Антидепрессанты, а также антипсихотики, стабилизаторы настроения (нормотимики) и противотревожные/снотворные препараты, представляют четыре основных класса лекарственных средств, применяемых в лечении психических расстройств. Помимо широкого использования в психиатрии, антидепрессанты часто применяются врачами непсихиатрических специальностей, в том числе неврологами и врачами общей практики.
В соответствии с данными доклада Центров контроля и предупреждения болезней (Centers for Disease Control and Prevention) [1], опубликованного в 2017 г., антидепрессанты (наряду с антибиотиками и анальгетиками) стабильно входят в тройку лекарственных средств, наиболее часто назначаемых в США. Из доклада следует, что количество назначений антидепрессантов в США за пятнадцать лет увеличилось почти вдвое. В 2011—2014 гг. антидепрессанты в «течение последнего месяца принимали 12,7% людей в возрасте 12 лет и старше по сравнению с 7,7% в 1999—2002 гг.», причем продолжительность лечения у каждого четвертого составила не менее десяти лет [1].
Частое назначение антидепрессантов объясняется многими причинами, в том числе эффективностью в лечении депрессии, обширным спектром фармакологической активности, появлением препаратов с относительной безопасностью и простотой применения [2].
Увеличение количества новых случаев депрессии, тревоги и нарушений сна в период пандемии COVID-19 повлекло за собой закономерный рост назначения антидепрессантов. Так, Национальная служба здравоохранения Англии [3] сообщает, что в период локдауна с 1 апреля по 30 сентября 2020 г. назначение антидепрессантов увеличилось на 4%, при том что количество врачебных приемов сократилось на 17%. Можно отметить , что количество контактов пациентов с психиатрическими клиниками приблизительно в тот же период — с 1 апреля по 31 августа — уменьшилось на 15%, а число случаев первичного обращения за психиатрической помощью снизилось на 10% [3].
Основными показаниями для назначения антидепрессантов служат большое депрессивное расстройство и другие депрессивные состояния, включая стертые и субклинические формы депрессии, дистимию и предменструальное дисфорическое расстройство.
В большинстве национальных и международных клинических рекомендаций антидепрессанты также рассматриваются в качестве препаратов первой линии в лечении панического расстройства, генерализованного тревожного расстройства, социального тревожного расстройства и других психических нарушений, связанных с тревогой, а также обсессивно-компульсивного расстройства и посттравматического стрессового расстройства.
Уступая бензодиазепинам в быстроте проявления клинических эффектов в терапии тревожных расстройств и почти не оказывая влияния на острую тревогу, антидепрессанты имеют определенные преимущества перед бензодиазепинами благодаря отсутствию способности вызывать зависимость, а также нейтральному или даже положительному влиянию на когнитивные функции при сопоставимой с бензодиазепинами общей эффективности по основным конечным терапевтическим точкам1.
Помимо лечения депрессии и тревоги антидепрессанты применяются в терапии нервной булимии, расстройств употребления алкоголя, никотиновой зависимости, отдельных форм нарушений поведения и расстройств личности.
Антидепрессанты значительно реже, чем это определяется клинической необходимостью, назначаются при шизофрении, в первую очередь в связи с недостаточной выявляемостью симптомов депрессии у таких пациентов. В то время как, по мнению L.Baandrup [4], антидепрессанты способны усиливать действие антипсихотиков и позволяют уменьшить дозу последних, что повышает безопасность антипсихотической терапии. К тому же имеются данные, что применение антидепрессантов ассоциировано с уменьшением риска суицида у пациентов с шизофренией [5]. Также активно обсуждается способность антидепрессантов уменьшать негативные симптомы шизофрении [4].
Следует отметить, что неудовлетворительным распознаванием характеризуется депрессия любого происхождения у пациентов с сопутствующими болезнями, включая психические расстройства, поражение внутренних органов и заболевания нервной системы.
В неврологической клинике антидепрессанты в первую очередь находят применение в лечении коморбидной депрессии и тревоги. Серьезное значение для клинической практики имеет влияние антидепрессантов на состояние пациентов с тяжелыми неврологическими нарушениями, включая «большую пятерку» нервных болезней — инсульт, эпилепсию, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, частота диагностики депрессии при которых, по разным данным, составляет от 16 до 79% [6, 7].
Известно, что депрессия ухудшает течение нервных болезней, препятствует лечению и реабилитации пациентов, увеличивает бремя ухода за ними и повышает риск неблагоприятного исхода, включая преждевременные смерти [8]. В частности, показано, что депрессия в 1,43 раза повышает риск развития инсульта и в 1,2 раза увеличивает вероятность смертельного исхода через 12 и 24 мес после острого нарушения мозгового кровообращения [7].
Назначение антидепрессантов не только улучшает психическое состояние пациентов с тяжелыми заболеваниями нервной системы, но и способствует редукции неврологических симптомов и уменьшает вероятность преждевременных смертей — в частности, благодаря снижению риска повторной церебральной ишемии у пациентов, перенесших инсульт [9].
Примечательно, что сходные эффекты наблюдаются в кардиологической клинике: антидепрессанты снижают риск повторного инфаркта миокарда и повышают выживаемость пациентов в постинфарктном периоде [10].
В клинике нервных болезней антидепрессанты применяются также при лечении нарушений сна — как при изолированной бессоннице, так и при ее сочетании с депрессией и/или тревогой. Необходимо подчеркнуть, что депрессия, тревога и бессонница нередко служат причиной обращения пациента к неврологу, в том числе в отсутствие собственно неврологических нарушений, а не к психиатру.
Особое и довольно частое показание для применения антидепрессантов в неврологической практике представляют различные болевые синдромы, в том числе боль в спине (которая может иметь как нейрогенное, так и психогенное происхождение), нейропатическая боль, скелетно-мышечные боли и фибромиалгия. Антидепрессанты (наряду с другими лекарственными препаратами) используются для предупреждения мигрени [11].
Классификация антидепрессантов, используемая в настоящее время, носит эклектичный и отчасти условный характер: одни фармакологические группы определяются на основе химической структуры препаратов, другие — по признаку их преимущественного воздействия на отдельные нейротрансмиттеры (см. таблицу).
Систематика антидепрессантов
| Фармакологическая группа | Основные препараты |
| Трициклические антидепрессанты | Имипрамин; амитриптилин; кломипрамин |
| Тетрациклические антидепрессанты | Мапротилин |
| Ингибиторы моноаминоксидазы | Пирлиндол; моклобемид |
| Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина | Флуоксетин; флувоксамин; пароксетин; сертралин; циталопрам; эсциталопрам |
| Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина | Венлафаксин; дулоксетин; дезвенлафаксин*; милнаципран; левомилнаципран* |
| Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты | Миансерин; миртазапин |
| Ингибиторы обратного захвата норадреналина | Ребоксетин*; атомоксетин2 |
| Ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина | Бупропион* |
| Мультимодальные серотонинергические антидепрессанты | Вилазодон*; вортиоксетин |
| Антагонисты серотонина и ингибиторы его обратного захвата | Тразодон; нефазодон* |
| Мелатонинергические антидепрессанты | Агомелатин |
Примечание. * — препараты в России не зарегистрированы.
Кроме того, существуют разногласия по названию фармакологических групп и включению в них отдельных препаратов. Например, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина — ИОЗСН (названные так в соответствии с международной таксономией) в России обычно называют селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Авторы ежегодно обновляемого электронного медицинского руководства MSD Manual (2021) относят вилазодон к категории селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), а миансерин иногда включается в группу тетрациклических препаратов [12]. Антагонисты серотонина и ингибиторы его обратного захвата многими авторами обозначаются как антагонисты либо блокаторы 5-HT2-рецепторов [2, 13].
Отдельную фармакологическую группу представляют не включенные в приведенный перечень так называемые быстрые антидепрессанты — кетамин3 и его S-энантиомер эскетамин, предположительным механизмом антидепрессивного действия которых, как и других фармакологических эффектов, служит антагонистическое влияние на NMDA-рецепторы (а также влияние на эндогенную опиоидную систему и, как у типичных антидепрессантов, на нейротрансмиссию моноаминов). Кетамин и эскетамин позволяют достичь значительно более быстрого (что сближает их с электросудорожной терапией), но при этом, к сожалению, непродолжительного антидепрессивного эффекта. Эти препараты проявляют особую эффективность при резистентных депрессиях. Предметом исследований служат также потенциальные антисуицидальные свойства эскетамина4.
Наиболее выраженной способностью уменьшать симптомы депрессии обладают препараты первого поколения — трициклические антидепрессанты (ТЦА). К сожалению, наряду со значительным терапевтическим потенциалом ТЦА характеризуются неудовлетворительной переносимостью, высокой частотой побочных действий и осложнений терапии, что делает их весьма небезопасными в клиническом применении. По мнению автора настоящей статьи, ТЦА (равно как тетрациклические антидепрессанты и ингибиторы моноаминоксидазы) должны назначаться лишь в случае крайней необходимости, если применение более современных и безопасных препаратов недостаточно эффективно либо невозможно5.
Препаратами первой линии в терапии депрессии и тревожных расстройств и практически во всех клинических ситуациях, представляющих показания к назначению антидепрессантов, являются СИОЗС и ИОЗСН.
СИОЗС и ИОЗСН (которые нередко называют антидепрессантами двойного действия) приближаются к ТЦА и другим антидепрессантам первых поколений по эффективности лечения депрессии (особенно с учетом патоморфоза депрессии и смягчения ее типичных форм, отмеченным в последние несколько десятилетий) и тревожных расстройств, но при этом значительно лучше переносятся, гораздо реже приводят к прекращению лечения вследствие побочных эффектов, то есть их применение в сравнении с ТЦА сопряжено с минимальными терапевтическими рисками. Весьма серьезным преимуществом СИОЗС и ИОЗСН по сравнению с антидепрессантами первых поколений служит их безопасность при передозировке, в том числе при намеренном употреблении больших количеств антидепрессанта с суицидальными целями.
Наряду с СИОЗС и ИОЗСН как в психиатрической, так и в неврологической практике применяются и другие современные антидепрессанты, в том числе вортиоксетин, агомелатин, миртазапин и тразодон.
Обладая приблизительно равным терапевтическим потенциалом с СИОЗС в лечении депрессии и тревоги, ИОЗСН проявляют определенные фармакологические отличия от них и поэтому требуют отдельного рассмотрения.
Влиянием на нейротрансмиссию не только серотонина, но и норадреналина объясняют в первую очередь болеутоляющие эффекты препаратов двойного действия и приоритетное по отношению к другим антидепрессантам применение в случае депрессии с коморбидными болями — например, фибромиалгией или нейропатической болью.
В настоящее время группа ИОЗСН включает пять препаратов: венлафаксин, дулоксетин, дезвенлафаксин, милнаципран и левомилнаципран6, каждый из которых имеет индивидуальные особенности и преимущества.
Венлафаксин по силе выраженности антидепрессивного действия (и, к сожалению, по относительно высокой частоте побочных эффектов) приближается к трициклическим антидепрессантам.
Дезвенлафаксин обладает более сбалансированным в сравнении с венлафаксином соотношением между серотонинергическими и норадренергическими эффектами и поэтому проявляет меньше побочных эффектов, чем венлафаксин, при сопоставимой эффективности в лечении депрессии.
Милнаципран обладает болеутоляющими свойствами, что послужило причиной одобрения FDA в 2009 г. для применения милнаципрана в лечении фибромиалгии [2]. Определенные преимущества милнаципрана среди многих других антидепрессантов создает практическое отсутствие способности увеличивать массу тела.
Левомилнаципран, помимо доказанной эффективности в лечении большого депрессивного расстройства, обладает способностью подавлять активность бета-секретазы, что создает ему определенные перспективы в лечении пациентов с болезнью Альцгеймера [14].
Дулоксетин, как и венлафаксин, наиболее часто упоминается в современных научных публикациях при обсуждении ИОЗСН и проявляет эффективность в лечении меланхолической депрессии, что сближает оба препарата с ТЦА при несколько лучшей переносимости дулоксетина в сравнении с венлафаксином и значительно лучшей в сравнении с ТЦА. Дулоксетин рассматривается в качестве типичного лекарственного препарата, оказывающего влияние на широкий спектр симптомов, ассоциированных с депрессией, в том числе на снижение настроения, тревогу и болезненные физические ощущения [15].
В одном из наиболее ранних исследований эффективности дулоксетина в терапии большого депрессивного расстройства продемонстрировано значительное превосходство препарата над плацебо, достижение ремиссии более чем в 55% случаев, а также смягчение коморбидной физической боли. Показано, что вероятность прекращения приема дулоксетина в связи с возникшими побочными эффектами примерно равна таковой при назначении СИОЗС [16]. При этом, по некоторым данным, дулоксетин способен превосходить эсциталопрам по влиянию на эмоциональные симптомы депрессии и обладает большей, чем СИОЗС в целом, способностью в достижении качественной ремиссии большого депрессивного расстройства [2, 17].
В соответствии с результатами опроса 277 сертифицированных психиатров (исследование полностью завершили 114 экспертов, что составляет 41,2%), проведенного Японским обществом нейропсихофармакологии с целью совершенствования клинических рекомендаций по лечению депрессии, дулоксетин наряду с миртазапином, эсциталопрамом и венлафаксином входит в число препаратов первой линии для лечения первого эпизода депрессии средней и значительной степени тяжести и вместе с венлафаксином рассматривается в качестве антидепрессанта второй линии у пожилых пациентов, а также в случае легкой депрессии [18].
Восьминедельное многоцентровое двойное слепое контролируемое исследование с участием 311 пациентов пожилого возраста с большим депрессивным расстройством продемонстрировало превосходство дулоксетина в дозе 60 мг (N=207) над плацебо (N=104) в улучшении когнитивных функций, уменьшении симптомов депрессии и облегчении сопутствующих болей при хорошей переносимости [19].
Многокомпонентное рандомизированное исследование эффективности дулоксетина в дозе от 40 до 120 мг в сравнении с плацебо и активными компараторами показало выраженное и быстрое уменьшение тревоги, ассоциированной с большим депрессивным расстройством, под влиянием дулоксетина, с достижением ремиссии в 43—57% случаев, причем по анксиолитическому действию дулоксетин обнаружил значительное преимущество перед флуоксетином и пароксетином [15].
Двойное слепое рандомизированное многоцентровое исследование позволило констатировать эффективность и хорошую переносимость дулоксетина в дозе 60 мг (N=168) и 120 мг (N=170) в сравнении с плацебо (N=175) в терапии генерализованного тревожного расстройства, диагностированного в соответствии с критериями DSM-IV [20].
Именно двойным (серотонинергическим и норадренергическим) фармакологическим влиянием принято объяснять быстрое облегчение симптомов тревоги и болеутоляющее действие дулоксетина, наряду с его собственно антидепрессивными эффектами [2, 15].
Двойное слепое контролируемое исследование продолжительностью 12 недель продемонстрировало превосходство дулоксетина в дозе 60 мг (назначавшегося как в один, так и в два приема в день) над плацебо в лечении пациентов с диабетической периферической нейропатической болью без коморбидной депрессии [21].
Наряду с ТЦА доказанную способность предотвращать приступы мигрени проявляют ИОЗСН, в том числе венлафаксин и дулоксетин, тогда как эффективность СИОЗС при их назначении с аналогичной целью вызывает сомнения7 [11].
Многоцентровое рандомизированное исследование воздействия ИОЗСН (дулоксетин, 27 человек) в сравнении с СИОЗС (пароксетин и эсциталопрам, 25 человек) на депрессию, апатию и застывание при ходьбе у пациентов с болезнью Паркинсона (депрессию, апатию и нарушения походки авторы цитируемой статьи рассматривают в качестве основных симптомов этого заболевания) показало приблизительно равную эффективность всех трех препаратов в уменьшении симптомов депрессии и застывания при ходьбе, тогда как влияние антидепрессантов на проявления апатии в соответствии с заключением авторов требует уточнения [22].
Дулоксетин сопоставим с СИОЗС или даже демонстрирует определенное превосходство над ними в эффективности лечения постинсультной депрессии [23, 24]. В обзоре F. Syed и N. Herial (2019) приведены ссылки на исследование, в котором превентивное назначение дулоксетина в дозе 30—90 мг в течение 12 недель снижает вероятность развития постинсультной депрессии, и другое, в соответствии с результатами которого эффективность дулоксетина в дозе 60—120 мг в лечении постинсультной депрессии превосходит таковую при лечении циталопрамом и сертралином [25].
A.M. Kanner [6] в статье с примечательным заголовком «Лечение депрессивных расстройств при эпилепсии: о чем должны знать все неврологи» указывает на то, что СИОЗС и ИОЗСН являются препаратами первой линии в лечении депрессии у пациентов с эпилепсией, а также оказывают влияние на коморбидные тревожные расстройства и уменьшают вероятность суицида. Автор отмечает, что дулоксетин при эпилепсии проявляет клиническую эффективность уже в малых дозах, и его применение ассоциировано с существенно меньшим риском артериальной гипертензии, чем терапия венлафаксином [6].
Получены данные эффективности и безопасности дулоксетина в лечении депрессии и пациентов с рассеянным склерозом [26].
B. Cozart и соавт. [27] описывают клиническое наблюдение выраженного терапевтического ответа на дулоксетин у пациента с митохондриальной энцефаломиопатией с лактоацидозом и эпизодами, похожими на инсульт в сочетании с большим депрессивным расстройством .
L. Agüera-Ortiz и соавт. [28] на основе Дельфийского консенсуса экспертов в области психиатрии, неврологии и гериатрии в лечении депрессии у пациентов с болезнью Паркинсона рекомендуют использовать СИОЗС (особенно сертралин), ИОЗСН (венлафаксин, дезвенлафаксин и дулоксетин), а также вортиоксетин, бупропион, миртазапин и, кроме того, противопаркинсонические антагонисты дофамина (прамипексол, ропинирол и ротиготин) и воздерживаться от назначения ТЦА и ингибиторов моноаминоксидазы в связи с высокой частотой побочных эффектов.
Те же авторы в аналогичном документе о лечении депрессии при болезни Альцгеймера приводят перечень рекомендуемых антидепрессантов, способных улучшить когнитивные функции у пациентов, в следующей последовательности: дулоксетин, венлафаксин/дезвенлафаксин, вортиоксетин, тианептин и миртазапин, и отмечают, что ингибиторы ацетилхолинэстеразы, применяемые в лечении деменции, способны проявлять синергическое взаимодействие с антидепрессантами [29].
Как уже говорилось выше, в 2009 г. милнаципран получил одобрение FDA для лечения фибромиалгии. Следует отметить, что годом раньше с аналогичной целью был одобрен дулоксетин, оказавшийся вторым после прегабалина препаратом, рекомендованным FDA для лечения фибромиалгии [2].
На основании результатов многочисленных контролируемых исследований дулоксетин рассматривается в качестве эффективного средства терапии недержания мочи, связанного со стрессом [30].
В обзорной статье, посвященной новым и перспективным препаратам с анксиолитическими свойствами, S.B. Sartori и N. Singewald [31] констатируют, что несмотря на ожидания, связываемые с появлением новых серотонинергических и глутаматергических агентов, антипсихотиков или габапентиноидов, ни одно средство лечения тревоги не получило одобрения FDA после 2007 г., в котором дулоксетин был одобрен для терапии генерализованного тревожного расстройства. При этом авторы высказывают оптимистичное предположение, что в ближайшие годы новые анксиолитические лекарства все же могут появиться [31].
Приведенные данные позволяют заключить, что антидепрессанты двойного действия, включая дулоксетин, наряду с СИОЗС представляют значимый инструмент фармакотерапии как в психиатрической клинике, так и в клинике нервных болезней.
В психиатрической клинике дулоксетин может назначаться в качестве препарата первого выбора при различных видах депрессивных состояний, включая ее наиболее тяжелые формы, в том числе меланхолическую депрессию, причем применение дулоксетина позволяет рассчитывать на достижение антидепрессивного эффекта, близкого к таковому у ТЦА при значительно более высокой безопасности терапии.
Дулоксетин также может успешно применяться в лечении генерализованного тревожного расстройства и других расстройств, связанных с тревогой.
Показания для применения дулоксетина в неврологической практике включают коморбидную депрессию и тревогу у пациентов с тяжелыми болезнями нервной системы, включающими инсульт, эпилепсию, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера.
Кроме того, дулоксетин может успешно применяться в лечении фибромиалгии и других неврологических болей — как изолированных, так и сочетающихся с депрессией или тревогой, а также с целью предупреждения приступов мигрени.
Конфликт интересов: статья подготовлена при поддержке фармацевтической компании «Адамед».
1Одной из таких конечных терапевтических точек является смягчение и уменьшение частоты панических атак у пациентов с паническим расстройством.
2Атомоксетин — единственный из перечисленных в таблице препаратов, который используется не в терапии депрессии, а в качестве средства лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности.
3Кетамин вызывает так называемую диссоциативную анестезию и применяется в анестезиологической практике для вводного и поддерживающего наркоза.
4В России применение кетамина и его аналогов в лечении депрессии запрещено.
5К числу немногочисленных исключений относится применение имипрамина при энурезе, а также амитриптилина либо нортриптилина с целью предупреждения мигрени.
6Препараты перечислены в порядке их появления в клинической практике. На российском фармацевтическом рынке присутствуют венлафаксин, дулоксетин, милнаципран.
7Возможно, для профилактики мигрени, как и для смягчения нейропатических болей необходимо двойное (не только серотонинергическое, но и норадренергическое) действие антидепрессантов.