пациенты 1-й группы получали ХС в/м, 25 инъекций, 2-й группы — монотерапию НПВП. Помимо оценки клинических параметров эффективности терапии (WOMAC, EuroQol-5D, потребность в приеме НПВП), проведен анализ стоимости лечения ОА в амбулаторных условиях с расчетом показателя CER. Установлено, что стоимость лечения ОА при использовании ХС в 1,9 раза выше, чем монотерапии НПВП (6196 и 3354 руб. соответственно), однако при расчете показателей CER и «величины эффекта» статистически значимые результаты получены в пользу ХС и составили по индексу WOMAC — 2978,8 руб., по EQ-5D — 2107,5 руб. на единицу эффективности, а при монотерапии НПВП — 5684,7 и 2136,3 руб. соответственно. Сделан вывод о том, что при терапии ОА парентеральной формой ХС достижение положительного клинического эффекта обеспечивало снижение коэффициента CER по сравнению с монотерапией НПВП. Можно сделать заключение, что применение фармацевтически стандартизированного ХС (Хондрогард) имеет наилучший коэффициент эффективности затрат (финансовые затраты на пациента меньше, а клиническая эффективность выше).

Безопасность ХС при лечении ОА у коморбидных пациентов

В ряде исследований продемонстрированы такие эффекты ЛП с ХС/ГС, как миопротекция при саркопении [19], онкопротективные эффекты [18], протективный эффект развития тендовагинитов [20], снижение риска развития инфаркта миокарда [21], гепатопротективные эффекты [22]. На основании оценки трансформирующего фактора роста β1, ИЛ-1β и -6, Beta-Crosslaps, показателя формирования костного матрикса P1NP (N-терминальный пропептид проколлагена 1-го типа) и определения в моче уровня дезоксипиридинолина в процессе лечения сделан вывод о наличии собственного антирезорбтивно-цитокинового эффекта у ХС [10].

Заключение

На основании проведенного анализа материалов исследований, систематических анализов результатов клинических исследований и метаанализов, Клинических рекомендаций, утвержденных Минздравом России, данных РКИ, Рекомендаций международных профессиональных сообществ врачей, клинико-экономического анализа, можно заключить, что назначение фармацевтического стандартизированного ХС (Хондрогард) для лечения ОА различной локализации является достоверно обоснованным.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Последние два десятилетия на российском фармацевтическом рынке используются препараты замедленного действия симптоматической терапии остеоартрита (ОА) — SYSADOA (англ.: Symptomatic Slow Acting Drugs for OsteoArthritis), которые выделены в отдельную группу лекарственных препаратов (ЛП) Европейской антиревматической лигой (EULAR) [1] и включены в российские и зарубежные рекомендации по лечению ОА и иных дегенеративно-дистрофических заболеваний наряду с немедикаментозными методами терапии.

Сегодня для обозначения SYSADOA ревматологи и травматологи используют термин «симптоматические лекарственные средства замедленного действия» (СЛСЗД) [2], неврологи предпочитают использовать термин SYSADOA или, реже, хондропротекторы (ХП) [3]. Зарубежные коллеги нередко используют для определения терапии SYSADOA такие термины, как «симптом-модифицирующая» (англ.: symptom-modifying) [4] и «болезнь-модифицирующая» терапия (англ.: disease-modifying therapy) [5]. Можно сказать, что термины SYSADOA, СЛСЗД и ХП являются равноценными синонимами. Однако изобилие используемой терминологии может внести некое недопонимание, что именно подразумевается под этими определениями.

Что такое SYSADOA?

В настоящее время в терапии ОА используются многочисленные безрецептурные и рецептурные препараты, содержащие хондроитина сульфат (ХС), а также биологически активные добавки. К SYSADOA относятся ЛП, содержащие глюкозамин, ХС, неомыляемые соединения авокадо и сои (НСАС), диацереин, гиалуроновую кислоту для внутрисуставного (в/с) введения, которые могут давать симптоматическую пользу при низкой токсичности и длительном (до 6 мес) курсе лечения [6].

В России ориентируются на клинические рекомендации Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (ESCEO). В 2019 г. появился обновленный Европейский алгоритм ведения пациентов с ОА коленного сустава [1, 7], согласно которому применение ХП, а именно ХС и глюкозамина сульфат (ГС), составляет базовую часть лечения ОА (Шаг 1). В Рекомендациях впервые выделены три принципиально важных момента: 1) начинать терапию ОА надо с ХС и ГС, а уже потом добавлять топические нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП); 2) ХС и ГС должны быть фармацевтического качества; 3) пероральные формы ХС и ГС должны применяться длительными курсами.

ХС — гликозаминогликаны, вырабатывающиеся хондроцитами, являются центральным компонентом «гелевой основы» хряща, связок и синовиальной жидкости. Эндогенные ХС необходимы для поддержания структурной целостности и эластичности хрящевой ткани, обеспечения накопления воды и нутриентов в хряще. Экзогенные ХС, поступающие в виде фармакологических препаратов для терапии ОА, оказывают выраженное анальгетическое и противовоспалительное действие, способствуют активной регенерации хрящевой ткани и позволяют увеличить объем движений в пораженных суставах [8].

Согласно рекомендациям Ассоциации ревматологов России, Федеральным клиническим рекомендациям по лечению ОА, консенсусу экспертов по ОА, препараты данной группы должны быть обязательно назначены пациенту независимо от локализации заболевания, сразу после установления диагноза. SYSADOA оказывают как симптоматический (анальгетический, противовоспалительный), так и структурно-модифицирующий эффект, замедляя прогрессирование заболевания [9]. Противовоспалительные свойства ХП объясняются угнетением провоспалительных цитокинов: в подавлении каскада асептического воспаления вследствие активации ядерного фактора транскрипции NF-kB, в том числе экспрессии матриксных металлопротеиназ, интерлейкинов (ИЛ)-1β и -8, циклооксигеназы (ЦОГ)-2, фактора некроза опухоли α, ХС и ГС ингибируют, а не активируют перечисленные процессы [10]. Способность данных молекул снижать активность ферментов, вызывающих поражение хрящевой ткани, стимулировать синтез гликозаминогликанов и увеличивать продукцию синовиальной жидкости, можно рассматривать как репаративный эффект при ОА. Данные эффекты способствуют замедлению прогрессирования дегенеративных процессов и восстановлению структуры хрящевой ткани [11].

Оценочные критерии SYSADOA

SYSADOA должны содержать ХС/ГС фармацевтического качества

Сегодня на территории России активно используется ряд ХП для перорального и парентерального применения. Практический интерес представляют формы для парентерального (внутримышечное (в/м), в/с) введения ХП, так как их применение у пациентов с ОА связано с ожидаемым более быстрым достижением клинических эффектов, что важно учитывать у пациентов с обострением хронической боли в суставах и спине и сопутствующей коморбидностью. Наиболее популярными средствами в этой категории являются ЛП, содержащие ХС или влияющие на его биосинтез (Хондрогард, биоактивный концентрат мелкой морской рыбы (БКММР), гликозаминогликан-пептидный комплекс (ГАГПК)).

На территории России представлены 15 торговых наименований парентерального ХС (МНН), в том числе Хондрогард, два торговых наименования БКММР — Алфлутоп и АМБЕНЕ Био; одно торговое наименование гликозаминогликан-пептидного комплекса (МНН) (Румалон). Согласно информации, представленной в Реестре, БКММР содержит мукополисахариды (ХС), аминокислоты, пептиды, ионы кальция, натрия, магния, железа, меди и цинка. Румалон (ГАГПК) — комбинированный препарат животного происхождения, в инструкции по применению которого нет указаний о содержании в нем ХС.

Важным аспектом в характеристике ЛП фармацевтического качества являются данные о фармакокинетике: абсорбции из места введения, распределении и элиминации ХП, вводимого в парентеральной форме. Именно фармакокинетика лежит в основе режима дозирования препарата. ХС фармацевтического качества при парентеральном введении отличается более быстрым, по сравнению с пероральными ХП, началом воздействия на хрящ, так как согласно инструкции по медицинскому применению препарат уже через 15 мин после в/м введения определяется в синовиальной жидкости.

Содержание ХС в БКММР не является стандартизированным. Данный факт был продемонстрирован методами инфракрасной спектроскопии и высокоэффективной жидкостной хроматографии, благодаря которым были установлены концентрации ХС натрия, гиалуроновой кислоты, глюкозамина, белка, свободных аминокислот и аминокислот, входящих в состав пептидов (Алфлутоп 1 и 2 мл для в/м введения, Румалон 1 мл для в/м введения) [12]. В качестве стандартных образцов использовались ХС натрия (стандарт Европейской фармакопеи), гиалуронат натрия (стандарт Американской фармакопеи), глюкозамина гидрохлорид (стандарт Американской фармакопеи), аминокислотный стандарт (США). При сравнении с большинством зарегистрированных на территории Российской Федерации монокомпонентных лекарственных средств, содержащих ХС натрия в концентрации 100 мг/мл, глюкозамина (200 мг/мл), гиалуроновой кислоты (10 мг/мл), было установлено, что основные активные компоненты исследованных препаратов оказались более чем в 50, 100 и 7 раз меньше соответствующих значений для монопрепаратов. Установлено, что содержание свободных аминокислот или короткоцепочечных пептидов в исследованных ЛП оказалось достаточно высоким (37—62%). Авторы предположили, что именно они оказывают влияние на клиническую эффективность препаратов на основе природных пептидов [12], а не содержание в них ХС.

Проведен сравнительный анализ 6 различных ХП для инъекционного введения, содержащих ХС или влияющих на его биосинтез [13]. Анализу подвергались разные образцы ХС: ХС-1 — экстракт ХС из хрящевой ткани быка (Хондрогард), ХС-2 — концентрат ХС из морской рыбы, ХС-3, -4 и -5 — экстракт ХС (источник не известен), ХС-6 — смесь экстрактов ХС животного происхождения. Установлено, что экстракт ХС-1 (Хондрогард) отличается низким суммарным содержанием примесей токсичных микроэлементов и самым низким содержанием общего белка, что свидетельствует о высокой степени очистки при производстве; в образце ХС-2 отмечено высокое содержание натрия (в 3—40 раз выше, чем во всех других экстрактах) на фоне высокого содержания хлора, что указывает на возможное применение многочисленных циклов подкисления и подщелачивания в процессе стандартизации препарата; образец ХС-1 соотносится с моносульфатированным ХС-дисахаридом (как 4-сульфатированные, так и 6-сульфатированные дисахариды); экстракт ХС-2 относится к несульфатированным дисахаридам хондроитина с содержанием сульфатированной глюкуроновой кислоты и сульфатированного глюкозамина. Таким образом, упоминаемые вещества (несульфатированный дисахарид хондроитина, сульфатированная глюкуроновая кислота, сульфатированный глюкозамин) встречаются в образце ХС-2 в гораздо меньших количествах, чем в экстракте ХС-1 (приблизительно в 32 раза). В экстракте ХС-6 содержится глюкуроновая кислота или глюкозамин с суммарным количеством этих веществ в 4—5 раз меньше, чем в образце ХС-1. Полученные результаты свидетельствуют о высокой степени очистки при производстве экстракта ХС-1 (Хондрогард) по сравнению с аналогичным показателем в образцах ХС-2 и ХС-6 [13].

Эффективность фармацевтически стандартизированного ХС/ГС подтверждена метаанализами и систематическими обзорами

В метаанализе исследований пациентов с ОА коленных и тазобедренных суставов (n=3791) в возрасте 58,2—67,3 года 1886 больных получали пероральный фармацевтический ХС (основная группа) ≥800 мг/сут и 1905 — плацебо (группа контроля), длительность лечения составила 13—104 нед. Часть пациентов по требованию принимали НПВП. Один из основных выводов метаанализа — влияние ХС на боль и функциональное состояние неодинаково и его эффект зависит от качества ЛП. Наиболее высокая эффективность в отношении подавления боли получена в исследованиях с назначением фармацевтического ХС, нежели ХС других производителей [14, 15]. Это объясняет позицию ESCEO относительно необходимости назначать исключительно патентованные ЛП, в основе которых есть именно фармацевтический ГС и ХС, для достижения клинического эффекта при ОА [15, 16].

В систематическом обзоре и сетевом метаанализе, включавшем 80 рандомизированных клинических исследований (РКИ), подчеркивается, что лечение ОА коленного сустава путем применения ХС рецептурного качества — в/с введение гиалуроновой кислоты, применение кристаллического ГС рецептурного качества, витамина D и комбинации гиалуроновой кислоты и триамцинолона в/с — должно быть длительным (6 мес) для достижения клинического эффекта [17].

В метаанализе 8 контролируемых исследований (n=771, средний возраст 53,6±6,2 года) применения Хондрогарда (100 мг в/м первые 3 инъекции, с 4-й инъекции по 200 мг в/м, ч/д, курс 20—30 инъекций) в комплексной терапии ОА показаны достоверные ассоциации между парентеральным применением Хондрогарда и значимым снижением боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), уменьшением значений индексов Лекена и WOMAC [2]. Частота нежелательных явлений (НЯ) достоверно не отличалась от контроля. Хондрогард является эффективным средством лечения ОА и обладает хорошим профилем безопасности.

Проведен систематический анализ фундаментальных и клинических исследований онкопротективных эффектов ХС/ГС [18]. ХС и ГС проявляют схожие механизмы противоопухолевого действия, снижая интенсивность хронического воспаления (прежде всего, посредством ингибирования каскада ФНО-α,/NF-kB) и способствуя запуску процессов апоптоза опухолевых клеток. Взаимодействуя с рецептором CD44 и модулируя процесс O-гликозилирования клеточных белков, ГС способствует снижению экспрессии провоспалительных цитокинов, ЦОГ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ингибированию сигнальных путей PI3K/AKT и пролиферации клеток. Молекулы ХС стимулируют апоптоз опухолевых клеток, подавляют экспрессию фактора роста эндотелия сосудов и активность матриксных металлопротеиназ. Способствуя инкапсуляции опухолевых образований, ХС тормозит процесс метастазирования. Результаты крупномасштабных клинических исследований указывают на перспективность использования ХС/ГС для долговременной профилактики опухолевых заболеваний [18].

Проведен систематический анализ 31 992 публикаций для определения комплекса коморбидных взаимодействий саркопении с ОА, остеопорозом и другими заболеваниями с целью обоснования применения препаратов ХС и ГС таким пациентам [19]. Взаимодействуя с рецептором CD44, молекулы ХС/ГС инактивируют провоспалительный фактор NF-kB, активность которого повышена при атрофии мышц. Кроме того, ХС/ГС представляют собой «строительный материал» для регенерации соединительной ткани (СТ) вокруг миоцитов. Таким образом, высокоочищенные препараты ХС/ГС целесообразно использовать для замедления прогрессирования саркопении [19].

Проведен систематический анализ 15 097 публикаций по оценке взаимосвязи молекулярной патофизиологии тендовагинита и потенциальных механизмов патогенетического действия ХС/ГС при этом заболевании [20]. Были выделены механизмы, посредством которых ХС/ГС могут противодействовать развитию тендовагинита: ингибирование эффектов провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-1 и -8, γ-интерферона, ФНО-α, а также воспалительного белка макрофагов MCP1, инфламмасомы NLRP3, сигнальных путей NF-kB и JAK/STAT, O-глюкозаминирования белков протеома. В доклинических исследованиях ГС и ХС при лечении тендинопатий проявляли обезболивающие свойства, уменьшали хроническое воспаление, отек, улучшали вызревание коллагеновых пучков и, следовательно, механические свойства соединительной ткани сухожилий и связок. Результаты экспериментальных и клинических исследований указывают на перспективность использования при тендовагините препаратов ХС/ГС на основе фармацевтических субстанций с высокой степенью стандартизации [20].

В 2021 г. проанализированы данные опубликованных результатов исследований за период 2002—2015 гг., проведенных в когорте 23 585 пациентов с ОА в возрасте 40—99 лет с острым инфарктом миокарда в сравнении с 117 405 участников из группы контроля [21]. Была подтверждена выдвинутая ранее гипотеза о том, что применение ХС или ГС при лечении ОА снижает риск развития острого инфаркта миокарда.

Методами теории топологического анализа текстов проведен интеллектуальный анализ 2319 научных публикаций по фундаментальным и клиническим исследованиям связей ХС и ГС с функцией печени [22]. Результаты указывают на выраженный гепатопротекторный эффект ХС и ГС с высокой степенью очистки от неорганических и органических примесей. Регулируя процессы воспаления, функцию лимфоцитов, обмен жиров и углеводов в печени, стандартизированные формы ХС и ГС благоприятно влияют на обмен жиров, снижают хроническое воспаление в печени, оказывают противоопухолевые и выраженные гепатопротекторные эффекты на различных моделях интоксикации печени. Результаты позволяют утверждать, что препараты на основе фармацевтических стандартизированных форм ХС и ГС обладают высокой степенью безопасности с точки зрения их воздействия на функции печени [22].

Клинические рекомендации международных профессиональных сообществ врачей

В рекомендациях Королевского Австралийского колледжа врачей общей практики 2018 г. и ESCEO-2019 указано, что ХС представляет собой высокомолекулярный длинноцепочечный полимер из повторяющихся звеньев хондроитина-4, -6 сульфата (ковалентное связывание), полученный с помощью процессов экстракции из бычьего (коровьего) или акульего хряща [1, 23]. Согласно Рекомендациям ESCEO, SYSADOA составляет базовую часть лечения ОА. В предложенных рекомендациях впервые было подчеркнуто: начинать терапию ОА следует с ХС и ГС, а уже потом добавлять топические НПВП; ХС и ГС должны быть фармацевтического качества; пероральные формы ХС и ГС должны применяться длительно (6—12 мес) [1]. Рабочая группа ESCEO допускает применение других ЛП (НСАС, диацереин), отличных от фармацевтического рецептурного ХС/ГС, в качестве альтернативной терапии I этапа, но относит их к рекомендации «слабой силы» [1].

Еще одно немаловажное замечание: в 2019 г. в рекомендациях Американской коллегии ревматологов [24] было отмечено, что терапию ОА следует начинать с топических НПВП как препаратов с меньшими системными НЯ и при их неэффективности переходить на пероральные НПВП. Исключением является только ОА тазобедренного сустава, в терапии которого рекомендуется сразу назначать пероральные НПВП в связи с глубиной залегания структур, вовлеченных в патогенез ОА.

Проанализированы рекомендации по применению ХС, БКММР и ГАГПК в терапии ОА различной локализации [25]. ХС в виде ЛП рекомендован для лечения ОА Ассоциацией ревматологов России [26], Итальянским обществом ревматологов (англ.: Italian Society for Rheumatology, SIR) (2013) [6], EULAR (2018) [27], ESCEO (2019) [1], Американским Колледжем Ревматологии (англ.: American College of Rheumatology, ACR) (2019) [24]. EULAR и ESCEO рассматривается только рецептурный ХС в назначении терапии ОА, EULAR — для лечения ОА коленного сустава, ESCEO — для ОА суставов кистей, ARC ХС и глюкозамин являются «условно рекомендуемыми» в терапии только ОА кистей. В тех странах, где форма выпуска ХС является БАДом, общественными организациями ХС не рекомендуется к назначению в лечении ОА различной локализации: Национальным институтом надлежащей клинической практики (англ.: The National Institute for Health and Care Excellence, NICE) (2020) [28], Международным обществом по изучению остеоартрита (англ.: Osteoarthritis Research Society International, OARSI) (2019) [29]. Назначение НСАС при лечении ОА не рассматривается EULAR, SIR, ACR. В 2019—2021 гг. было опубликовано Руководство по оценке клинической практики — обновленные в 2018 г. рекомендации EULAR по лечению ОА суставов кистей, в которых сформулированы 10 основных принципов терапии этого заболевания. Принцип 6 предусматривает, что ХС может быть использован у пациентов с ОА суставов кистей рук для облегчения боли и улучшения функционирования (степень доказательности 1A, наивысший уровень рекомендаций A) [27, 30].

РКИ

Согласно данным, размещенным на сайте Государственного реестра лекарственных средств, на 2021 г. по лекарственному препарату ХС (Хондрогард) завершены 5 РКИ [31, 32], по ЛП Алфлутоп — 1 РКИ [33], по ЛП Румалон и НСАС — ни одного. Единственное РКИ по ГАГПК было проведено в 2000 г., но клинический эффект оказался неубедительным и статистически значимые отличия от контрольной группы отсутствовали [34]. В РКИ на 40 пациентах с ОА, принимавших НСАС, оценивалось влияние НСАС на состояние антиоксидантной системы, клинические исходы не изучались [35]. Исследование Алфлутопа было проведено in vitro на клеточных культурах: нормальные хондроциты из длинного костного хряща человека и фрагментов длинных костей кроликов [36]. Следует отметить, что исследования на клеточных культурах in vitro не являются РКИ и находятся на низшей ступени доказательности.

Заключение российских экспертов

В 2021 г. экспертной группой российский исследователей был представлен первый мультидисциплинарный консенсус, в котором всесторонне проанализированы медико-социальные, клинические и фармакотерапевтические аспекты применения парентеральной формы ХС в терапии ОА [37]. В консенсусе отмечено, что ХС для в/м и в/с введения (Хондрогард) имеет целый ряд фармацевтических преимуществ, таких как наименьшее содержание токсических микроэлементов, следовые количества белка, необходимая молекулярно-весовая характеристика, количество сульфогрупп в экстракте и высокие значения соотношения Na:Cl, а также клинических преимуществ: убедительную доказательную базу, подкрепленную результатами собственного метаанализа [2]. В связи с этим Хондрогард для в/м и в/с введения может быть рекомендован для стартового применения при обострениях хронической боли в суставах и спине на всех стадиях заболевания, включая ранние стадии эндопротезирования, при ограничении к назначению НПВП, у коморбидных пациентов, в том числе у больных с сердечно-сосудистой патологией и заболеваниями почек [21]. Важно отметить, что ХС для в/м и в/с введения рекомендовано включать в схему терапии вторичных ОА крупных суставов конечностей (посттравматического, диспластического и др.), в том числе на этапах оказания травматологической и реабилитационной помощи.

Утвержденные клинические рекомендации Минздрава России по назначению ХС при ОА различной локализации

Ассоциация ревматологов России рекомендует ХС для уменьшения боли и улучшения функции сустава (степень доказательности 1A, наивысший уровень рекомендаций A) [26]. В 2020 г. вышли в свет новые клинические рекомендации «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста» Российской ассоциации геронтологов и гериатров, утвержденные Минздравом России, в которых ХС рекомендуется пациентам старше 60 лет с болью в суставах и с противопоказаниями к НПВП с целью купирования боли и профилактики обострений болевого синдрома (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [38].

В клинических рекомендациях «Падения у пациентов пожилого и старческого возраста» Российской ассоциации по остеопорозу, утвержденных Минздравом России, рекомендовано рассмотреть возможность назначения ХС или глюкозамина для замедления прогрессирования заболеваний, снижения частоты обострений болевого синдрома и уменьшения связанного риска падений у пациентов с полиартрозом, коксартрозом, гонартрозом, дегенеративными изменениями костно-суставных структур позвоночника) (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [39].

Клинические рекомендации «Гонартроз» Ассоциации травматологов-ортопедов России (АТОР) и Ассоциации ревматологов России, утвержденные Минздравом России, рекомендуют назначение ХС, глюкозамина, их комбинации на начальных стадиях заболевания и при множественном поражении суставов (уровень достоверности доказательств 2, уровень убедительности рекомендаций B) [40]. Клинические рекомендации «Коксатроз» АТОР, Ассоциации ревматологов России и Ассоциации реабилитологов России, утвержденные Минздравом России, рекомендуют назначение ХС, глюкозамина, их комбинации на начальных стадиях заболевания и при множественном поражении суставов (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [41].

В клинических рекомендациях Российской ассоциации геронтологов и гериатров «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста» НСАС рассматриваются как БАДы, а в клинических рекомендациях «Падения у пациентов пожилого и старческого возраста», «Гонартроз» и «Коксартроз» не рассматриваются вообще. Таким образом, согласно действующим клиническим рекомендациям Минздрава России препараты БКММР и ГАГПК не регламентированы к применению у пациентов с ОА.

Стандарт лечения хронической боли с назначением ХС

Приказ Минздрава России №1067н «Об утверждении стандарта медицинской помощи пациентам пожилого и старческого возраста при хронической боли (диагностика и лечение)» (зарегистрирован 11 января 2022 г. №66809), регламентирующий назначение ХС и ГС в лечении хронической боли, был опубликован 18 ноября 2021 г. [42].

Заключения фундаментальных и клинических исследований, обосновывающих необходимость использования ХС

Проведенный систематический анализ [43] 37 постгеномных исследований ОА (геномика, транскриптомика, протеомика, метаболомика) позволил выделить 483 гена и соответствующие белки (структурные белки СТ; белки, поддерживающие активность ростовых факторов СТ; белки, способствующие ремоделированию и деградации СТ, а также белки, связанные с регуляцией воспаления, — клеточный ответ на ФНО-α, ИЛ-1, бактериальные липополисахариды, активация NF-kB и др.), нарушение функционирования которых участвует в патогенезе заболевания. ХС и ГС, помимо уменьшения воспаления через ингибирование NF-kB и рецепторов липополисахаридов (толл-рецепторы), также способствуют повышению экспрессии генов структурных белков СТ, ростовых факторов СТ и модулируют активность белков ремоделирования и деградации СТ. Выявленные эффекты ХС/ГС позволили дать обоснование комплексным механизмам патогенетического действия ХС/ГС при терапии ОА.

Проведен анализ 922 публикаций по взаимосвязи недифференцированной дисплазии СТ (нДСТ) и ХС, 2249 публикаций по молекулам — рецепторам ХС [44]. Результат систематического анализа свидетельствует о том, что генетическая предрасположенность к нДСТ усугубляется на фоне неправильного питания, приводящего к дефициту определенных микронутриентов, поддерживающих реконструктивные процессы в СТ. Фармакологические эффекты ХС указывают на перспективность использования стандартизированных форм ХС в терапии пациентов с нДСТ, поскольку ХС является материалом для реконструкции СТ, повышает активность факторов роста и снижает воспалительную деструкцию СТ (ингибирование секреции гистамина, провоспалительных хемокинов, толл-подобных рецепторов и каскада NF-kB через воздействие на рецептор CD44).

Клинико-экономический анализ

Проведен сравнительный клинико-экономический анализ применения SYSADOA, содержащих ХС или влияющих на его биосинтез, при гонартрозе II ст. [45]. Применен анализ эффективности затрат на основе динамики болевого синдрома, функциональной способности сустава по индексам Лекена и WOMAC, ВАШ, данным УЗИ коленных суставов и качеству жизни больных по анкете EuroQol-5D. Систематизированы материалы медицинских карт пациентов (n=90) с ОА коленного сустава II ст. согласно критериям включения/исключения из анализа. Первая группа (n=30) больных получила 25 инъекций ХС (Хондрогард) в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, курс 50 дней; 2-я группа (n=30) — ГАГПК, курс 44 дня; 3-я группа (n=30) — БКММР, курс 20 дней. Результаты проведенного исследования показали, что Хондрогард является наиболее экономически целесообразным по соотношению показателя «затраты—эффективность» (англ.: cost-effectiveness ratio, CER) — 9182 ед. в лечении гонартроза II ст. [45].

В другом исследовании проведена оценка фармакоэкономической эффективности парентеральной формы ХС у больных с ОА I—II ст. в амбулаторных условиях [46]. Пациенты 1-й группы получали ХС в/м, 25 инъекций, 2-й группы — монотерапию НПВП. Помимо оценки клинических параметров эффективности терапии (WOMAC, EuroQol-5D, потребность в приеме НПВП), проведен анализ стоимости лечения ОА в амбулаторных условиях с расчетом показателя CER. Установлено, что стоимость лечения ОА при использовании ХС в 1,9 раза выше, чем монотерапии НПВП (6196 и 3354 руб. соответственно), однако при расчете показателей CER и «величины эффекта» статистически значимые результаты получены в пользу ХС и составили по индексу WOMAC — 2978,8 руб., по EQ-5D — 2107,5 руб. на единицу эффективности, а при монотерапии НПВП — 5684,7 и 2136,3 руб. соответственно. Сделан вывод о том, что при терапии ОА парентеральной формой ХС достижение положительного клинического эффекта обеспечивало снижение коэффициента CER по сравнению с монотерапией НПВП. Можно сделать заключение, что применение фармацевтически стандартизированного ХС (Хондрогард) имеет наилучший коэффициент эффективности затрат (финансовые затраты на пациента меньше, а клиническая эффективность выше).

Безопасность ХС при лечении ОА у коморбидных пациентов

В ряде исследований продемонстрированы такие эффекты ЛП с ХС/ГС, как миопротекция при саркопении [19], онкопротективные эффекты [18], протективный эффект развития тендовагинитов [20], снижение риска развития инфаркта миокарда [21], гепатопротективные эффекты [22]. На основании оценки трансформирующего фактора роста β1, ИЛ-1β и -6, Beta-Crosslaps, показателя формирования костного матрикса P1NP (N-терминальный пропептид проколлагена 1-го типа) и определения в моче уровня дезоксипиридинолина в процессе лечения сделан вывод о наличии собственного антирезорбтивно-цитокинового эффекта у ХС [10].

Заключение

На основании проведенного анализа материалов исследований, систематических анализов результатов клинических исследований и метаанализов, Клинических рекомендаций, утвержденных Минздравом России, данных РКИ, Рекомендаций международных профессиональных сообществ врачей, клинико-экономического анализа, можно заключить, что назначение фармацевтического стандартизированного ХС (Хондрогард) для лечения ОА различной локализации является достоверно обоснованным.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Последние два десятилетия на российском фармацевтическом рынке используются препараты замедленного действия симптоматической терапии остеоартрита (ОА) — SYSADOA (англ.: Symptomatic Slow Acting Drugs for OsteoArthritis), которые выделены в отдельную группу лекарственных препаратов (ЛП) Европейской антиревматической лигой (EULAR) [1] и включены в российские и зарубежные рекомендации по лечению ОА и иных дегенеративно-дистрофических заболеваний наряду с немедикаментозными методами терапии.

Сегодня для обозначения SYSADOA ревматологи и травматологи используют термин «симптоматические лекарственные средства замедленного действия» (СЛСЗД) [2], неврологи предпочитают использовать термин SYSADOA или, реже, хондропротекторы (ХП) [3]. Зарубежные коллеги нередко используют для определения терапии SYSADOA такие термины, как «симптом-модифицирующая» (англ.: symptom-modifying) [4] и «болезнь-модифицирующая» терапия (англ.: disease-modifying therapy) [5]. Можно сказать, что термины SYSADOA, СЛСЗД и ХП являются равноценными синонимами. Однако изобилие используемой терминологии может внести некое недопонимание, что именно подразумевается под этими определениями.

Что такое SYSADOA?

В настоящее время в терапии ОА используются многочисленные безрецептурные и рецептурные препараты, содержащие хондроитина сульфат (ХС), а также биологически активные добавки. К SYSADOA относятся ЛП, содержащие глюкозамин, ХС, неомыляемые соединения авокадо и сои (НСАС), диацереин, гиалуроновую кислоту для внутрисуставного (в/с) введения, которые могут давать симптоматическую пользу при низкой токсичности и длительном (до 6 мес) курсе лечения [6].

В России ориентируются на клинические рекомендации Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (ESCEO). В 2019 г. появился обновленный Европейский алгоритм ведения пациентов с ОА коленного сустава [1, 7], согласно которому применение ХП, а именно ХС и глюкозамина сульфат (ГС), составляет базовую часть лечения ОА (Шаг 1). В Рекомендациях впервые выделены три принципиально важных момента: 1) начинать терапию ОА надо с ХС и ГС, а уже потом добавлять топические нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП); 2) ХС и ГС должны быть фармацевтического качества; 3) пероральные формы ХС и ГС должны применяться длительными курсами.

ХС — гликозаминогликаны, вырабатывающиеся хондроцитами, являются центральным компонентом «гелевой основы» хряща, связок и синовиальной жидкости. Эндогенные ХС необходимы для поддержания структурной целостности и эластичности хрящевой ткани, обеспечения накопления воды и нутриентов в хряще. Экзогенные ХС, поступающие в виде фармакологических препаратов для терапии ОА, оказывают выраженное анальгетическое и противовоспалительное действие, способствуют активной регенерации хрящевой ткани и позволяют увеличить объем движений в пораженных суставах [8].

Согласно рекомендациям Ассоциации ревматологов России, Федеральным клиническим рекомендациям по лечению ОА, консенсусу экспертов по ОА, препараты данной группы должны быть обязательно назначены пациенту независимо от локализации заболевания, сразу после установления диагноза. SYSADOA оказывают как симптоматический (анальгетический, противовоспалительный), так и структурно-модифицирующий эффект, замедляя прогрессирование заболевания [9]. Противовоспалительные свойства ХП объясняются угнетением провоспалительных цитокинов: в подавлении каскада асептического воспаления вследствие активации ядерного фактора транскрипции NF-kB, в том числе экспрессии матриксных металлопротеиназ, интерлейкинов (ИЛ)-1β и -8, циклооксигеназы (ЦОГ)-2, фактора некроза опухоли α, ХС и ГС ингибируют, а не активируют перечисленные процессы [10]. Способность данных молекул снижать активность ферментов, вызывающих поражение хрящевой ткани, стимулировать синтез гликозаминогликанов и увеличивать продукцию синовиальной жидкости, можно рассматривать как репаративный эффект при ОА. Данные эффекты способствуют замедлению прогрессирования дегенеративных процессов и восстановлению структуры хрящевой ткани [11].

Оценочные критерии SYSADOA

SYSADOA должны содержать ХС/ГС фармацевтического качества

Сегодня на территории России активно используется ряд ХП для перорального и парентерального применения. Практический интерес представляют формы для парентерального (внутримышечное (в/м), в/с) введения ХП, так как их применение у пациентов с ОА связано с ожидаемым более быстрым достижением клинических эффектов, что важно учитывать у пациентов с обострением хронической боли в суставах и спине и сопутствующей коморбидностью. Наиболее популярными средствами в этой категории являются ЛП, содержащие ХС или влияющие на его биосинтез (Хондрогард, биоактивный концентрат мелкой морской рыбы (БКММР), гликозаминогликан-пептидный комплекс (ГАГПК)).

На территории России представлены 15 торговых наименований парентерального ХС (МНН), в том числе Хондрогард, два торговых наименования БКММР — Алфлутоп и АМБЕНЕ Био; одно торговое наименование гликозаминогликан-пептидного комплекса (МНН) (Румалон). Согласно информации, представленной в Реестре, БКММР содержит мукополисахариды (ХС), аминокислоты, пептиды, ионы кальция, натрия, магния, железа, меди и цинка. Румалон (ГАГПК) — комбинированный препарат животного происхождения, в инструкции по применению которого нет указаний о содержании в нем ХС.

Важным аспектом в характеристике ЛП фармацевтического качества являются данные о фармакокинетике: абсорбции из места введения, распределении и элиминации ХП, вводимого в парентеральной форме. Именно фармакокинетика лежит в основе режима дозирования препарата. ХС фармацевтического качества при парентеральном введении отличается более быстрым, по сравнению с пероральными ХП, началом воздействия на хрящ, так как согласно инструкции по медицинскому применению препарат уже через 15 мин после в/м введения определяется в синовиальной жидкости.

Содержание ХС в БКММР не является стандартизированным. Данный факт был продемонстрирован методами инфракрасной спектроскопии и высокоэффективной жидкостной хроматографии, благодаря которым были установлены концентрации ХС натрия, гиалуроновой кислоты, глюкозамина, белка, свободных аминокислот и аминокислот, входящих в состав пептидов (Алфлутоп 1 и 2 мл для в/м введения, Румалон 1 мл для в/м введения) [12]. В качестве стандартных образцов использовались ХС натрия (стандарт Европейской фармакопеи), гиалуронат натрия (стандарт Американской фармакопеи), глюкозамина гидрохлорид (стандарт Американской фармакопеи), аминокислотный стандарт (США). При сравнении с большинством зарегистрированных на территории Российской Федерации монокомпонентных лекарственных средств, содержащих ХС натрия в концентрации 100 мг/мл, глюкозамина (200 мг/мл), гиалуроновой кислоты (10 мг/мл), было установлено, что основные активные компоненты исследованных препаратов оказались более чем в 50, 100 и 7 раз меньше соответствующих значений для монопрепаратов. Установлено, что содержание свободных аминокислот или короткоцепочечных пептидов в исследованных ЛП оказалось достаточно высоким (37—62%). Авторы предположили, что именно они оказывают влияние на клиническую эффективность препаратов на основе природных пептидов [12], а не содержание в них ХС.

Проведен сравнительный анализ 6 различных ХП для инъекционного введения, содержащих ХС или влияющих на его биосинтез [13]. Анализу подвергались разные образцы ХС: ХС-1 — экстракт ХС из хрящевой ткани быка (Хондрогард), ХС-2 — концентрат ХС из морской рыбы, ХС-3, -4 и -5 — экстракт ХС (источник не известен), ХС-6 — смесь экстрактов ХС животного происхождения. Установлено, что экстракт ХС-1 (Хондрогард) отличается низким суммарным содержанием примесей токсичных микроэлементов и самым низким содержанием общего белка, что свидетельствует о высокой степени очистки при производстве; в образце ХС-2 отмечено высокое содержание натрия (в 3—40 раз выше, чем во всех других экстрактах) на фоне высокого содержания хлора, что указывает на возможное применение многочисленных циклов подкисления и подщелачивания в процессе стандартизации препарата; образец ХС-1 соотносится с моносульфатированным ХС-дисахаридом (как 4-сульфатированные, так и 6-сульфатированные дисахариды); экстракт ХС-2 относится к несульфатированным дисахаридам хондроитина с содержанием сульфатированной глюкуроновой кислоты и сульфатированного глюкозамина. Таким образом, упоминаемые вещества (несульфатированный дисахарид хондроитина, сульфатированная глюкуроновая кислота, сульфатированный глюкозамин) встречаются в образце ХС-2 в гораздо меньших количествах, чем в экстракте ХС-1 (приблизительно в 32 раза). В экстракте ХС-6 содержится глюкуроновая кислота или глюкозамин с суммарным количеством этих веществ в 4—5 раз меньше, чем в образце ХС-1. Полученные результаты свидетельствуют о высокой степени очистки при производстве экстракта ХС-1 (Хондрогард) по сравнению с аналогичным показателем в образцах ХС-2 и ХС-6 [13].

Эффективность фармацевтически стандартизированного ХС/ГС подтверждена метаанализами и систематическими обзорами

В метаанализе исследований пациентов с ОА коленных и тазобедренных суставов (n=3791) в возрасте 58,2—67,3 года 1886 больных получали пероральный фармацевтический ХС (основная группа) ≥800 мг/сут и 1905 — плацебо (группа контроля), длительность лечения составила 13—104 нед. Часть пациентов по требованию принимали НПВП. Один из основных выводов метаанализа — влияние ХС на боль и функциональное состояние неодинаково и его эффект зависит от качества ЛП. Наиболее высокая эффективность в отношении подавления боли получена в исследованиях с назначением фармацевтического ХС, нежели ХС других производителей [14, 15]. Это объясняет позицию ESCEO относительно необходимости назначать исключительно патентованные ЛП, в основе которых есть именно фармацевтический ГС и ХС, для достижения клинического эффекта при ОА [15, 16].

В систематическом обзоре и сетевом метаанализе, включавшем 80 рандомизированных клинических исследований (РКИ), подчеркивается, что лечение ОА коленного сустава путем применения ХС рецептурного качества — в/с введение гиалуроновой кислоты, применение кристаллического ГС рецептурного качества, витамина D и комбинации гиалуроновой кислоты и триамцинолона в/с — должно быть длительным (6 мес) для достижения клинического эффекта [17].

В метаанализе 8 контролируемых исследований (n=771, средний возраст 53,6±6,2 года) применения Хондрогарда (100 мг в/м первые 3 инъекции, с 4-й инъекции по 200 мг в/м, ч/д, курс 20—30 инъекций) в комплексной терапии ОА показаны достоверные ассоциации между парентеральным применением Хондрогарда и значимым снижением боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), уменьшением значений индексов Лекена и WOMAC [2]. Частота нежелательных явлений (НЯ) достоверно не отличалась от контроля. Хондрогард является эффективным средством лечения ОА и обладает хорошим профилем безопасности.

Проведен систематический анализ фундаментальных и клинических исследований онкопротективных эффектов ХС/ГС [18]. ХС и ГС проявляют схожие механизмы противоопухолевого действия, снижая интенсивность хронического воспаления (прежде всего, посредством ингибирования каскада ФНО-α,/NF-kB) и способствуя запуску процессов апоптоза опухолевых клеток. Взаимодействуя с рецептором CD44 и модулируя процесс O-гликозилирования клеточных белков, ГС способствует снижению экспрессии провоспалительных цитокинов, ЦОГ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ингибированию сигнальных путей PI3K/AKT и пролиферации клеток. Молекулы ХС стимулируют апоптоз опухолевых клеток, подавляют экспрессию фактора роста эндотелия сосудов и активность матриксных металлопротеиназ. Способствуя инкапсуляции опухолевых образований, ХС тормозит процесс метастазирования. Результаты крупномасштабных клинических исследований указывают на перспективность использования ХС/ГС для долговременной профилактики опухолевых заболеваний [18].

Проведен систематический анализ 31 992 публикаций для определения комплекса коморбидных взаимодействий саркопении с ОА, остеопорозом и другими заболеваниями с целью обоснования применения препаратов ХС и ГС таким пациентам [19]. Взаимодействуя с рецептором CD44, молекулы ХС/ГС инактивируют провоспалительный фактор NF-kB, активность которого повышена при атрофии мышц. Кроме того, ХС/ГС представляют собой «строительный материал» для регенерации соединительной ткани (СТ) вокруг миоцитов. Таким образом, высокоочищенные препараты ХС/ГС целесообразно использовать для замедления прогрессирования саркопении [19].

Проведен систематический анализ 15 097 публикаций по оценке взаимосвязи молекулярной патофизиологии тендовагинита и потенциальных механизмов патогенетического действия ХС/ГС при этом заболевании [20]. Были выделены механизмы, посредством которых ХС/ГС могут противодействовать развитию тендовагинита: ингибирование эффектов провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-1 и -8, γ-интерферона, ФНО-α, а также воспалительного белка макрофагов MCP1, инфламмасомы NLRP3, сигнальных путей NF-kB и JAK/STAT, O-глюкозаминирования белков протеома. В доклинических исследованиях ГС и ХС при лечении тендинопатий проявляли обезболивающие свойства, уменьшали хроническое воспаление, отек, улучшали вызревание коллагеновых пучков и, следовательно, механические свойства соединительной ткани сухожилий и связок. Результаты экспериментальных и клинических исследований указывают на перспективность использования при тендовагините препаратов ХС/ГС на основе фармацевтических субстанций с высокой степенью стандартизации [20].

В 2021 г. проанализированы данные опубликованных результатов исследований за период 2002—2015 гг., проведенных в когорте 23 585 пациентов с ОА в возрасте 40—99 лет с острым инфарктом миокарда в сравнении с 117 405 участников из группы контроля [21]. Была подтверждена выдвинутая ранее гипотеза о том, что применение ХС или ГС при лечении ОА снижает риск развития острого инфаркта миокарда.

Методами теории топологического анализа текстов проведен интеллектуальный анализ 2319 научных публикаций по фундаментальным и клиническим исследованиям связей ХС и ГС с функцией печени [22]. Результаты указывают на выраженный гепатопротекторный эффект ХС и ГС с высокой степенью очистки от неорганических и органических примесей. Регулируя процессы воспаления, функцию лимфоцитов, обмен жиров и углеводов в печени, стандартизированные формы ХС и ГС благоприятно влияют на обмен жиров, снижают хроническое воспаление в печени, оказывают противоопухолевые и выраженные гепатопротекторные эффекты на различных моделях интоксикации печени. Результаты позволяют утверждать, что препараты на основе фармацевтических стандартизированных форм ХС и ГС обладают высокой степенью безопасности с точки зрения их воздействия на функции печени [22].

Клинические рекомендации международных профессиональных сообществ врачей

В рекомендациях Королевского Австралийского колледжа врачей общей практики 2018 г. и ESCEO-2019 указано, что ХС представляет собой высокомолекулярный длинноцепочечный полимер из повторяющихся звеньев хондроитина-4, -6 сульфата (ковалентное связывание), полученный с помощью процессов экстракции из бычьего (коровьего) или акульего хряща [1, 23]. Согласно Рекомендациям ESCEO, SYSADOA составляет базовую часть лечения ОА. В предложенных рекомендациях впервые было подчеркнуто: начинать терапию ОА следует с ХС и ГС, а уже потом добавлять топические НПВП; ХС и ГС должны быть фармацевтического качества; пероральные формы ХС и ГС должны применяться длительно (6—12 мес) [1]. Рабочая группа ESCEO допускает применение других ЛП (НСАС, диацереин), отличных от фармацевтического рецептурного ХС/ГС, в качестве альтернативной терапии I этапа, но относит их к рекомендации «слабой силы» [1].

Еще одно немаловажное замечание: в 2019 г. в рекомендациях Американской коллегии ревматологов [24] было отмечено, что терапию ОА следует начинать с топических НПВП как препаратов с меньшими системными НЯ и при их неэффективности переходить на пероральные НПВП. Исключением является только ОА тазобедренного сустава, в терапии которого рекомендуется сразу назначать пероральные НПВП в связи с глубиной залегания структур, вовлеченных в патогенез ОА.

Проанализированы рекомендации по применению ХС, БКММР и ГАГПК в терапии ОА различной локализации [25]. ХС в виде ЛП рекомендован для лечения ОА Ассоциацией ревматологов России [26], Итальянским обществом ревматологов (англ.: Italian Society for Rheumatology, SIR) (2013) [6], EULAR (2018) [27], ESCEO (2019) [1], Американским Колледжем Ревматологии (англ.: American College of Rheumatology, ACR) (2019) [24]. EULAR и ESCEO рассматривается только рецептурный ХС в назначении терапии ОА, EULAR — для лечения ОА коленного сустава, ESCEO — для ОА суставов кистей, ARC ХС и глюкозамин являются «условно рекомендуемыми» в терапии только ОА кистей. В тех странах, где форма выпуска ХС является БАДом, общественными организациями ХС не рекомендуется к назначению в лечении ОА различной локализации: Национальным институтом надлежащей клинической практики (англ.: The National Institute for Health and Care Excellence, NICE) (2020) [28], Международным обществом по изучению остеоартрита (англ.: Osteoarthritis Research Society International, OARSI) (2019) [29]. Назначение НСАС при лечении ОА не рассматривается EULAR, SIR, ACR. В 2019—2021 гг. было опубликовано Руководство по оценке клинической практики — обновленные в 2018 г. рекомендации EULAR по лечению ОА суставов кистей, в которых сформулированы 10 основных принципов терапии этого заболевания. Принцип 6 предусматривает, что ХС может быть использован у пациентов с ОА суставов кистей рук для облегчения боли и улучшения функционирования (степень доказательности 1A, наивысший уровень рекомендаций A) [27, 30].

РКИ

Согласно данным, размещенным на сайте Государственного реестра лекарственных средств, на 2021 г. по лекарственному препарату ХС (Хондрогард) завершены 5 РКИ [31, 32], по ЛП Алфлутоп — 1 РКИ [33], по ЛП Румалон и НСАС — ни одного. Единственное РКИ по ГАГПК было проведено в 2000 г., но клинический эффект оказался неубедительным и статистически значимые отличия от контрольной группы отсутствовали [34]. В РКИ на 40 пациентах с ОА, принимавших НСАС, оценивалось влияние НСАС на состояние антиоксидантной системы, клинические исходы не изучались [35]. Исследование Алфлутопа было проведено in vitro на клеточных культурах: нормальные хондроциты из длинного костного хряща человека и фрагментов длинных костей кроликов [36]. Следует отметить, что исследования на клеточных культурах in vitro не являются РКИ и находятся на низшей ступени доказательности.

Заключение российских экспертов

В 2021 г. экспертной группой российский исследователей был представлен первый мультидисциплинарный консенсус, в котором всесторонне проанализированы медико-социальные, клинические и фармакотерапевтические аспекты применения парентеральной формы ХС в терапии ОА [37]. В консенсусе отмечено, что ХС для в/м и в/с введения (Хондрогард) имеет целый ряд фармацевтических преимуществ, таких как наименьшее содержание токсических микроэлементов, следовые количества белка, необходимая молекулярно-весовая характеристика, количество сульфогрупп в экстракте и высокие значения соотношения Na:Cl, а также клинических преимуществ: убедительную доказательную базу, подкрепленную результатами собственного метаанализа [2]. В связи с этим Хондрогард для в/м и в/с введения может быть рекомендован для стартового применения при обострениях хронической боли в суставах и спине на всех стадиях заболевания, включая ранние стадии эндопротезирования, при ограничении к назначению НПВП, у коморбидных пациентов, в том числе у больных с сердечно-сосудистой патологией и заболеваниями почек [21]. Важно отметить, что ХС для в/м и в/с введения рекомендовано включать в схему терапии вторичных ОА крупных суставов конечностей (посттравматического, диспластического и др.), в том числе на этапах оказания травматологической и реабилитационной помощи.

Утвержденные клинические рекомендации Минздрава России по назначению ХС при ОА различной локализации

Ассоциация ревматологов России рекомендует ХС для уменьшения боли и улучшения функции сустава (степень доказательности 1A, наивысший уровень рекомендаций A) [26]. В 2020 г. вышли в свет новые клинические рекомендации «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста» Российской ассоциации геронтологов и гериатров, утвержденные Минздравом России, в которых ХС рекомендуется пациентам старше 60 лет с болью в суставах и с противопоказаниями к НПВП с целью купирования боли и профилактики обострений болевого синдрома (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [38].

В клинических рекомендациях «Падения у пациентов пожилого и старческого возраста» Российской ассоциации по остеопорозу, утвержденных Минздравом России, рекомендовано рассмотреть возможность назначения ХС или глюкозамина для замедления прогрессирования заболеваний, снижения частоты обострений болевого синдрома и уменьшения связанного риска падений у пациентов с полиартрозом, коксартрозом, гонартрозом, дегенеративными изменениями костно-суставных структур позвоночника) (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [39].

Клинические рекомендации «Гонартроз» Ассоциации травматологов-ортопедов России (АТОР) и Ассоциации ревматологов России, утвержденные Минздравом России, рекомендуют назначение ХС, глюкозамина, их комбинации на начальных стадиях заболевания и при множественном поражении суставов (уровень достоверности доказательств 2, уровень убедительности рекомендаций B) [40]. Клинические рекомендации «Коксатроз» АТОР, Ассоциации ревматологов России и Ассоциации реабилитологов России, утвержденные Минздравом России, рекомендуют назначение ХС, глюкозамина, их комбинации на начальных стадиях заболевания и при множественном поражении суставов (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [41].

В клинических рекомендациях Российской ассоциации геронтологов и гериатров «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста» НСАС рассматриваются как БАДы, а в клинических рекомендациях «Падения у пациентов пожилого и старческого возраста», «Гонартроз» и «Коксартроз» не рассматриваются вообще. Таким образом, согласно действующим клиническим рекомендациям Минздрава России препараты БКММР и ГАГПК не регламентированы к применению у пациентов с ОА.

Стандарт лечения хронической боли с назначением ХС

Приказ Минздрава России №1067н «Об утверждении стандарта медицинской помощи пациентам пожилого и старческого возраста при хронической боли (диагностика и лечение)» (зарегистрирован 11 января 2022 г. №66809), регламентирующий назначение ХС и ГС в лечении хронической боли, был опубликован 18 ноября 2021 г. [42].

Заключения фундаментальных и клинических исследований, обосновывающих необходимость использования ХС

Проведенный систематический анализ [43] 37 постгеномных исследований ОА (геномика, транскриптомика, протеомика, метаболомика) позволил выделить 483 гена и соответствующие белки (структурные белки СТ; белки, поддерживающие активность ростовых факторов СТ; белки, способствующие ремоделированию и деградации СТ, а также белки, связанные с регуляцией воспаления, — клеточный ответ на ФНО-α, ИЛ-1, бактериальные липополисахариды, активация NF-kB и др.), нарушение функционирования которых участвует в патогенезе заболевания. ХС и ГС, помимо уменьшения воспаления через ингибирование NF-kB и рецепторов липополисахаридов (толл-рецепторы), также способствуют повышению экспрессии генов структурных белков СТ, ростовых факторов СТ и модулируют активность белков ремоделирования и деградации СТ. Выявленные эффекты ХС/ГС позволили дать обоснование комплексным механизмам патогенетического действия ХС/ГС при терапии ОА.

Проведен анализ 922 публикаций по взаимосвязи недифференцированной дисплазии СТ (нДСТ) и ХС, 2249 публикаций по молекулам — рецепторам ХС [44]. Результат систематического анализа свидетельствует о том, что генетическая предрасположенность к нДСТ усугубляется на фоне неправильного питания, приводящего к дефициту определенных микронутриентов, поддерживающих реконструктивные процессы в СТ. Фармакологические эффекты ХС указывают на перспективность использования стандартизированных форм ХС в терапии пациентов с нДСТ, поскольку ХС является материалом для реконструкции СТ, повышает активность факторов роста и снижает воспалительную деструкцию СТ (ингибирование секреции гистамина, провоспалительных хемокинов, толл-подобных рецепторов и каскада NF-kB через воздействие на рецептор CD44).

Клинико-экономический анализ

Проведен сравнительный клинико-экономический анализ применения SYSADOA, содержащих ХС или влияющих на его биосинтез, при гонартрозе II ст. [45]. Применен анализ эффективности затрат на основе динамики болевого синдрома, функциональной способности сустава по индексам Лекена и WOMAC, ВАШ, данным УЗИ коленных суставов и качеству жизни больных по анкете EuroQol-5D. Систематизированы материалы медицинских карт пациентов (n=90) с ОА коленного сустава II ст. согласно критериям включения/исключения из анализа. Первая группа (n=30) больных получила 25 инъекций ХС (Хондрогард) в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, курс 50 дней; 2-я группа (n=30) — ГАГПК, курс 44 дня; 3-я группа (n=30) — БКММР, курс 20 дней. Результаты проведенного исследования показали, что Хондрогард является наиболее экономически целесообразным по соотношению показателя «затраты—эффективность» (англ.: cost-effectiveness ratio, CER) — 9182 ед. в лечении гонартроза II ст. [45].

В другом исследовании проведена оценка фармакоэкономической эффективности парентеральной формы ХС у больных с ОА I—II ст. в амбулаторных условиях [46]. Пациенты 1-й группы получали ХС в/м, 25 инъекций, 2-й группы — монотерапию НПВП. Помимо оценки клинических параметров эффективности терапии (WOMAC, EuroQol-5D, потребность в приеме НПВП), проведен анализ стоимости лечения ОА в амбулаторных условиях с расчетом показателя CER. Установлено, что стоимость лечения ОА при использовании ХС в 1,9 раза выше, чем монотерапии НПВП (6196 и 3354 руб. соответственно), однако при расчете показателей CER и «величины эффекта» статистически значимые результаты получены в пользу ХС и составили по индексу WOMAC — 2978,8 руб., по EQ-5D — 2107,5 руб. на единицу эффективности, а при монотерапии НПВП — 5684,7 и 2136,3 руб. соответственно. Сделан вывод о том, что при терапии ОА парентеральной формой ХС достижение положительного клинического эффекта обеспечивало снижение коэффициента CER по сравнению с монотерапией НПВП. Можно сделать заключение, что применение фармацевтически стандартизированного ХС (Хондрогард) имеет наилучший коэффициент эффективности затрат (финансовые затраты на пациента меньше, а клиническая эффективность выше).

Безопасность ХС при лечении ОА у коморбидных пациентов

В ряде исследований продемонстрированы такие эффекты ЛП с ХС/ГС, как миопротекция при саркопении [19], онкопротективные эффекты [18], протективный эффект развития тендовагинитов [20], снижение риска развития инфаркта миокарда [21], гепатопротективные эффекты [22]. На основании оценки трансформирующего фактора роста β1, ИЛ-1β и -6, Beta-Crosslaps, показателя формирования костного матрикса P1NP (N-терминальный пропептид проколлагена 1-го типа) и определения в моче уровня дезоксипиридинолина в процессе лечения сделан вывод о наличии собственного антирезорбтивно-цитокинового эффекта у ХС [10].

Заключение

На основании проведенного анализа материалов исследований, систематических анализов результатов клинических исследований и метаанализов, Клинических рекомендаций, утвержденных Минздравом России, данных РКИ, Рекомендаций международных профессиональных сообществ врачей, клинико-экономического анализа, можно заключить, что назначение фармацевтического стандартизированного ХС (Хондрогард) для лечения ОА различной локализации является достоверно обоснованным.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Последние два десятилетия на российском фармацевтическом рынке используются препараты замедленного действия симптоматической терапии остеоартрита (ОА) — SYSADOA (англ.: Symptomatic Slow Acting Drugs for OsteoArthritis), которые выделены в отдельную группу лекарственных препаратов (ЛП) Европейской антиревматической лигой (EULAR) [1] и включены в российские и зарубежные рекомендации по лечению ОА и иных дегенеративно-дистрофических заболеваний наряду с немедикаментозными методами терапии.

Сегодня для обозначения SYSADOA ревматологи и травматологи используют термин «симптоматические лекарственные средства замедленного действия» (СЛСЗД) [2], неврологи предпочитают использовать термин SYSADOA или, реже, хондропротекторы (ХП) [3]. Зарубежные коллеги нередко используют для определения терапии SYSADOA такие термины, как «симптом-модифицирующая» (англ.: symptom-modifying) [4] и «болезнь-модифицирующая» терапия (англ.: disease-modifying therapy) [5]. Можно сказать, что термины SYSADOA, СЛСЗД и ХП являются равноценными синонимами. Однако изобилие используемой терминологии может внести некое недопонимание, что именно подразумевается под этими определениями.

Что такое SYSADOA?

В настоящее время в терапии ОА используются многочисленные безрецептурные и рецептурные препараты, содержащие хондроитина сульфат (ХС), а также биологически активные добавки. К SYSADOA относятся ЛП, содержащие глюкозамин, ХС, неомыляемые соединения авокадо и сои (НСАС), диацереин, гиалуроновую кислоту для внутрисуставного (в/с) введения, которые могут давать симптоматическую пользу при низкой токсичности и длительном (до 6 мес) курсе лечения [6].

В России ориентируются на клинические рекомендации Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (ESCEO). В 2019 г. появился обновленный Европейский алгоритм ведения пациентов с ОА коленного сустава [1, 7], согласно которому применение ХП, а именно ХС и глюкозамина сульфат (ГС), составляет базовую часть лечения ОА (Шаг 1). В Рекомендациях впервые выделены три принципиально важных момента: 1) начинать терапию ОА надо с ХС и ГС, а уже потом добавлять топические нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП); 2) ХС и ГС должны быть фармацевтического качества; 3) пероральные формы ХС и ГС должны применяться длительными курсами.

ХС — гликозаминогликаны, вырабатывающиеся хондроцитами, являются центральным компонентом «гелевой основы» хряща, связок и синовиальной жидкости. Эндогенные ХС необходимы для поддержания структурной целостности и эластичности хрящевой ткани, обеспечения накопления воды и нутриентов в хряще. Экзогенные ХС, поступающие в виде фармакологических препаратов для терапии ОА, оказывают выраженное анальгетическое и противовоспалительное действие, способствуют активной регенерации хрящевой ткани и позволяют увеличить объем движений в пораженных суставах [8].

Согласно рекомендациям Ассоциации ревматологов России, Федеральным клиническим рекомендациям по лечению ОА, консенсусу экспертов по ОА, препараты данной группы должны быть обязательно назначены пациенту независимо от локализации заболевания, сразу после установления диагноза. SYSADOA оказывают как симптоматический (анальгетический, противовоспалительный), так и структурно-модифицирующий эффект, замедляя прогрессирование заболевания [9]. Противовоспалительные свойства ХП объясняются угнетением провоспалительных цитокинов: в подавлении каскада асептического воспаления вследствие активации ядерного фактора транскрипции NF-kB, в том числе экспрессии матриксных металлопротеиназ, интерлейкинов (ИЛ)-1β и -8, циклооксигеназы (ЦОГ)-2, фактора некроза опухоли α, ХС и ГС ингибируют, а не активируют перечисленные процессы [10]. Способность данных молекул снижать активность ферментов, вызывающих поражение хрящевой ткани, стимулировать синтез гликозаминогликанов и увеличивать продукцию синовиальной жидкости, можно рассматривать как репаративный эффект при ОА. Данные эффекты способствуют замедлению прогрессирования дегенеративных процессов и восстановлению структуры хрящевой ткани [11].

Оценочные критерии SYSADOA

SYSADOA должны содержать ХС/ГС фармацевтического качества

Сегодня на территории России активно используется ряд ХП для перорального и парентерального применения. Практический интерес представляют формы для парентерального (внутримышечное (в/м), в/с) введения ХП, так как их применение у пациентов с ОА связано с ожидаемым более быстрым достижением клинических эффектов, что важно учитывать у пациентов с обострением хронической боли в суставах и спине и сопутствующей коморбидностью. Наиболее популярными средствами в этой категории являются ЛП, содержащие ХС или влияющие на его биосинтез (Хондрогард, биоактивный концентрат мелкой морской рыбы (БКММР), гликозаминогликан-пептидный комплекс (ГАГПК)).

На территории России представлены 15 торговых наименований парентерального ХС (МНН), в том числе Хондрогард, два торговых наименования БКММР — Алфлутоп и АМБЕНЕ Био; одно торговое наименование гликозаминогликан-пептидного комплекса (МНН) (Румалон). Согласно информации, представленной в Реестре, БКММР содержит мукополисахариды (ХС), аминокислоты, пептиды, ионы кальция, натрия, магния, железа, меди и цинка. Румалон (ГАГПК) — комбинированный препарат животного происхождения, в инструкции по применению которого нет указаний о содержании в нем ХС.

Важным аспектом в характеристике ЛП фармацевтического качества являются данные о фармакокинетике: абсорбции из места введения, распределении и элиминации ХП, вводимого в парентеральной форме. Именно фармакокинетика лежит в основе режима дозирования препарата. ХС фармацевтического качества при парентеральном введении отличается более быстрым, по сравнению с пероральными ХП, началом воздействия на хрящ, так как согласно инструкции по медицинскому применению препарат уже через 15 мин после в/м введения определяется в синовиальной жидкости.

Содержание ХС в БКММР не является стандартизированным. Данный факт был продемонстрирован методами инфракрасной спектроскопии и высокоэффективной жидкостной хроматографии, благодаря которым были установлены концентрации ХС натрия, гиалуроновой кислоты, глюкозамина, белка, свободных аминокислот и аминокислот, входящих в состав пептидов (Алфлутоп 1 и 2 мл для в/м введения, Румалон 1 мл для в/м введения) [12]. В качестве стандартных образцов использовались ХС натрия (стандарт Европейской фармакопеи), гиалуронат натрия (стандарт Американской фармакопеи), глюкозамина гидрохлорид (стандарт Американской фармакопеи), аминокислотный стандарт (США). При сравнении с большинством зарегистрированных на территории Российской Федерации монокомпонентных лекарственных средств, содержащих ХС натрия в концентрации 100 мг/мл, глюкозамина (200 мг/мл), гиалуроновой кислоты (10 мг/мл), было установлено, что основные активные компоненты исследованных препаратов оказались более чем в 50, 100 и 7 раз меньше соответствующих значений для монопрепаратов. Установлено, что содержание свободных аминокислот или короткоцепочечных пептидов в исследованных ЛП оказалось достаточно высоким (37—62%). Авторы предположили, что именно они оказывают влияние на клиническую эффективность препаратов на основе природных пептидов [12], а не содержание в них ХС.

Проведен сравнительный анализ 6 различных ХП для инъекционного введения, содержащих ХС или влияющих на его биосинтез [13]. Анализу подвергались разные образцы ХС: ХС-1 — экстракт ХС из хрящевой ткани быка (Хондрогард), ХС-2 — концентрат ХС из морской рыбы, ХС-3, -4 и -5 — экстракт ХС (источник не известен), ХС-6 — смесь экстрактов ХС животного происхождения. Установлено, что экстракт ХС-1 (Хондрогард) отличается низким суммарным содержанием примесей токсичных микроэлементов и самым низким содержанием общего белка, что свидетельствует о высокой степени очистки при производстве; в образце ХС-2 отмечено высокое содержание натрия (в 3—40 раз выше, чем во всех других экстрактах) на фоне высокого содержания хлора, что указывает на возможное применение многочисленных циклов подкисления и подщелачивания в процессе стандартизации препарата; образец ХС-1 соотносится с моносульфатированным ХС-дисахаридом (как 4-сульфатированные, так и 6-сульфатированные дисахариды); экстракт ХС-2 относится к несульфатированным дисахаридам хондроитина с содержанием сульфатированной глюкуроновой кислоты и сульфатированного глюкозамина. Таким образом, упоминаемые вещества (несульфатированный дисахарид хондроитина, сульфатированная глюкуроновая кислота, сульфатированный глюкозамин) встречаются в образце ХС-2 в гораздо меньших количествах, чем в экстракте ХС-1 (приблизительно в 32 раза). В экстракте ХС-6 содержится глюкуроновая кислота или глюкозамин с суммарным количеством этих веществ в 4—5 раз меньше, чем в образце ХС-1. Полученные результаты свидетельствуют о высокой степени очистки при производстве экстракта ХС-1 (Хондрогард) по сравнению с аналогичным показателем в образцах ХС-2 и ХС-6 [13].

Эффективность фармацевтически стандартизированного ХС/ГС подтверждена метаанализами и систематическими обзорами

В метаанализе исследований пациентов с ОА коленных и тазобедренных суставов (n=3791) в возрасте 58,2—67,3 года 1886 больных получали пероральный фармацевтический ХС (основная группа) ≥800 мг/сут и 1905 — плацебо (группа контроля), длительность лечения составила 13—104 нед. Часть пациентов по требованию принимали НПВП. Один из основных выводов метаанализа — влияние ХС на боль и функциональное состояние неодинаково и его эффект зависит от качества ЛП. Наиболее высокая эффективность в отношении подавления боли получена в исследованиях с назначением фармацевтического ХС, нежели ХС других производителей [14, 15]. Это объясняет позицию ESCEO относительно необходимости назначать исключительно патентованные ЛП, в основе которых есть именно фармацевтический ГС и ХС, для достижения клинического эффекта при ОА [15, 16].

В систематическом обзоре и сетевом метаанализе, включавшем 80 рандомизированных клинических исследований (РКИ), подчеркивается, что лечение ОА коленного сустава путем применения ХС рецептурного качества — в/с введение гиалуроновой кислоты, применение кристаллического ГС рецептурного качества, витамина D и комбинации гиалуроновой кислоты и триамцинолона в/с — должно быть длительным (6 мес) для достижения клинического эффекта [17].

В метаанализе 8 контролируемых исследований (n=771, средний возраст 53,6±6,2 года) применения Хондрогарда (100 мг в/м первые 3 инъекции, с 4-й инъекции по 200 мг в/м, ч/д, курс 20—30 инъекций) в комплексной терапии ОА показаны достоверные ассоциации между парентеральным применением Хондрогарда и значимым снижением боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), уменьшением значений индексов Лекена и WOMAC [2]. Частота нежелательных явлений (НЯ) достоверно не отличалась от контроля. Хондрогард является эффективным средством лечения ОА и обладает хорошим профилем безопасности.

Проведен систематический анализ фундаментальных и клинических исследований онкопротективных эффектов ХС/ГС [18]. ХС и ГС проявляют схожие механизмы противоопухолевого действия, снижая интенсивность хронического воспаления (прежде всего, посредством ингибирования каскада ФНО-α,/NF-kB) и способствуя запуску процессов апоптоза опухолевых клеток. Взаимодействуя с рецептором CD44 и модулируя процесс O-гликозилирования клеточных белков, ГС способствует снижению экспрессии провоспалительных цитокинов, ЦОГ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ингибированию сигнальных путей PI3K/AKT и пролиферации клеток. Молекулы ХС стимулируют апоптоз опухолевых клеток, подавляют экспрессию фактора роста эндотелия сосудов и активность матриксных металлопротеиназ. Способствуя инкапсуляции опухолевых образований, ХС тормозит процесс метастазирования. Результаты крупномасштабных клинических исследований указывают на перспективность использования ХС/ГС для долговременной профилактики опухолевых заболеваний [18].

Проведен систематический анализ 31 992 публикаций для определения комплекса коморбидных взаимодействий саркопении с ОА, остеопорозом и другими заболеваниями с целью обоснования применения препаратов ХС и ГС таким пациентам [19]. Взаимодействуя с рецептором CD44, молекулы ХС/ГС инактивируют провоспалительный фактор NF-kB, активность которого повышена при атрофии мышц. Кроме того, ХС/ГС представляют собой «строительный материал» для регенерации соединительной ткани (СТ) вокруг миоцитов. Таким образом, высокоочищенные препараты ХС/ГС целесообразно использовать для замедления прогрессирования саркопении [19].

Проведен систематический анализ 15 097 публикаций по оценке взаимосвязи молекулярной патофизиологии тендовагинита и потенциальных механизмов патогенетического действия ХС/ГС при этом заболевании [20]. Были выделены механизмы, посредством которых ХС/ГС могут противодействовать развитию тендовагинита: ингибирование эффектов провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-1 и -8, γ-интерферона, ФНО-α, а также воспалительного белка макрофагов MCP1, инфламмасомы NLRP3, сигнальных путей NF-kB и JAK/STAT, O-глюкозаминирования белков протеома. В доклинических исследованиях ГС и ХС при лечении тендинопатий проявляли обезболивающие свойства, уменьшали хроническое воспаление, отек, улучшали вызревание коллагеновых пучков и, следовательно, механические свойства соединительной ткани сухожилий и связок. Результаты экспериментальных и клинических исследований указывают на перспективность использования при тендовагините препаратов ХС/ГС на основе фармацевтических субстанций с высокой степенью стандартизации [20].

В 2021 г. проанализированы данные опубликованных результатов исследований за период 2002—2015 гг., проведенных в когорте 23 585 пациентов с ОА в возрасте 40—99 лет с острым инфарктом миокарда в сравнении с 117 405 участников из группы контроля [21]. Была подтверждена выдвинутая ранее гипотеза о том, что применение ХС или ГС при лечении ОА снижает риск развития острого инфаркта миокарда.

Методами теории топологического анализа текстов проведен интеллектуальный анализ 2319 научных публикаций по фундаментальным и клиническим исследованиям связей ХС и ГС с функцией печени [22]. Результаты указывают на выраженный гепатопротекторный эффект ХС и ГС с высокой степенью очистки от неорганических и органических примесей. Регулируя процессы воспаления, функцию лимфоцитов, обмен жиров и углеводов в печени, стандартизированные формы ХС и ГС благоприятно влияют на обмен жиров, снижают хроническое воспаление в печени, оказывают противоопухолевые и выраженные гепатопротекторные эффекты на различных моделях интоксикации печени. Результаты позволяют утверждать, что препараты на основе фармацевтических стандартизированных форм ХС и ГС обладают высокой степенью безопасности с точки зрения их воздействия на функции печени [22].

Клинические рекомендации международных профессиональных сообществ врачей

В рекомендациях Королевского Австралийского колледжа врачей общей практики 2018 г. и ESCEO-2019 указано, что ХС представляет собой высокомолекулярный длинноцепочечный полимер из повторяющихся звеньев хондроитина-4, -6 сульфата (ковалентное связывание), полученный с помощью процессов экстракции из бычьего (коровьего) или акульего хряща [1, 23]. Согласно Рекомендациям ESCEO, SYSADOA составляет базовую часть лечения ОА. В предложенных рекомендациях впервые было подчеркнуто: начинать терапию ОА следует с ХС и ГС, а уже потом добавлять топические НПВП; ХС и ГС должны быть фармацевтического качества; пероральные формы ХС и ГС должны применяться длительно (6—12 мес) [1]. Рабочая группа ESCEO допускает применение других ЛП (НСАС, диацереин), отличных от фармацевтического рецептурного ХС/ГС, в качестве альтернативной терапии I этапа, но относит их к рекомендации «слабой силы» [1].

Еще одно немаловажное замечание: в 2019 г. в рекомендациях Американской коллегии ревматологов [24] было отмечено, что терапию ОА следует начинать с топических НПВП как препаратов с меньшими системными НЯ и при их неэффективности переходить на пероральные НПВП. Исключением является только ОА тазобедренного сустава, в терапии которого рекомендуется сразу назначать пероральные НПВП в связи с глубиной залегания структур, вовлеченных в патогенез ОА.

Проанализированы рекомендации по применению ХС, БКММР и ГАГПК в терапии ОА различной локализации [25]. ХС в виде ЛП рекомендован для лечения ОА Ассоциацией ревматологов России [26], Итальянским обществом ревматологов (англ.: Italian Society for Rheumatology, SIR) (2013) [6], EULAR (2018) [27], ESCEO (2019) [1], Американским Колледжем Ревматологии (англ.: American College of Rheumatology, ACR) (2019) [24]. EULAR и ESCEO рассматривается только рецептурный ХС в назначении терапии ОА, EULAR — для лечения ОА коленного сустава, ESCEO — для ОА суставов кистей, ARC ХС и глюкозамин являются «условно рекомендуемыми» в терапии только ОА кистей. В тех странах, где форма выпуска ХС является БАДом, общественными организациями ХС не рекомендуется к назначению в лечении ОА различной локализации: Национальным институтом надлежащей клинической практики (англ.: The National Institute for Health and Care Excellence, NICE) (2020) [28], Международным обществом по изучению остеоартрита (англ.: Osteoarthritis Research Society International, OARSI) (2019) [29]. Назначение НСАС при лечении ОА не рассматривается EULAR, SIR, ACR. В 2019—2021 гг. было опубликовано Руководство по оценке клинической практики — обновленные в 2018 г. рекомендации EULAR по лечению ОА суставов кистей, в которых сформулированы 10 основных принципов терапии этого заболевания. Принцип 6 предусматривает, что ХС может быть использован у пациентов с ОА суставов кистей рук для облегчения боли и улучшения функционирования (степень доказательности 1A, наивысший уровень рекомендаций A) [27, 30].

РКИ

Согласно данным, размещенным на сайте Государственного реестра лекарственных средств, на 2021 г. по лекарственному препарату ХС (Хондрогард) завершены 5 РКИ [31, 32], по ЛП Алфлутоп — 1 РКИ [33], по ЛП Румалон и НСАС — ни одного. Единственное РКИ по ГАГПК было проведено в 2000 г., но клинический эффект оказался неубедительным и статистически значимые отличия от контрольной группы отсутствовали [34]. В РКИ на 40 пациентах с ОА, принимавших НСАС, оценивалось влияние НСАС на состояние антиоксидантной системы, клинические исходы не изучались [35]. Исследование Алфлутопа было проведено in vitro на клеточных культурах: нормальные хондроциты из длинного костного хряща человека и фрагментов длинных костей кроликов [36]. Следует отметить, что исследования на клеточных культурах in vitro не являются РКИ и находятся на низшей ступени доказательности.

Заключение российских экспертов

В 2021 г. экспертной группой российский исследователей был представлен первый мультидисциплинарный консенсус, в котором всесторонне проанализированы медико-социальные, клинические и фармакотерапевтические аспекты применения парентеральной формы ХС в терапии ОА [37]. В консенсусе отмечено, что ХС для в/м и в/с введения (Хондрогард) имеет целый ряд фармацевтических преимуществ, таких как наименьшее содержание токсических микроэлементов, следовые количества белка, необходимая молекулярно-весовая характеристика, количество сульфогрупп в экстракте и высокие значения соотношения Na:Cl, а также клинических преимуществ: убедительную доказательную базу, подкрепленную результатами собственного метаанализа [2]. В связи с этим Хондрогард для в/м и в/с введения может быть рекомендован для стартового применения при обострениях хронической боли в суставах и спине на всех стадиях заболевания, включая ранние стадии эндопротезирования, при ограничении к назначению НПВП, у коморбидных пациентов, в том числе у больных с сердечно-сосудистой патологией и заболеваниями почек [21]. Важно отметить, что ХС для в/м и в/с введения рекомендовано включать в схему терапии вторичных ОА крупных суставов конечностей (посттравматического, диспластического и др.), в том числе на этапах оказания травматологической и реабилитационной помощи.

Утвержденные клинические рекомендации Минздрава России по назначению ХС при ОА различной локализации

Ассоциация ревматологов России рекомендует ХС для уменьшения боли и улучшения функции сустава (степень доказательности 1A, наивысший уровень рекомендаций A) [26]. В 2020 г. вышли в свет новые клинические рекомендации «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста» Российской ассоциации геронтологов и гериатров, утвержденные Минздравом России, в которых ХС рекомендуется пациентам старше 60 лет с болью в суставах и с противопоказаниями к НПВП с целью купирования боли и профилактики обострений болевого синдрома (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [38].

В клинических рекомендациях «Падения у пациентов пожилого и старческого возраста» Российской ассоциации по остеопорозу, утвержденных Минздравом России, рекомендовано рассмотреть возможность назначения ХС или глюкозамина для замедления прогрессирования заболеваний, снижения частоты обострений болевого синдрома и уменьшения связанного риска падений у пациентов с полиартрозом, коксартрозом, гонартрозом, дегенеративными изменениями костно-суставных структур позвоночника) (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [39].

Клинические рекомендации «Гонартроз» Ассоциации травматологов-ортопедов России (АТОР) и Ассоциации ревматологов России, утвержденные Минздравом России, рекомендуют назначение ХС, глюкозамина, их комбинации на начальных стадиях заболевания и при множественном поражении суставов (уровень достоверности доказательств 2, уровень убедительности рекомендаций B) [40]. Клинические рекомендации «Коксатроз» АТОР, Ассоциации ревматологов России и Ассоциации реабилитологов России, утвержденные Минздравом России, рекомендуют назначение ХС, глюкозамина, их комбинации на начальных стадиях заболевания и при множественном поражении суставов (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [41].

В клинических рекомендациях Российской ассоциации геронтологов и гериатров «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста» НСАС рассматриваются как БАДы, а в клинических рекомендациях «Падения у пациентов пожилого и старческого возраста», «Гонартроз» и «Коксартроз» не рассматриваются вообще. Таким образом, согласно действующим клиническим рекомендациям Минздрава России препараты БКММР и ГАГПК не регламентированы к применению у пациентов с ОА.

Стандарт лечения хронической боли с назначением ХС

Приказ Минздрава России №1067н «Об утверждении стандарта медицинской помощи пациентам пожилого и старческого возраста при хронической боли (диагностика и лечение)» (зарегистрирован 11 января 2022 г. №66809), регламентирующий назначение ХС и ГС в лечении хронической боли, был опубликован 18 ноября 2021 г. [42].

Заключения фундаментальных и клинических исследований, обосновывающих необходимость использования ХС

Проведенный систематический анализ [43] 37 постгеномных исследований ОА (геномика, транскриптомика, протеомика, метаболомика) позволил выделить 483 гена и соответствующие белки (структурные белки СТ; белки, поддерживающие активность ростовых факторов СТ; белки, способствующие ремоделированию и деградации СТ, а также белки, связанные с регуляцией воспаления, — клеточный ответ на ФНО-α, ИЛ-1, бактериальные липополисахариды, активация NF-kB и др.), нарушение функционирования которых участвует в патогенезе заболевания. ХС и ГС, помимо уменьшения воспаления через ингибирование NF-kB и рецепторов липополисахаридов (толл-рецепторы), также способствуют повышению экспрессии генов структурных белков СТ, ростовых факторов СТ и модулируют активность белков ремоделирования и деградации СТ. Выявленные эффекты ХС/ГС позволили дать обоснование комплексным механизмам патогенетического действия ХС/ГС при терапии ОА.

Проведен анализ 922 публикаций по взаимосвязи недифференцированной дисплазии СТ (нДСТ) и ХС, 2249 публикаций по молекулам — рецепторам ХС [44]. Результат систематического анализа свидетельствует о том, что генетическая предрасположенность к нДСТ усугубляется на фоне неправильного питания, приводящего к дефициту определенных микронутриентов, поддерживающих реконструктивные процессы в СТ. Фармакологические эффекты ХС указывают на перспективность использования стандартизированных форм ХС в терапии пациентов с нДСТ, поскольку ХС является материалом для реконструкции СТ, повышает активность факторов роста и снижает воспалительную деструкцию СТ (ингибирование секреции гистамина, провоспалительных хемокинов, толл-подобных рецепторов и каскада NF-kB через воздействие на рецептор CD44).

Клинико-экономический анализ

Проведен сравнительный клинико-экономический анализ применения SYSADOA, содержащих ХС или влияющих на его биосинтез, при гонартрозе II ст. [45]. Применен анализ эффективности затрат на основе динамики болевого синдрома, функциональной способности сустава по индексам Лекена и WOMAC, ВАШ, данным УЗИ коленных суставов и качеству жизни больных по анкете EuroQol-5D. Систематизированы материалы медицинских карт пациентов (n=90) с ОА коленного сустава II ст. согласно критериям включения/исключения из анализа. Первая группа (n=30) больных получила 25 инъекций ХС (Хондрогард) в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, курс 50 дней; 2-я группа (n=30) — ГАГПК, курс 44 дня; 3-я группа (n=30) — БКММР, курс 20 дней. Результаты проведенного исследования показали, что Хондрогард является наиболее экономически целесообразным по соотношению показателя «затраты—эффективность» (англ.: cost-effectiveness ratio, CER) — 9182 ед. в лечении гонартроза II ст. [45].

В другом исследовании проведена оценка фармакоэкономической эффективности парентеральной формы ХС у больных с ОА I—II ст. в амбулаторных условиях [46]. Пациенты 1-й группы получали ХС в/м, 25 инъекций, 2-й группы — монотерапию НПВП. Помимо оценки клинических параметров эффективности терапии (WOMAC, EuroQol-5D, потребность в приеме НПВП), проведен анализ стоимости лечения ОА в амбулаторных условиях с расчетом показателя CER. Установлено, что стоимость лечения ОА при использовании ХС в 1,9 раза выше, чем монотерапии НПВП (6196 и 3354 руб. соответственно), однако при расчете показателей CER и «величины эффекта» статистически значимые результаты получены в пользу ХС и составили по индексу WOMAC — 2978,8 руб., по EQ-5D — 2107,5 руб. на единицу эффективности, а при монотерапии НПВП — 5684,7 и 2136,3 руб. соответственно. Сделан вывод о том, что при терапии ОА парентеральной формой ХС достижение положительного клинического эффекта обеспечивало снижение коэффициента CER по сравнению с монотерапией НПВП. Можно сделать заключение, что применение фармацевтически стандартизированного ХС (Хондрогард) имеет наилучший коэффициент эффективности затрат (финансовые затраты на пациента меньше, а клиническая эффективность выше).

Безопасность ХС при лечении ОА у коморбидных пациентов

В ряде исследований продемонстрированы такие эффекты ЛП с ХС/ГС, как миопротекция при саркопении [19], онкопротективные эффекты [18], протективный эффект развития тендовагинитов [20], снижение риска развития инфаркта миокарда [21], гепатопротективные эффекты [22]. На основании оценки трансформирующего фактора роста β1, ИЛ-1β и -6, Beta-Crosslaps, показателя формирования костного матрикса P1NP (N-терминальный пропептид проколлагена 1-го типа) и определения в моче уровня дезоксипиридинолина в процессе лечения сделан вывод о наличии собственного антирезорбтивно-цитокинового эффекта у ХС [10].

Заключение

На основании проведенного анализа материалов исследований, систематических анализов результатов клинических исследований и метаанализов, Клинических рекомендаций, утвержденных Минздравом России, данных РКИ, Рекомендаций международных профессиональных сообществ врачей, клинико-экономического анализа, можно заключить, что назначение фармацевтического стандартизированного ХС (Хондрогард) для лечения ОА различной локализации является достоверно обоснованным.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Последние два десятилетия на российском фармацевтическом рынке используются препараты замедленного действия симптоматической терапии остеоартрита (ОА) — SYSADOA (англ.: Symptomatic Slow Acting Drugs for OsteoArthritis), которые выделены в отдельную группу лекарственных препаратов (ЛП) Европейской антиревматической лигой (EULAR) [1] и включены в российские и зарубежные рекомендации по лечению ОА и иных дегенеративно-дистрофических заболеваний наряду с немедикаментозными методами терапии.

Сегодня для обозначения SYSADOA ревматологи и травматологи используют термин «симптоматические лекарственные средства замедленного действия» (СЛСЗД) [2], неврологи предпочитают использовать термин SYSADOA или, реже, хондропротекторы (ХП) [3]. Зарубежные коллеги нередко используют для определения терапии SYSADOA такие термины, как «симптом-модифицирующая» (англ.: symptom-modifying) [4] и «болезнь-модифицирующая» терапия (англ.: disease-modifying therapy) [5]. Можно сказать, что термины SYSADOA, СЛСЗД и ХП являются равноценными синонимами. Однако изобилие используемой терминологии может внести некое недопонимание, что именно подразумевается под этими определениями.

Что такое SYSADOA?

В настоящее время в терапии ОА используются многочисленные безрецептурные и рецептурные препараты, содержащие хондроитина сульфат (ХС), а также биологически активные добавки. К SYSADOA относятся ЛП, содержащие глюкозамин, ХС, неомыляемые соединения авокадо и сои (НСАС), диацереин, гиалуроновую кислоту для внутрисуставного (в/с) введения, которые могут давать симптоматическую пользу при низкой токсичности и длительном (до 6 мес) курсе лечения [6].

В России ориентируются на клинические рекомендации Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (ESCEO). В 2019 г. появился обновленный Европейский алгоритм ведения пациентов с ОА коленного сустава [1, 7], согласно которому применение ХП, а именно ХС и глюкозамина сульфат (ГС), составляет базовую часть лечения ОА (Шаг 1). В Рекомендациях впервые выделены три принципиально важных момента: 1) начинать терапию ОА надо с ХС и ГС, а уже потом добавлять топические нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП); 2) ХС и ГС должны быть фармацевтического качества; 3) пероральные формы ХС и ГС должны применяться длительными курсами.

ХС — гликозаминогликаны, вырабатывающиеся хондроцитами, являются центральным компонентом «гелевой основы» хряща, связок и синовиальной жидкости. Эндогенные ХС необходимы для поддержания структурной целостности и эластичности хрящевой ткани, обеспечения накопления воды и нутриентов в хряще. Экзогенные ХС, поступающие в виде фармакологических препаратов для терапии ОА, оказывают выраженное анальгетическое и противовоспалительное действие, способствуют активной регенерации хрящевой ткани и позволяют увеличить объем движений в пораженных суставах [8].

Согласно рекомендациям Ассоциации ревматологов России, Федеральным клиническим рекомендациям по лечению ОА, консенсусу экспертов по ОА, препараты данной группы должны быть обязательно назначены пациенту независимо от локализации заболевания, сразу после установления диагноза. SYSADOA оказывают как симптоматический (анальгетический, противовоспалительный), так и структурно-модифицирующий эффект, замедляя прогрессирование заболевания [9]. Противовоспалительные свойства ХП объясняются угнетением провоспалительных цитокинов: в подавлении каскада асептического воспаления вследствие активации ядерного фактора транскрипции NF-kB, в том числе экспрессии матриксных металлопротеиназ, интерлейкинов (ИЛ)-1β и -8, циклооксигеназы (ЦОГ)-2, фактора некроза опухоли α, ХС и ГС ингибируют, а не активируют перечисленные процессы [10]. Способность данных молекул снижать активность ферментов, вызывающих поражение хрящевой ткани, стимулировать синтез гликозаминогликанов и увеличивать продукцию синовиальной жидкости, можно рассматривать как репаративный эффект при ОА. Данные эффекты способствуют замедлению прогрессирования дегенеративных процессов и восстановлению структуры хрящевой ткани [11].

Оценочные критерии SYSADOA

SYSADOA должны содержать ХС/ГС фармацевтического качества

Сегодня на территории России активно используется ряд ХП для перорального и парентерального применения. Практический интерес представляют формы для парентерального (внутримышечное (в/м), в/с) введения ХП, так как их применение у пациентов с ОА связано с ожидаемым более быстрым достижением клинических эффектов, что важно учитывать у пациентов с обострением хронической боли в суставах и спине и сопутствующей коморбидностью. Наиболее популярными средствами в этой категории являются ЛП, содержащие ХС или влияющие на его биосинтез (Хондрогард, биоактивный концентрат мелкой морской рыбы (БКММР), гликозаминогликан-пептидный комплекс (ГАГПК)).

На территории России представлены 15 торговых наименований парентерального ХС (МНН), в том числе Хондрогард, два торговых наименования БКММР — Алфлутоп и АМБЕНЕ Био; одно торговое наименование гликозаминогликан-пептидного комплекса (МНН) (Румалон). Согласно информации, представленной в Реестре, БКММР содержит мукополисахариды (ХС), аминокислоты, пептиды, ионы кальция, натрия, магния, железа, меди и цинка. Румалон (ГАГПК) — комбинированный препарат животного происхождения, в инструкции по применению которого нет указаний о содержании в нем ХС.

Важным аспектом в характеристике ЛП фармацевтического качества являются данные о фармакокинетике: абсорбции из места введения, распределении и элиминации ХП, вводимого в парентеральной форме. Именно фармакокинетика лежит в основе режима дозирования препарата. ХС фармацевтического качества при парентеральном введении отличается более быстрым, по сравнению с пероральными ХП, началом воздействия на хрящ, так как согласно инструкции по медицинскому применению препарат уже через 15 мин после в/м введения определяется в синовиальной жидкости.

Содержание ХС в БКММР не является стандартизированным. Данный факт был продемонстрирован методами инфракрасной спектроскопии и высокоэффективной жидкостной хроматографии, благодаря которым были установлены концентрации ХС натрия, гиалуроновой кислоты, глюкозамина, белка, свободных аминокислот и аминокислот, входящих в состав пептидов (Алфлутоп 1 и 2 мл для в/м введения, Румалон 1 мл для в/м введения) [12]. В качестве стандартных образцов использовались ХС натрия (стандарт Европейской фармакопеи), гиалуронат натрия (стандарт Американской фармакопеи), глюкозамина гидрохлорид (стандарт Американской фармакопеи), аминокислотный стандарт (США). При сравнении с большинством зарегистрированных на территории Российской Федерации монокомпонентных лекарственных средств, содержащих ХС натрия в концентрации 100 мг/мл, глюкозамина (200 мг/мл), гиалуроновой кислоты (10 мг/мл), было установлено, что основные активные компоненты исследованных препаратов оказались более чем в 50, 100 и 7 раз меньше соответствующих значений для монопрепаратов. Установлено, что содержание свободных аминокислот или короткоцепочечных пептидов в исследованных ЛП оказалось достаточно высоким (37—62%). Авторы предположили, что именно они оказывают влияние на клиническую эффективность препаратов на основе природных пептидов [12], а не содержание в них ХС.

Проведен сравнительный анализ 6 различных ХП для инъекционного введения, содержащих ХС или влияющих на его биосинтез [13]. Анализу подвергались разные образцы ХС: ХС-1 — экстракт ХС из хрящевой ткани быка (Хондрогард), ХС-2 — концентрат ХС из морской рыбы, ХС-3, -4 и -5 — экстракт ХС (источник не известен), ХС-6 — смесь экстрактов ХС животного происхождения. Установлено, что экстракт ХС-1 (Хондрогард) отличается низким суммарным содержанием примесей токсичных микроэлементов и самым низким содержанием общего белка, что свидетельствует о высокой степени очистки при производстве; в образце ХС-2 отмечено высокое содержание натрия (в 3—40 раз выше, чем во всех других экстрактах) на фоне высокого содержания хлора, что указывает на возможное применение многочисленных циклов подкисления и подщелачивания в процессе стандартизации препарата; образец ХС-1 соотносится с моносульфатированным ХС-дисахаридом (как 4-сульфатированные, так и 6-сульфатированные дисахариды); экстракт ХС-2 относится к несульфатированным дисахаридам хондроитина с содержанием сульфатированной глюкуроновой кислоты и сульфатированного глюкозамина. Таким образом, упоминаемые вещества (несульфатированный дисахарид хондроитина, сульфатированная глюкуроновая кислота, сульфатированный глюкозамин) встречаются в образце ХС-2 в гораздо меньших количествах, чем в экстракте ХС-1 (приблизительно в 32 раза). В экстракте ХС-6 содержится глюкуроновая кислота или глюкозамин с суммарным количеством этих веществ в 4—5 раз меньше, чем в образце ХС-1. Полученные результаты свидетельствуют о высокой степени очистки при производстве экстракта ХС-1 (Хондрогард) по сравнению с аналогичным показателем в образцах ХС-2 и ХС-6 [13].

Эффективность фармацевтически стандартизированного ХС/ГС подтверждена метаанализами и систематическими обзорами

В метаанализе исследований пациентов с ОА коленных и тазобедренных суставов (n=3791) в возрасте 58,2—67,3 года 1886 больных получали пероральный фармацевтический ХС (основная группа) ≥800 мг/сут и 1905 — плацебо (группа контроля), длительность лечения составила 13—104 нед. Часть пациентов по требованию принимали НПВП. Один из основных выводов метаанализа — влияние ХС на боль и функциональное состояние неодинаково и его эффект зависит от качества ЛП. Наиболее высокая эффективность в отношении подавления боли получена в исследованиях с назначением фармацевтического ХС, нежели ХС других производителей [14, 15]. Это объясняет позицию ESCEO относительно необходимости назначать исключительно патентованные ЛП, в основе которых есть именно фармацевтический ГС и ХС, для достижения клинического эффекта при ОА [15, 16].

В систематическом обзоре и сетевом метаанализе, включавшем 80 рандомизированных клинических исследований (РКИ), подчеркивается, что лечение ОА коленного сустава путем применения ХС рецептурного качества — в/с введение гиалуроновой кислоты, применение кристаллического ГС рецептурного качества, витамина D и комбинации гиалуроновой кислоты и триамцинолона в/с — должно быть длительным (6 мес) для достижения клинического эффекта [17].

В метаанализе 8 контролируемых исследований (n=771, средний возраст 53,6±6,2 года) применения Хондрогарда (100 мг в/м первые 3 инъекции, с 4-й инъекции по 200 мг в/м, ч/д, курс 20—30 инъекций) в комплексной терапии ОА показаны достоверные ассоциации между парентеральным применением Хондрогарда и значимым снижением боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), уменьшением значений индексов Лекена и WOMAC [2]. Частота нежелательных явлений (НЯ) достоверно не отличалась от контроля. Хондрогард является эффективным средством лечения ОА и обладает хорошим профилем безопасности.

Проведен систематический анализ фундаментальных и клинических исследований онкопротективных эффектов ХС/ГС [18]. ХС и ГС проявляют схожие механизмы противоопухолевого действия, снижая интенсивность хронического воспаления (прежде всего, посредством ингибирования каскада ФНО-α,/NF-kB) и способствуя запуску процессов апоптоза опухолевых клеток. Взаимодействуя с рецептором CD44 и модулируя процесс O-гликозилирования клеточных белков, ГС способствует снижению экспрессии провоспалительных цитокинов, ЦОГ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ингибированию сигнальных путей PI3K/AKT и пролиферации клеток. Молекулы ХС стимулируют апоптоз опухолевых клеток, подавляют экспрессию фактора роста эндотелия сосудов и активность матриксных металлопротеиназ. Способствуя инкапсуляции опухолевых образований, ХС тормозит процесс метастазирования. Результаты крупномасштабных клинических исследований указывают на перспективность использования ХС/ГС для долговременной профилактики опухолевых заболеваний [18].

Проведен систематический анализ 31 992 публикаций для определения комплекса коморбидных взаимодействий саркопении с ОА, остеопорозом и другими заболеваниями с целью обоснования применения препаратов ХС и ГС таким пациентам [19]. Взаимодействуя с рецептором CD44, молекулы ХС/ГС инактивируют провоспалительный фактор NF-kB, активность которого повышена при атрофии мышц. Кроме того, ХС/ГС представляют собой «строительный материал» для регенерации соединительной ткани (СТ) вокруг миоцитов. Таким образом, высокоочищенные препараты ХС/ГС целесообразно использовать для замедления прогрессирования саркопении [19].

Проведен систематический анализ 15 097 публикаций по оценке взаимосвязи молекулярной патофизиологии тендовагинита и потенциальных механизмов патогенетического действия ХС/ГС при этом заболевании [20]. Были выделены механизмы, посредством которых ХС/ГС могут противодействовать развитию тендовагинита: ингибирование эффектов провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-1 и -8, γ-интерферона, ФНО-α, а также воспалительного белка макрофагов MCP1, инфламмасомы NLRP3, сигнальных путей NF-kB и JAK/STAT, O-глюкозаминирования белков протеома. В доклинических исследованиях ГС и ХС при лечении тендинопатий проявляли обезболивающие свойства, уменьшали хроническое воспаление, отек, улучшали вызревание коллагеновых пучков и, следовательно, механические свойства соединительной ткани сухожилий и связок. Результаты экспериментальных и клинических исследований указывают на перспективность использования при тендовагините препаратов ХС/ГС на основе фармацевтических субстанций с высокой степенью стандартизации [20].

В 2021 г. проанализированы данные опубликованных результатов исследований за период 2002—2015 гг., проведенных в когорте 23 585 пациентов с ОА в возрасте 40—99 лет с острым инфарктом миокарда в сравнении с 117 405 участников из группы контроля [21]. Была подтверждена выдвинутая ранее гипотеза о том, что применение ХС или ГС при лечении ОА снижает риск развития острого инфаркта миокарда.

Методами теории топологического анализа текстов проведен интеллектуальный анализ 2319 научных публикаций по фундаментальным и клиническим исследованиям связей ХС и ГС с функцией печени [22]. Результаты указывают на выраженный гепатопротекторный эффект ХС и ГС с высокой степенью очистки от неорганических и органических примесей. Регулируя процессы воспаления, функцию лимфоцитов, обмен жиров и углеводов в печени, стандартизированные формы ХС и ГС благоприятно влияют на обмен жиров, снижают хроническое воспаление в печени, оказывают противоопухолевые и выраженные гепатопротекторные эффекты на различных моделях интоксикации печени. Результаты позволяют утверждать, что препараты на основе фармацевтических стандартизированных форм ХС и ГС обладают высокой степенью безопасности с точки зрения их воздействия на функции печени [22].

Клинические рекомендации международных профессиональных сообществ врачей

В рекомендациях Королевского Австралийского колледжа врачей общей практики 2018 г. и ESCEO-2019 указано, что ХС представляет собой высокомолекулярный длинноцепочечный полимер из повторяющихся звеньев хондроитина-4, -6 сульфата (ковалентное связывание), полученный с помощью процессов экстракции из бычьего (коровьего) или акульего хряща [1, 23]. Согласно Рекомендациям ESCEO, SYSADOA составляет базовую часть лечения ОА. В предложенных рекомендациях впервые было подчеркнуто: начинать терапию ОА следует с ХС и ГС, а уже потом добавлять топические НПВП; ХС и ГС должны быть фармацевтического качества; пероральные формы ХС и ГС должны применяться длительно (6—12 мес) [1]. Рабочая группа ESCEO допускает применение других ЛП (НСАС, диацереин), отличных от фармацевтического рецептурного ХС/ГС, в качестве альтернативной терапии I этапа, но относит их к рекомендации «слабой силы» [1].

Еще одно немаловажное замечание: в 2019 г. в рекомендациях Американской коллегии ревматологов [24] было отмечено, что терапию ОА следует начинать с топических НПВП как препаратов с меньшими системными НЯ и при их неэффективности переходить на пероральные НПВП. Исключением является только ОА тазобедренного сустава, в терапии которого рекомендуется сразу назначать пероральные НПВП в связи с глубиной залегания структур, вовлеченных в патогенез ОА.

Проанализированы рекомендации по применению ХС, БКММР и ГАГПК в терапии ОА различной локализации [25]. ХС в виде ЛП рекомендован для лечения ОА Ассоциацией ревматологов России [26], Итальянским обществом ревматологов (англ.: Italian Society for Rheumatology, SIR) (2013) [6], EULAR (2018) [27], ESCEO (2019) [1], Американским Колледжем Ревматологии (англ.: American College of Rheumatology, ACR) (2019) [24]. EULAR и ESCEO рассматривается только рецептурный ХС в назначении терапии ОА, EULAR — для лечения ОА коленного сустава, ESCEO — для ОА суставов кистей, ARC ХС и глюкозамин являются «условно рекомендуемыми» в терапии только ОА кистей. В тех странах, где форма выпуска ХС является БАДом, общественными организациями ХС не рекомендуется к назначению в лечении ОА различной локализации: Национальным институтом надлежащей клинической практики (англ.: The National Institute for Health and Care Excellence, NICE) (2020) [28], Международным обществом по изучению остеоартрита (англ.: Osteoarthritis Research Society International, OARSI) (2019) [29]. Назначение НСАС при лечении ОА не рассматривается EULAR, SIR, ACR. В 2019—2021 гг. было опубликовано Руководство по оценке клинической практики — обновленные в 2018 г. рекомендации EULAR по лечению ОА суставов кистей, в которых сформулированы 10 основных принципов терапии этого заболевания. Принцип 6 предусматривает, что ХС может быть использован у пациентов с ОА суставов кистей рук для облегчения боли и улучшения функционирования (степень доказательности 1A, наивысший уровень рекомендаций A) [27, 30].

РКИ

Согласно данным, размещенным на сайте Государственного реестра лекарственных средств, на 2021 г. по лекарственному препарату ХС (Хондрогард) завершены 5 РКИ [31, 32], по ЛП Алфлутоп — 1 РКИ [33], по ЛП Румалон и НСАС — ни одного. Единственное РКИ по ГАГПК было проведено в 2000 г., но клинический эффект оказался неубедительным и статистически значимые отличия от контрольной группы отсутствовали [34]. В РКИ на 40 пациентах с ОА, принимавших НСАС, оценивалось влияние НСАС на состояние антиоксидантной системы, клинические исходы не изучались [35]. Исследование Алфлутопа было проведено in vitro на клеточных культурах: нормальные хондроциты из длинного костного хряща человека и фрагментов длинных костей кроликов [36]. Следует отметить, что исследования на клеточных культурах in vitro не являются РКИ и находятся на низшей ступени доказательности.

Заключение российских экспертов

В 2021 г. экспертной группой российский исследователей был представлен первый мультидисциплинарный консенсус, в котором всесторонне проанализированы медико-социальные, клинические и фармакотерапевтические аспекты применения парентеральной формы ХС в терапии ОА [37]. В консенсусе отмечено, что ХС для в/м и в/с введения (Хондрогард) имеет целый ряд фармацевтических преимуществ, таких как наименьшее содержание токсических микроэлементов, следовые количества белка, необходимая молекулярно-весовая характеристика, количество сульфогрупп в экстракте и высокие значения соотношения Na:Cl, а также клинических преимуществ: убедительную доказательную базу, подкрепленную результатами собственного метаанализа [2]. В связи с этим Хондрогард для в/м и в/с введения может быть рекомендован для стартового применения при обострениях хронической боли в суставах и спине на всех стадиях заболевания, включая ранние стадии эндопротезирования, при ограничении к назначению НПВП, у коморбидных пациентов, в том числе у больных с сердечно-сосудистой патологией и заболеваниями почек [21]. Важно отметить, что ХС для в/м и в/с введения рекомендовано включать в схему терапии вторичных ОА крупных суставов конечностей (посттравматического, диспластического и др.), в том числе на этапах оказания травматологической и реабилитационной помощи.

Утвержденные клинические рекомендации Минздрава России по назначению ХС при ОА различной локализации

Ассоциация ревматологов России рекомендует ХС для уменьшения боли и улучшения функции сустава (степень доказательности 1A, наивысший уровень рекомендаций A) [26]. В 2020 г. вышли в свет новые клинические рекомендации «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста» Российской ассоциации геронтологов и гериатров, утвержденные Минздравом России, в которых ХС рекомендуется пациентам старше 60 лет с болью в суставах и с противопоказаниями к НПВП с целью купирования боли и профилактики обострений болевого синдрома (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [38].

В клинических рекомендациях «Падения у пациентов пожилого и старческого возраста» Российской ассоциации по остеопорозу, утвержденных Минздравом России, рекомендовано рассмотреть возможность назначения ХС или глюкозамина для замедления прогрессирования заболеваний, снижения частоты обострений болевого синдрома и уменьшения связанного риска падений у пациентов с полиартрозом, коксартрозом, гонартрозом, дегенеративными изменениями костно-суставных структур позвоночника) (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [39].

Клинические рекомендации «Гонартроз» Ассоциации травматологов-ортопедов России (АТОР) и Ассоциации ревматологов России, утвержденные Минздравом России, рекомендуют назначение ХС, глюкозамина, их комбинации на начальных стадиях заболевания и при множественном поражении суставов (уровень достоверности доказательств 2, уровень убедительности рекомендаций B) [40]. Клинические рекомендации «Коксатроз» АТОР, Ассоциации ревматологов России и Ассоциации реабилитологов России, утвержденные Минздравом России, рекомендуют назначение ХС, глюкозамина, их комбинации на начальных стадиях заболевания и при множественном поражении суставов (уровень достоверности доказательств 1, уровень убедительности рекомендаций A) [41].

В клинических рекомендациях Российской ассоциации геронтологов и гериатров «Хроническая боль у пациентов пожилого и старческого возраста» НСАС рассматриваются как БАДы, а в клинических рекомендациях «Падения у пациентов пожилого и старческого возраста», «Гонартроз» и «Коксартроз» не рассматриваются вообще. Таким образом, согласно действующим клиническим рекомендациям Минздрава России препараты БКММР и ГАГПК не регламентированы к применению у пациентов с ОА.

Стандарт лечения хронической боли с назначением ХС

Приказ Минздрава России №1067н «Об утверждении стандарта медицинской помощи пациентам пожилого и старческого возраста при хронической боли (диагностика и лечение)» (зарегистрирован 11 января 2022 г. №66809), регламентирующий назначение ХС и ГС в лечении хронической боли, был опубликован 18 ноября 2021 г. [42].

Заключения фундаментальных и клинических исследований, обосновывающих необходимость использования ХС

Проведенный систематический анализ [43] 37 постгеномных исследований ОА (геномика, транскриптомика, протеомика, метаболомика) позволил выделить 483 гена и соответствующие белки (структурные белки СТ; белки, поддерживающие активность ростовых факторов СТ; белки, способствующие ремоделированию и деградации СТ, а также белки, связанные с регуляцией воспаления, — клеточный ответ на ФНО-α, ИЛ-1, бактериальные липополисахариды, активация NF-kB и др.), нарушение функционирования которых участвует в патогенезе заболевания. ХС и ГС, помимо уменьшения воспаления через ингибирование NF-kB и рецепторов липополисахаридов (толл-рецепторы), также способствуют повышению экспрессии генов структурных белков СТ, ростовых факторов СТ и модулируют активность белков ремоделирования и деградации СТ. Выявленные эффекты ХС/ГС позволили дать обоснование комплексным механизмам патогенетического действия ХС/ГС при терапии ОА.

Проведен анализ 922 публикаций по взаимосвязи недифференцированной дисплазии СТ (нДСТ) и ХС, 2249 публикаций по молекулам — рецепторам ХС [44]. Результат систематического анализа свидетельствует о том, что генетическая предрасположенность к нДСТ усугубляется на фоне неправильного питания, приводящего к дефициту определенных микронутриентов, поддерживающих реконструктивные процессы в СТ. Фармакологические эффекты ХС указывают на перспективность использования стандартизированных форм ХС в терапии пациентов с нДСТ, поскольку ХС является материалом для реконструкции СТ, повышает активность факторов роста и снижает воспалительную деструкцию СТ (ингибирование секреции гистамина, провоспалительных хемокинов, толл-подобных рецепторов и каскада NF-kB через воздействие на рецептор CD44).

Клинико-экономический анализ

Проведен сравнительный клинико-экономический анализ применения SYSADOA, содержащих ХС или влияющих на его биосинтез, при гонартрозе II ст. [45]. Применен анализ эффективности затрат на основе динамики болевого синдрома, функциональной способности сустава по индексам Лекена и WOMAC, ВАШ, данным УЗИ коленных суставов и качеству жизни больных по анкете EuroQol-5D. Систематизированы материалы медицинских карт пациентов (n=90) с ОА коленного сустава II ст. согласно критериям включения/исключения из анализа. Первая группа (n=30) больных получила 25 инъекций ХС (Хондрогард) в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, курс 50 дней; 2-я группа (n=30) — ГАГПК, курс 44 дня; 3-я группа (n=30) — БКММР, курс 20 дней. Результаты проведенного исследования показали, что Хондрогард является наиболее экономически целесообразным по соотношению показателя «затраты—эффективность» (англ.: cost-effectiveness ratio, CER) — 9182 ед. в лечении гонартроза II ст. [45].

В другом исследовании проведена оценка фармакоэкономической эффективности парентеральной формы ХС у больных с ОА I—II ст. в амбулаторных условиях [46]. Пациенты 1-й группы получали ХС в/м, 25 инъекций, 2-й группы — монотерапию НПВП. Помимо оценки клинических параметров эффективности терапии (WOMAC, EuroQol-5D, потребность в приеме НПВП), проведен анализ стоимости лечения ОА в амбулаторных условиях с расчетом показателя CER. Установлено, что стоимость лечения ОА при использовании ХС в 1,9 раза выше, чем монотерапии НПВП (6196 и 3354 руб. соответственно), однако при расчете показателей CER и «величины эффекта» статистически значимые результаты получены в пользу ХС и составили по индексу WOMAC — 2978,8 руб., по EQ-5D — 2107,5 руб. на единицу эффективности, а при монотерапии НПВП — 5684,7 и 2136,3 руб. соответственно. Сделан вывод о том, что при терапии ОА парентеральной формой ХС достижение положительного клинического эффекта обеспечивало снижение коэффициента CER по сравнению с монотерапией НПВП. Можно сделать заключение, что применение фармацевтически стандартизированного ХС (Хондрогард) имеет наилучший коэффициент эффективности затрат (финансовые затраты на пациента меньше, а клиническая эффективность выше).

Безопасность ХС при лечении ОА у коморбидных пациентов

В ряде исследований продемонстрированы такие эффекты ЛП с ХС/ГС, как миопротекция при саркопении [19], онкопротективные эффекты [18], протективный эффект развития тендовагинитов [20], снижение риска развития инфаркта миокарда [21], гепатопротективные эффекты [22]. На основании оценки трансформирующего фактора роста β1, ИЛ-1β и -6, Beta-Crosslaps, показателя формирования костного матрикса P1NP (N-терминальный пропептид проколлагена 1-го типа) и определения в моче уровня дезоксипиридинолина в процессе лечения сделан вывод о наличии собственного антирезорбтивно-цитокинового эффекта у ХС [10].

Заключение

На основании проведенного анализа материалов исследований, систематических анализов результатов клинических исследований и метаанализов, Клинических рекомендаций, утвержденных Минздравом России, данных РКИ, Рекомендаций международных профессиональных сообществ врачей, клинико-экономического анализа, можно заключить, что назначение фармацевтического стандартизированного ХС (Хондрогард) для лечения ОА различной локализации является достоверно обоснованным.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.