Современный арсенал противошизофренических лекарственных средств не вполне соответствует представлению о природе заболевания, так как многие из уже известных патогенетических механизмов оказываются недостижимыми для существующих психофармакологических препаратов. Негативные расстройства наряду с психотическими симптомами являются определяющими признаками шизофрении. Было показано, что именно они в наибольшей степени влияют на прогноз заболевания, в особенности в отношении уровня социального функционирования больных [1]. Несмотря на свое значение, до настоящего времени не создано эффективных терапевтических подходов для этого вида нарушений. Современные антипсихотики, успешно купирующие острые психотические симптомы, для лечения негативных расстройств оказываются в большинстве случаев неэффективны. Все больше исследователей рассматривают шизофрению как заболевание со спектром нарушений, имеющих различные патогенетические корни, что объясняет частую малоэффективность монотерапии [2—4]. В этой связи при разработке подходов к лечению негативных расстройств используется принцип адъювантной терапии, когда агент, адресованный к признакам дефицита, наслаивается на базовую антипсихотическую терапию.
Неоднократно было изучено добавление в терапевтическую схему антидепрессантов. Так, по данным метаналитического исследования, включавшего 23 исследования (в общей сложности результаты лечения 819 больных), при длительности комбинированной терапии от 4 до 12 нед эффективность антидепрессантов была несколько выше, чем эффективность адъювантной терапии плацебо [5]. Наиболее значимые эффекты были получены при комбинации антипсихотиков с флюоксетином, тразодоном и ритансерином. Однако убедительных данных о специфическом воздействии именно на негативные симптомы получено не было.
Другие исследователи пытались снизить выраженность негативных нарушений, включая в терапевтическую схему антибиотик тетрациклинового ряда миноциклин [6, 7]. В экспериментах было показано, что миноциклин обладает выраженной нейропротективной активностью за счет уменьшения глютаматной нейротоксичности. В исследовании Y. Levkovitz и соавт. [6] была показана эффективность этого препарата в отношение негативных симптомов у молодых пациентов с небольшим катамнезом заболевания. Сходные результаты были получены в исследовании I. Chaudhry и соавт. [7]. Вместе с тем широкое применение миноциклина ограничено спектром его побочных эффектов.
Попытка терапии негативных расстройств агонистами допамина также дала довольно обнадеживающие результаты. Ингибитор МАО селегилин показал некоторую эффективность в отношении негативных нарушений в двух исследованиях [8, 9], но эти результаты не подтвердились в третьем [10]. Высокие дозы глицина оказались эффективными, но только в том случае, если в качестве базовой терапии не использовался клозапин [11, 12]. Противоречивые данные были получены в отношении d-циклосерина, который показал свою эффективность только в том случае, если базовым антипсихотическим препаратом также не являлся клозапин [13]. Было показано, что при присоединении его к клозапину негативные симптомы даже увеличивали свою выраженность либо же эффекта не было [14, 15]. Другой агонист глициновых сайтов NMDA рецепторов d-аланин так же, как и d-циклосерин, оказывал положительный эффект на выраженность негативных симптомов в исследовании G. Tsai и соавт. [16]. При повторном исследовании R. Buchanan и соавт. [17] эффективность циклосерина и глицина не подтвердилась.
Большие надежды возлагались на новые подходы терапии негативных расстройств. Достаточная теоретическая база была разработана для аргументации тестирования ингибиторов транспортера глицина, в частности препарата битопертин. В ранних фазах клинических исследований были получены положительные результаты [18]. Однако на более поздних этапах изучения препарата его эффективность не была подтверждена. Подобные же проблемы возникли при изучении селективного агониста метаботропных глютаматных рецепторов 2-го и 3-го типов помаглюметада, который показал себя как эффективный препарат, но только в ранних фазах клинических исследований. Однако на третьей фазе исследования при большом количестве исследовательских центров и большом количестве больных эффективность подтвердить не удалось [19]. Неудачной оказалась и попытка воздействовать на психический дефицит модуляторами NMDA рецепторов [20, 21].
Одним из наиболее перспективных направлений исследований терапии негативных симптомов на сегодняшний день представляется изучение ингибиторов ацетилхолинестеразы. Ингибиторы ацетилхолинестеразы увеличивают уровень ацетилхолина в синоптической щели, стимулируя никотиновые и мускариновые рецепторы. Препараты этой группы показали эффективность при лечении деменций, в частности болезни Альцгеймера. Эффекты ингибиторов ацетилхолинестеразы были изучены у больных шизофренией, которым эти препараты назначались с целью уменьшить выраженность когнитивной дисфункции, часто встречающейся при этом заболевании. В качестве вторичной цели в некоторых исследованиях изучали их влияние на негативные нарушения при шизофрении. В метаналитическом исследовании J. Singh и соавт. [22] было показано, что галантамин, ингибитор ацетилхолинестеразы и позитивный аллостерический модулятор никотиновых рецепторов, будучи добавлен к антипсихотической терапии, оказывал положительное действие на такой симптом негативных нарушений, как бедность речи, но не изменил общего балла оценки негативных симптомов [23].
В другом исследовании [24], где на фоне терапии рисперидоном был назначен донепезил с целью улучшения когнитивного функционирования пациентов, было зарегистрировано снижение выраженности негативных симптомов при отсутствии эффекта в отношении когнитивной дисфункции.
Парциальные агонисты альфа 7 никотиновых рецепторов также показали свою эффективность в отношении негативных симптомов [25, 26].
В отечественной практике широко используется неселективный ингибитор антихолинестеразы — ипидакрин. Преимущественно его применяют неврологи для лечения заболеваний периферической нервной системы, при травмах и других органических поражениях головного мозга [27—30]. Как в неврологии, так и в психиатрии ипидакрин назначают пациентам с деменциями различного типа [31, 32, 40]
Ипидакрин (N-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine) — обратимый ингибитор холинэстеразы [33], антагонист в отношении m1 и m3 рецепторов и парциальный агонист m2 рецепторов [34—36]. В эксперименте было показано, что ипидакрин накапливается в коре головного мозга и гиппокампе, а также в большей степени, чем физостигмин и такрин, улучшает когнитивные функции [37, 38]. В отличие от донепезила и галантамина, высокоселективных ингибиторов ацетилхолинестеразы, и сходным с такрином и ривастигмином образом ипидакрин неселективно блокирует оба ацетилхолинэстеразных фермента, ацетилхолинестеразу и бутирилхолинестеразу, причем эта его способность выше, чем у ривастигмина [39]. Высокое содержание бутирилхолинестеразы в таких структурах мозга, как гиппокамп, амигдала и зрительный бугор, позволяет предположить, что при шизофрении неселективные ингибиторы антихолинестеразы будут более эффективны, чем селективные. В отличие от такрина и физостигмина ипидакрпин активирует калиевые каналы [33, 40], что может приводить к увеличению частот в генерации нейронального сигнала и скорости его передачи по миелинизированным аксонам, что также может благоприятно влиять на клинические проявления нейрофизиологической дисфункции мозга при шизофрении.
В двойном-слепом, плацебо-контролируемом исследовании присоединение ипидакрина к рисперидону у больных шизофренией с тяжелыми дефицитарными расстройствами для лечения когнитивных нарушений обнаружилась выраженная положительная динамика эмоционально-волевых расстройств в исследуемой группе [32]. Однако, так как изучение динамики негативных расстройств на фоне терапии не было первичной целью, эти данные расценивались как предварительные.
Цель исследования — оценить возможности влияния блокады холинэстеразы на выраженность негативных расстройств у больных шизофренией.
Материал и методы
В исследование было включено 26 пациентов (из них 13 женщин), страдающих приступообразно-прогредиентной формой шизофрении (параноидная шизофрения по МКБ-10, F20.хх5), в состоянии ремиссии, получающих стабильную антипсихотическую терапию. Средний возраст составил 40,4 (SD 11,7) года. Из них 5 человек преждевременно закончили исследование в связи с нарушением режима терапии.
Критерии включения: диагноз «Шизофрения параноидная» по МКБ-10, состояние ремиссии, определяющееся на основании клинического заключения врача-психиатра, стабильная антипсихотическая терапия в течение последних 2 мес, согласие на участие в исследовании.
Критерии невключения: иное психическое заболевание, включая аддикции, тяжелые соматические заболевания или хронические соматические заболевания в состоянии обострения.
В качестве блокатора холинэстеразы был использован препарат ипидакрин в дозе 20 мг в сутки в первую половину дня через 15 мин после еды вне связи с базовой терапией в течение 8 недель. Больные были обследованы в начале и по окончании исследования.
Эффект блокатора холинэстеразы считался доказанным при статистически достоверном (p<0,05) снижении общего балла по подшкале негативных расстройств PANSS.
Для оценки динамики психопатологических симптомов использовали шкалу PANSS (шкала оценки позитивных и негативных синдромов) [41]. Для оценки динамики когнитивной дисфункции была выбрана шкала BACS (Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia), шкала краткой оценки когнитивных функций у пациентов с шизофренией [42], апробированная на российской выборке [43], охватывающая большинство когнитивных доменов и имеющая композитный балл. Для оценки общего функционирования использовалась шкала GAF (глобальная оценка функционирования) [44]. Для оценки возможных изменений в эмоционально-личностной сфере, социальной направленности использовался проективный тест Роршаха [45, 46]. Также проводилась клиническая оценка побочных эффектов терапии.
Результаты
Позитивные симптомы, оцененные по шкале PANSS в начале исследования, были выражены слабо, а преобладающей в клинической картине шизофрении у пациентов была негативная симптоматика. В конце исследования наиболее значительные изменения происходили именно в сфере дефицитарных расстройств (табл. 1).
Таблица 1. Средние показатели по шкале PANSS в начале и в конце исследования
| PANSS | Начало исследования | Окончание исследования | p |
| Позитивные симптомы | 14,3 (3,6) | 13,2 (2,8) | нз |
| Негативные симптомы | 22,4 (4,7) | 19,7 (4,5) | 0,001 |
| Симптомы общей психопатологии | 41,1 (7,1) | 38,9 (6,1) | 0,02 |
| Суммарный показатель | 75,8 (12,5) | 71,1 (11,1) | 0,03 |
Из всего набора негативных расстройств шкалы PANSS статистически достоверная динамика отмечалась по показателям P8 (уплощенность аффекта) (p=0,005), P9 (эмоциональная отгороженность) (p=0,03), P10 (плохой раппорт) (p=0,05), P13 (снижение спонтанности и плавности речи) (p=0,05) и P14 (стереотипность мышления) (p=0,028). Размер эффекта влияния ипидакрина на негативные симптомы оказался достаточно высоким (es=0,44, при мощности 0,56).
Результаты повторного тестирования продемонстрировали статистически достоверное улучшение когнитивного функционирования пациентов в целом (интегративный показатель T-ball) на фоне лечения. При этом интересно отметить, что при общей позитивной динамике в уровне познавательной деятельности изменения по отдельным субшкалам (отвечающим за разные когнитивные домены) теста не достигали статистической значимости (табл. 2). Это может свидетельствовать об отсутствии универсальной для всех пациентов траектории улучшения когнитивного функционирования, т.е. об индивидуальной для каждого чувствительности той или иной функции к положительному влиянию терапии.
Таблица 2. Средние показатели по шкале BACS в начале и в конце исследования
| Субшкалы и T-балл шкалы BACS | Начало исследования | Окончание исследования | p |
| Вербальная память и обучение | 45,4 (15,6) | 51,8 (15) | 0,07 |
| Рабочая память (последовательность цифр) | 39,3 (13,9) | 44,1 (12) | нз |
| Моторная функция | 41 (12,3) | 43,6 (12,3) | нз |
| Вербальная беглость | 41 (12,5) | 40 (11,8) | нз |
| Скорость обработки информации (шифровка) | 44,5 (66,4) | 33,4 (13,7) | нз |
| Исполнительные функции (тест «Башня Лондона») | 41 (12,8) | 46 (16,7) | нз |
| T-балл (интегральный или композитный балл) | 34,2 (15,5) | 39,2 (16,5) | 0,005 |
Из всех показателей теста Роршаха отмечено значимое повышение параметра X+%, а также близкого к нему параметра XA%, отвечающего за степень конвенциональности (следование общим канонам) в распознавании действительности. Снижение конвенциональности связано как с высоким индивидуализмом (аутистическими углами), так и с перцептивными нарушениями. «Игнорирование конвенциональных рамок отражает конфликт ценностей индивида с системой ценности, принятой в популяции» [44]. И до, и после лечения значение X+% не достигло нормативного (70%), но значимо улучшилось, перейдя с уровня выраженного уровня игнорирования конвенциональных рамок до умеренного (табл. 3).
Таблица 3. Средние показатели по тесту Роршаха в начале и в конце исследования
| Показатель | Начало исследования | Окончание исследования | p |
| Общие | |||
| количество ответов, общая продуктивность (R) | 22,6(8,8) | 19,6 (7,03) | нз |
| ресурсы (EA) | 3,6 (2,1) | 2,6 (2,2) | нз |
| ограничительный стиль (L) | 4,3 (5,09) | 4,6 (4,6) | нз |
| эмоциональность (FC) | 1,7(1,4) | 1,4 (1,6) | нз |
| негативизм (S) | 1,2 (1,2) | 0,8 (1,3) | нз |
| активное движение (A) | 2,2 (1,8) | 1,8 (1,7) | нз |
| пассивное движение (p) | 1,9 (2,03) | 1,6 (1,8) | нз |
| нарушения мышления в целом (Wsum) | 9,5 (13,1) | 6,7 (7,2) | нз |
| Когнитивные | |||
| XA % | 74,9 (13,7) | 81,8 (7,1) | 0,07 |
| адекватность распознавания WDA(%) | 77,6 (13,4) | 84,3 (7,8) | нз |
| X– % | 24,5 (13,5) | 17,6 (8,5) | 0,07 |
| популярные, нормативные ответы (Pop) | 4,5 (1,7) | 4,3 (1,9) | нз |
| конвенциональность восприятия действительности X+(%) | 52,4 (12,2) | 60,6 (10,4) | 0,039 |
| нонконформизм Xu(%) | 22,5 (9,5) | 20,9 (9,3) | нз |
| персеверации (PSV) | 1,1 (2,0) | 0,9 (1,5) | нз |
| уровень структурирования (DQ+) | 3,7 (3,02) | 2,8 (1,9) | нз |
| признаки интеллектуальной незрелости (DQv) | 1,9 (2,4) | 0,9 (1,5) | нз |
| признаки грубой интеллектуальной незрелости (DQv/+) | 0,2 (1,0) | 0,00000 | нз |
| организационная активность (Zd) | -2,7 (5,6) | -2,6 (3,9) | нз |
| Самовосприятие и межличностные | |||
| индекс эгоцентричности (EgoInd) | 43,3 (21,4) | 43,6 (18,4) | нз |
| негативное самовосприятие (MOR) | 1,2 (1,6) | 0,6 (0,9) | нз |
| идентичность и социабельность (H) | 2,1 (1,9) | 1,6 (1,5) | нз |
| индекс изоляции (Isol) | 17,6 (14,5) | 17,4 (15,1) | нз |
| агрессивность (AG) | 0,3 (0,6) | 0,05 (0,2) | нз |
| кооперативность (COOP) | 0,8 (0,7) | 0,7 (0,8) | нз |
| Клинический индекс | |||
| суицидальный (S-CON) | 3,9 (1,6) | 3,6 (1,,4) | нз |
| депрессивный (DEP) | 2,2 (1, 0) | 1,5 (0,8) | 0, 032 |
| копинг-дефицит (CDI) | 2,9 (0,8) | 2,8 (0,9) | нз |
| паранойяльный (HVI) | 2,2 (1,4) | 1,5 (1,0) | нз |
| обсессивный (OBS) | 0,9 (0,7) | 0,3 (0,5) | 0,006 |
| нарушения мышления (PTI) | 1,0 (0,9) | 0,7 (1,2) | нз |
Проделал значимую динамику показатель «Индекс депрессивности» (DEPI), который снизился, хотя и до лечения был клинически незначим. Также это касается и индекса обсессивности, который встречался в минимальных значениях, но значимо перестал встречаться в любом выражении, что осторожно можно трактовать как снижение инерционного влияния (избыточная точность) на распознавание действительности (см. табл. 3).
Из незначимых, но интересных результатов было обнаруженное на уровне тенденции (p=0,07) снижение разброса показателей в параметре, отвечающем за грубое искажение (игнорирование) действительности (X-%).
Средний бал по шкале общего функционирования составил в начале исследования 47,5 (10) балла, в конце исследования – 50 (12,4). Различия не были статистически достоверны.
При исследовании корреляционных связей между негативными симптомами и другими показателями было выявлено, что выраженность негативных симптомов по общему баллу по шкале PANSS как в начале, так и в конце исследования связана с показателем рабочей памяти (r= –0,56). Иными словами, чем больше были выражены негативные расстройства, тем хуже была рабочая память (базовая когнитивная система, отвечающая за временное хранение информации и необходимая для нормального протекания всех когнитивных функций). Из всего перечня подшкалы негативных симптомов как в начале, так и в конце исследования обнаруживались корреляции между нарушением абстрактного мышления и рабочей памятью, при этом корреляции между плавностью речи и рабочей памятью появились только в конце исследования. Показатели эмоционального дефицита имели связь с рабочей памятью только в начале исследования, что, возможно, говорит об увеличении дифференцированности психических процессов к концу исследования. Это отражает некоторый прогресс в общем (когнитивно-аффективном) психическом функционировании, в частности повышение избирательности и снижение диффузного реагирования (например, импульсивного).
Корреляции между изменением общего балла негативной подшкалы и балла по шкале GAF оказались отрицательными (r= –0,66) (снижение общего балла по негативной подшкале и увеличение показателя GAF свидетельствует об улучшении состояния больного).
Также были обнаружены корреляции когнитивного функционирования по BACS с показателем общего функционирования пациентов по шкале GAF, но только в конце исследования (R=0,47).
Ни в одном случае не наблюдалось обострения психотической симптоматики.
Обсуждение
Проведенное исследование показало, что блокада холинэстеразы, а следовательно активация холинергической системы, даже при краткосрочном (8 недель) воздействии, оказывает положительный эффект на выраженность негативных расстройств, в частности симптомов эмоционального дефицита. Кроме того, обнаруживалось улучшение некоторых аспектов нарушения мышления (стереотипность).
Общий показатель когнитивного функционирования в тесте BACS проделал статистически достоверную динамику, однако изменения по отдельным субшкалам теста, отвечающим за разные когнитивные домены, не достигали статистической значимости. Это может свидетельствовать об отсутствии универсальной для всех пациентов траектории улучшения когнитивного функционирования, то есть о наличии индивидуальной для каждого чувствительности той или иной функции к положительному влиянию терапии.
Исследование корреляционных связей показало отсутствие зависимости между изменениями негативных и когнитивных расстройств. Это не подтвердило предположение, высказанное рядом авторов, что когнитивные и негативные расстройства у больных шизофренией взаимосвязаны между собой, так как существуют корреляции негативных симптомов со снижением когнитивных ресурсов, трудностями в формировании и реализации когнитивных стратегий, замедленности реакции в простых тестах на внимание, снижение способности к абстрагированию и нарушение переключаемости [47, 48]. G. Strauss и J. Gold [49] выдвинули гипотезу, что нарушение рабочей памяти может негативно влиять на мотивацию и способность испытывать удовольствие, что клинически может проявляться как апатия, ангедония и социальная отгороженность [50]. В этой связи было предположено, что препараты, относящиеся к классу когнитивных энхансеров (enhancer-усилитель), имеют лишь косвенное и незначительное влияние на негативные расстройства [51]. Другие исследователи предположили, что когнитивные энхансеры могут положительно влиять на исполнительные функции, чувствительность системы вознаграждения и через этот механизм снижать выраженность негативных симптомов, в том числе и вследствие повышения самооценки и уверенности в себе [52, 53]. В метааналитическом исследовании M. Cella и соавт. [54] было обнаружено 5 методологически корректных исследований, где была показана эффективность когнитивных энхансеров в отношении негативных симптомов с размером эффекта 0,7.
Особенности корреляционных связей, в частности исчезновение, имеющейся в начале исследования связи между когнитивным функционированием и эмоциональным дефицитом могут указывать на то, что в процессе терапии психическое функционирование больных становится более дифференцированным.
Интересно, что взаимосвязь между когнитивным функционированием и показателем общего функционирования пациентов появляется только в конце исследования, что может говорить о том, что на фоне приема ипидакрина когнитивные процессы начинают участвовать в общей адаптации и снижают свою аутистическую изолированность, переставая быть просто отделенным формально-логическим интеллектом, а активизация повседневной жизни, увеличение общего функционирования приводят к восстановлению когнитивной дисфункции.
Особенно важным в исследовании эффектов любого лекарственного препарата на негативные расстройства при шизофрении является то, насколько изменения признаков дефицита отражаются на функционировании пациента. В данном случае не удалось показать значимых изменений по шкале GAF, но обнаружились взаимосвязь между выраженностью негативных нарушений и когнитивной дисфункции в конце исследования, что дает надежду предполагать, что при более длительном периоде лечения происшедшие изменения в эмоционально-когнитивном статусе больных отразились бы и на повседневном функционировании пациентов.
Динамика показателя «конвенциональность» в тесте Роршаха свидетельствует о повышении ориентированности больных на общепринятые правила и снижении аутистической детерминированности восприятия реальности, а, следовательно, более адаптивном поведении в повседневной жизни. Положительную динамику индекса обсессивности, который встречался в минимальных значениях в группе, но значимо перестал встречаться в любом выражении, можно осторожно трактовать как снижение инерционного влияния на распознавание действительности, что клинически проявило себя более упорядоченным и гибким стилем общения, что согласуется с положительной динамикой по пунктам шкалы PANSS «стереотипность мышления» и «плавность и спонтанность речи».
Заключение
Обобщая сказанное, можно заключить, что использование ингибитора холинестеразы положительно влияет на негативные нарушения, характерные для больных шизофренией в период ремиссии, не вызывая при этом обострения психотической симптоматики. Аугментация поддерживающей антипсихотической терапии с помощью блокатора холинэстеразы, оказалась эффективным способом снижения выраженности негативных расстройств, в частности симптомов эмоционального дефицита и стереотипности мышления. Эффекты в отношении когнитивного функционирования также оказались значимыми и развивались независимо от динамики негативных нарушений.
Следует отметить, что результаты исследования не могут быть экстраполированы на всех больных шизофренией, так как исследование проводилось на небольшом количестве больных только с приступной формой заболевания, не была сформирована контрольная группа, получающая только поддерживающую антипсихотическую терапию, не была проведена оценка отдаленных последствий аугментации, что предполагает проведение дальнейших исследований с учетом перечисленных ограничений.
Работа выполнена в рамках государственного задания ФАНО Российской Федерации (№ государственной регистрации 0508-2016-0004).
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.