针对2019冠状病毒病(coronavirus disease 2019, COVID-19)疫情, 在早期缺乏有效药物干预的情况下, 大多数国家都采取了疫情防控措施, 该措施的实施导致人们生活及行为方式的改变, 减轻了COVID-19的传播. 然而, 这一策略对其他常见传染病的影响尚不清楚. 本文通过分析疫情防控下手足口病肠道病毒的流行及变迁趋势, 阐明实施疫情防控措施在减少手足口病肠道病毒流行方面非常有效, 并对其基因变迁产生明显影响; 探讨免疫力缺失和传染性疾病暴发之间的关系, 提示疫情期间由于人们缺乏暴露于各种传染性病原体的机会导致免疫力缺失, 未来可能出现多种传染病的共同流行, 可为疫情大流行后常见及新发传染病的监测和防控、抗病毒药物和疫苗的研究提供启发.

In response to the coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic, most countries have implemented epidemic prevention and control measures in the early stages without effective drug intervention. The implementation of these measures has led to changes in people's lifestyles and behaviors, reducing the spread of COVID-19. However, the impact of this strategy on other common infectious diseases is still unclear. This article analyzes the prevalence and changing trends of enteroviruse infections in the context of epidemic prevention and control, and clarifies that implementing epidemic prevention and control measures is very effective in reducing the prevalence of enteroviruse infections and has a significant impact on their genetic changes. By exploring the relationship between immune deficiency and outbreaks of infectious diseases, it is suggested that during the epidemic, the lack of exposure to various infectious pathogens may lead to immune deficiency, and there may be a common outbreak of multiple infectious diseases in the future. This finding can provide inspiration for the monitoring and prevention of common and emerging infectious diseases after the epidemic, as well as the research on antiviral drugs and vaccines.

2019-12由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型(severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2, SARS-CoV-2)引起的肺炎疫情迅速扩散并蔓延至全球[1]. 2020-03-11, 世界卫生组织宣布COVID-19为大流行病[2,3]. 在早期缺乏针对SARS-CoV-2有效药物干预措施的情况下, 大多数国家都采取了疫情防控措施来减缓COVID-19的传播[4-6], 如: 佩戴口罩、监测体温、保持社交距离、学校停课、远程办公等. 疫情防控措施以及人类行为方式的变化不仅影响SARS-CoV-2的传播, 也减少了其他呼吸道疾病的流行[4,7-12]. 然而, 每种传染病都有自己的流行模式, 实行疫情防控措施对中国其他常见传染病的影响尚不清楚.

手足口病(hand, foot and mouth disease, HFMD)是由多种肠道病毒(enterovirus, EV)引起的急性传染病, 常见于5岁以下婴幼儿[13]. 2008年我国将其纳入法定报告传染病, 发病人数常居丙类传染病前列, 具有传播速度快、传播途径复杂多样, 易引起聚集性和暴发性疫情等特点[14]. 疾病进程为自限性, 但在少数患儿中会进一步引起造成中枢神经系统损伤的严重并发症[15-17], 甚至死亡.

EV属于小RNA病毒科, 可以感染呼吸道和胃肠道黏膜, 具有突变速率快和易重组的特点. 国际病毒分类委员会(International Committee on Taxonomy of Viruses, ICTV)根据编码基因区域的序列、受体和宿主范围、基因组组织及成分将EV分为15个基因型[18](表1). 目前, 已发现超过100种型别的EV能够感染人类[19], 主要包括脊髓灰质炎病毒、埃可病毒(echovirus, Echo)、柯萨奇病毒A组(coxasckievirus A, CV-A)、B组(coxasckievirus B, CV-B)以及1968年以来新发现的EV 68-72型, 根据其基因亲缘性关系又可分为A、B、C、D 4组[20-22]. 新冠疫情防控措施的实行是否对EV的流行模式产生影响进而促进其变异进化, 值得人们关注. 然而, 目前针对新冠疫情防控下EV的流行特征及变迁趋势的研究尚少. 本文针对新冠疫情暴发前后HFMD EV的感染特征进行探讨, 分析新冠疫情防控措施对EV流行模式的影响, 为不同类型传染病共存形势下的防控决策制定提供参考.

在2020年第一波COVID-19疫情大流行期间, 由于全球范围内大多数国家实施了严格的疫情防控措施, 包括保持社交距离、提高戴口罩的意识、加强手部卫生、减少儿童之间的接触、保持通风、隔离、宵禁以及关闭学校和幼儿园等, 导致2020-2021全球人类其他传染病感染率的急剧下降[4,23-26]. 那么, 疫情防控措施是否影响EV的流行?

研究显示[27,28], 在美国其他呼吸道传染病下降的同时, EV所致传染病的流行也减少了.中国学者报道, 与前5年相比, 2020年中国EV所致HFMD的总体年发病率以及死亡率显著下降[29]. 钟家禹等[30]对COVID-19发生前后广州市HFMD EV的流行特征进行分析, 显示2020年EV感染率明显下降, 随疫情缓解2021年又有所回升, 不过未达到COVID-19疫情发生前的水平. 黄建英等[31]分析广州市2017-2021年HFMD监测数据, 发现2020年的EV阳性率最低. 杜燕华等[32]研究显示2020-2022年陕西省HFMD发病率远低于往年发病率. 王若琳等[33]发现2020年河南省HFMD发病高峰明显后移, 同期聊城市未出现明显高峰期[34]. 这表明, 实施与COVID-19相关的疫情防控措施在减少EV感染的传播方面非常有效, COVID-19疫情的暴发在改变人们生活方式的同时, 也减少了其他传染病的流行.

2020-2022年是新冠疫情乙类甲管的三年, 由于一系列新冠防控非药物干预措施的实施, 特别是中小学幼儿园等机构的停课措施, 有效遏制了HFMD的传播流行[35]. 根据中华人民共和国国家卫生健康委员会和中国疾病预防控制中心的全国法定传染病疫情报告进行数据统计显示(表2), 跟前几年相比, 2020至2023年中国大陆地区HFMD发病例数较前几年出现锐降后又上升的状况, 提示中国疫情防控措施的实行对EV传播发挥了重要作用, 随着疫情的缓解和好转, 人们流动性的加大, EV感染率也会逐步上升.

令人震惊的是, 2022年中国HFMD死亡人数明显增加, 死亡率达到51/10万. 分析原因可能是由于新冠疫情暴发影响了中国的医疗保健能力; 其次, 由于2022年中国新冠疫情频繁暴发, 可能是患者由于担心医院感染而导致就诊和治疗延迟.

自2008年HFMD成为法定传染病以来, 其感染EV谱发生了变化. 根据 EV型别构成的变化和肠道病毒71型(enterovirus A71, EV-A71)疫苗上市后对流行毒株的影响, 可将我国HFMD的病原特征划分成三个阶段[36]: 2008-2012年EV-A71流行增长期、2013-2015年CV-A6快速增长期和2016-2019年CV-A6/CV-A16优势期(表3). 起初HFMD流行主要由EV-A71和CV-A16引起[13,37], 2013年开始HFMD流行毒株构成发生了转变, 其他EV感染引起的散发、暴发逐年增多[38,39]; 2016年, 中国3种EV-A71灭活疫苗获批上市, 之后EV-A71感染所致HFMD大幅下降[39,40], 其他EV的构成比增加[40].

新冠疫情的暴发改变了人们的行为及生活方式, 防控措施的实行减少了EV的流行, 但对于其型别变迁是否有影响?

研究显示[41-43], 新冠疫情暴发后, 云南省HFMD EV谱及基因特征发生了明显变化. 2019年云南省曲靖市HFMD病原谱较为复杂, 包括A组、B组和C组三种类型, 其中A组病毒检出率为8.94%, B组病毒检出率1.91%, C组病毒检出率2.34%; A组病毒包括CV-A4、CV-A6、CV-A10、CV-A16, B组病毒包括Echo11、Echo12、Echo14和Echo30, C组病毒均为脊髓灰质炎病毒[41]. 2020年曲靖市HFMD主要病原为CV-A6, 其次是CV-A10、CV-A16和CV-A4, 全为A组病毒; 基因特征分析表明, CV-A4的C2、C4两个基因亚型在曲靖市同时流行, CV-A6的D3a亚型和CV-A16的B1a亚型也在曲靖市流行, 而CV-A10单独为一个进化分支, 可能为曲靖市特有[42]. 然而, 新冠疫情稍微缓和后, 2021年曲靖市HFMD病原谱又有不同, 主要以A组EV为主, 另有少量B组EV; 排前三位的分别是A组的CV-A16、CV-A6和EV-A71, 另有少量CV-A2、CV-A4、CV-A8、CV-A10和CV-A12等A组EV以及CV-B2、CV-A9、Echo18和Echo21等B组EV[43]. 2021年云南省昆明市HFMD病原谱和曲靖市相似, 流行的CV-A2基因型A为国内首次报道[43]. 2020-2022年陕西省HFMD病毒谱主要以CV-A6和CV-A16交替出现, 系统进化分析显示, CV-A6以D3为主要流行亚型, CV-A16型以B1a和B1b共存, 2021年和2022年B1a亚型占比逐年升高, 并取代B1b成为主要流行亚型[32].

新冠疫情发生后的2020年, 西安市CV-A6在HFMD中的检出率高达83.20%, 成为西安市HFMD的主要病原[44]. 广东汕头市2018-2021年HFMD病原谱较为稳定[45], 每年均有 CV-A4、CV-A6、CV-A10; 新冠疫情发生后, EV流行毒株也发生了一些变化, 2020年出现了新的病原CV-A8, 占20.29%, 是该年继CV-A6后的主要流行病原; 另外, CV-A4在2018-2020年HFMD病原谱的构成比较小(低于5%), 但在2021年, CV-A4的构成比上升至23.81%; CV-A16在2020年未监测到, 但在2018-2019年、2021年的构成比达14.71%-27.92%. 同期, 湖北省CV-A6构成比也发生明显变化[46], 2020和2021年分别达到95.00%和87.50%, 2022年回落到18.33%, 这可能与新冠疫情防控措施的实施有关, 也可能与HFMD本身的消长规律有关.

HFMD病原谱呈动态变化, 尤其是在新冠疫情防控下, 表现为各年份间病原种类的多样性和各病原占比的差异性, 提示社会经济、人口密度、道路密度、人们行为方式不仅与HFMD的发病率相关, 并且成为传染病发生的主要驱动因素[47,48].

新冠疫情防控措施的实施, 导致2020年儿童传染病报告率明显下降, 其中EV所致HFMD的下降最为明显[31]. 同时, 疫情期间由于儿童活动受限以及生活行为方式的改变, 致使其缺乏暴露于各种传染性病原体的机会, 这对他们的免疫力发展产生了影响, 保护性免疫力缺失会引发对各类传染病的易感性[49]. 随着疫情防控措施的放松, EV感染所致HFMD疫情出现上升趋势[50].

研究显示[51], 2020年, 法国加强疫情防控措施后EV感染率非常低, 儿童的免疫刺激减少以及对EV的易感性增加; 2021年放松措施后, 导致大规模爆发EV感染HFMD, 比2018和2019年同期高47%. 同样, 在2021-01/2021-10, 18个欧洲国家的EV感染病例重新升高[52]. 此外, 在2021年取消防控措施后不久, 巴西报告了一次大规模的HFMD爆发, 该暴发与CV-A6亚型的重新出现有关[50], 这可能归因于新冠疫情大流行期间EV的免疫力缺失.

由于中国新冠疫情防控措施实施时间较长, 因此EV的流行经历了2020年的明显下降、2021年的缓慢升高和2022年的快速上升; 2023年疫情防控措施全面放开尤其是第二波疫情后, 人们基本恢复了日常生活, EV流行的障碍消除, 继而出现大流行. 根据病毒干扰理论, 宿主水平的免疫反应和病毒-病毒相互作用可能导致协同或拮抗作用[53]. 尽管没有必要恐慌, 但应该密切关注未来的病毒流行动态.

与前5年相比, 2020年中国EV所致HFMD的总体年发病率以及死亡率显著下降[29]. 分析可能原因如下: 首先, 由于EV传播方式与SARS-CoV-2有一定相似性, 即通过呼吸道或接触途径, 新冠疫情防控措施同样降低了EV感染的频率[54-56]. 其次, 在COVID-19大流行期间, 由于严格的隔离措施, 人们改变了寻求健康的方式, 患者前往医院的次数减少[4]. 第三, 人们的卫生习惯得以改善, 包括戴口罩、洗手和适当通风等[57,58]. 最后, 可能缘于病毒干扰, 即对病毒感染的先天免疫反应可以影响第二种病毒的感染, 已被认为是SARS-CoV-2大流行期间流感病毒在人群中传播低的原因之一[59].

在新冠疫情大流行期间, 严厉的疫情防控措施导致不断变化的传染病模式.虽然使各种传染病的发病率降低, 但可能会破坏传统的暴露模式和自然免疫, 易导致儿童的病毒合并感染[60], EV及其他病原体的普遍流行将再次出现; 届时, 可以预计, 将出现多种传染病的共同流行, 这将使未来的情况更加复杂[61]. 因此, 在新冠疫情后时期, 当务之急是建立能促进合作的国际传染病监测机制. 由于世界范围内SARS-CoV-2疫苗接种及感染后产生了免疫力, 各国都取消了疫情防控措施. 然而, 除SARS-CoV-2以外的其他传染病的免疫力缺失, 可能导致在儿童群体中传染病流行的缓慢上升和"激增"模式. 同时, 由于SARS-CoV-2会持续存在, 其他病毒或细菌的共存可能会导致未来的双重感染或三重感染, 给临床诊断和治疗造成困难. 因此, 未来, 开发快速的双重或多重诊断试剂来区分这些病原体是非常必要的; 另外, 采取联合药物、多价疫苗和抗病毒治疗的综合策略, 对于控制COVID-19大流行后的常见和新发传染病至关重要[62], 这对传染病防控具有重要意义, 也是未来探究的主流方向.