腹泻是应用抗生素治疗的常见并发症, 尤其是多见于年老体弱, 患有恶性肿瘤、糖尿病等疾病的患者. 而且, 在这些腹泻当中以难辨梭菌相关性腹泻(伪膜性肠炎)最为常见. 由于胃肠癌的发病率较高, 新型抗生素在临床中的广泛应用, 使得胃肠癌术后伪膜性肠炎的发病率明显增加. 近年来, 有关伪膜性肠炎的发病机制、诊断与治疗方面的研究有较大进展, 但仍存在一些问题. 为了提高临床医生对本病的认识, 我们对伪摸性肠炎的诱因及发病机制、诊断与治疗方面的最新认识进行了理论上的总结和回顾, 讨论了胃肠癌术后易发生腹泻的原因.

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伪膜性肠炎(Pseudomembranous colitis,PMC)是一种主要发生于结肠, 也可累及小肠的急性黏膜坏死、纤维素渗出性炎症, 黏膜表面覆有黄白或黄绿色伪膜, 其多系在应用抗生素后导致正常肠道菌群失调, 难辨梭菌(Clostridium difficile, CD)大量繁殖, 产生毒素致病[1], 因此有人称其为CD相关性腹泻(Clostridium difficile-associated diarrhea,CDAD).Henoun et al[2]报道CDAD占医院感染性腹泻病人的25%. 该病多发生于老年人、重症患者、免疫功能低下和外科手术后等患者. 由于胃肠癌发病率较高, 新型抗生素在临床中的广泛应用, 使得胃肠癌术后PMC的发病率近年来明显增加, 不得不引起临床医生的注意, 现结合文献, 综述如下.

Finney于1893首先描述了小肠的伪膜性病变, 但20世纪50年代以前PMC非常少见, 随着四环素、青霉素和氯霉素等广谱抗生素的广泛应用, 使PMC成了抗生素治疗的常见并发症. 当时人们注意到某些使用抗生素的患者发生腹泻, 且粪便中可分离出大量金黄色葡萄球菌, 于是提出抗生素相关性肠炎的概念, 称之为金黄色葡球菌性肠炎. 20世纪70年代Tedesco从使用氨苄西林、林可霉素后发生腹泻的患者粪便中分离出大量厌氧菌(难辨梭菌, CD), 因此把其称为克林霉相关性结肠炎. 1977年Bartlett et al[3]用克林霉素成功地诱发出仓鼠难辨梭菌性肠炎, 从而确认了克林霉素相关性肠炎与CD的关系, 在PMC患者的粪便中检出CD及毒素, 口服万古霉素对动物模型和患者都是有效的治疗方法. 从此确定了CD是医院获得性腹泻的主要病原菌.

CD以其对氧极为敏感, 甚至在常规厌氧培养下也不易发育, 因而检出困难而得名. 它是一种粗大的革兰阳性梭菌, 带卵圆形次极端芽孢, 是人类肠道共生菌, 在婴儿肠道中数量很大(婴儿却极少罹患PMC, 目前仅有个别报道[4]), 但在健康成人肠道中数量很少(约5%左右)或不存在. 难辨梭菌能产生4种毒素: 肠毒素(A毒素)、细胞毒素(B毒素)、蠕动改变因子和不稳定因子. 其中肠毒素是主要的致病因子, 通过刺激活巨噬细胞、肥大细胞及其后的中性粒细胞, 释放强效炎症递质和细胞因子, 引起局部黏膜血管通透性增加, 黏液分泌, 炎性细胞浸润、出血及绒毛损害[1,5]. 有研究表明, 除万古霉素外, 几乎所有抗菌药都有可能诱发腹泻, 但机会大小不同. 氨基糖苷类抗生素、利福霉素、喹诺酮类、磺胺类和甲硝唑等很少诱发肠炎; 大环内酯类抗生素也很少引起腹泻. 容易引起难辨梭菌肠炎的抗生素是林可霉素类抗生素、广谱青霉素(尤其是氨苄西林)和头孢菌素, 主要是第二、三代头孢菌素. 这三类抗生素占了相关病例的85%-90%[5-8], 抗生素对肠道正常菌群的影响很大, 其中以口服广谱抗生素的影响最大, 因口服药物后直接在肠道形成高浓度. Surrawicz et al[9]指出腹泻是抗生素治疗的常见并发症, 抗生素相关性腹泻的发病率约5%-25%, 而且广谱抗生素比窄谱抗生素更易引发腹泻. Bartlett et al[5]指出抗生素诱发CD相关性腹泻的相关危险性与抗生素的使用频率、强度和使用时间有关. 值得注意的是除应用抗生素的内源性感染外, 可能还存在外源性交叉感染. 有些病例发病时间与地点相对集中, 就说明了这一点. 因此, 对PMC患者应进行隔离治疗, 对污染病区采取有效的消毒措施, 医务人员的手及各种检查仪器均应消毒处理, 换药器具行特殊消毒[10].

导致胃肠癌术后患者易发生腹泻的原因很多, 除外源性交叉感染因素外, 笔者认为概括起来有以下几点: (1) 癌症本身使病人营养低下, 免疫力低下, 机体抵抗力降低; (2)胃肠道手术创伤和刺激及术中术后失血失液等; (3)胃肠癌手术多改变了消化道的原有结构, 特别是全胃切除; (4) 手术时间长, 增加了感染机会; (5) 术后输血治疗及抗生素的不合理使用; (6)胃肠癌患者年龄多大于50岁. 以上各种原因均使肠壁的防御机能下降, 有利于梭状菌肠毒素的产生, 毒素刺激肠黏膜充血水肿通透性增加, 引起腹泻. 因此, 对于胃肠癌术后患者应用抗生素一定要加强针对性, 减少盲目性. 能用窄谱的就不用广谱的, 不要滥用抗生素, 尤其尽量避免长时间使用能从肝脏排泄入肠从而容易引起肠道菌群失调的抗生素.

PMC的病变部位主要在乙状结肠, 其次为直肠, 小肠较少发生. 病变处黏膜充血水肿、凝固性坏死并附有大小不一、散在的斑点状黄白色伪膜, 从数毫米到30 mm不等, 严重者伪膜可以融合成片. 并可见到伪膜脱落的大小裸露区, 伪膜界限分明, 周边黏膜相对正常[11,12]. 显微镜下可见伪膜由纤维素样物、炎症细胞、细胞碎片及细菌菌落组成, 并可见肠黏膜炎性细胞浸润、腺体断裂、出血等.

PMC的诊断主要依靠病史和临床表现, 特别是年高体弱的胃肠癌肿患者手术后, 应用广谱抗生素3-7 d或停用抗生素2-3 wk以内出现腹泻, 粪便稀薄呈米汤样、蛋花样应想到本病的可能. 有报告将腹泻、发热、腹部绞痛、白细胞升高称为PMC的四联征, 排除不洁饮食史, 根据"四联征"表现多可做出诊断. 90%-95%的患者出现腹泻; 80%的患者出现发热; 80%-90%的患者出现腹部绞痛; 80%的患者出现白细胞升高[13]. 有一点值得注意: 有个别PMC患者并不伴有腹泻, Nomura et al[14]就报道了1例因胃淋巴瘤接受化疗的患者出现腹部痉挛性疼痛, 但并无腹泻, 经毒素检测及肠镜检查诊断为PMC. 除以上四联征之外, 有些患者还会出现精神症状: 表现为精神萎靡、乏力和神志模糊, 严重者可进入昏迷状态. 有些患者还会出现中毒性巨结肠等严重并发症. 国内学者蔡克芳 et al[15]提出PMC的以下诊断标准: (1)术后虚弱病人突然出现大量黄色蛋花样或黄绿色水样便. (2)高热、腹胀而无明显里急后重者. (3)迅速出现低血容量性休克者. (4)用一般肠道杀菌药及收敛药效果不显著者.

总之, 对于年迈、重症、大手术后及曾长期大量应用抗生素的患者, 如出现非特异性腹泻、发热、腹痛、白细胞升高等现象, 且用一般抗生素止泻药物无效者, 应考虑PMC的可能, 及时行便常规、球杆比例等检查, 必要时还需行CD培养, 在厌氧条件下经37 ℃采用CCFA培养基培养24-48 h可出结果. Zheng et al[16]采用一种筛选试验检查CD的谷氨酸脱氢酶, 他们的研究结果表明该试验比PCR更加敏感和特异, 且优于细菌培养基. 特异性诊断为毒素鉴定, 目前A、B毒素检测较复杂, 且结果出现较晚[10,17], 故对临床指导意义有限, 临床医生应灵活把握.

值得强调的是结肠镜检查是诊断PMC快速而可靠的方法, 是建立解剖诊断的最好方法. 它可以直观病变分布的范围、病变程度, 还可以追踪判断治疗效果. 当然对于腹部大手术术后不足5 d的患者不能一味要求行结肠镜检查, 特别是肠癌患者, 强行检查可能造成出血或肠瘘等并发症.

临床上一旦确诊或高度怀疑PMC后应立即停用原有抗生素, 根据病原菌种类不同, 改用对病原菌敏感的抗生素, 可选用甲硝唑、万古霉素口服[10], 术后早期胃管未拔除者可经胃管灌注给药. 万古霉素是治疗PMC最有效的药物, 不过亦有报道[18]万古霉素治疗可产生耐药性. Bricker et al[19]最近的研究发现: 甲硝唑、杆菌肽和梭链孢酸在缓解PMC的症状方面不亚于万古霉素, 尤其在缓解首发症状方面. 替考拉宁可能比万古霉素稍有效些(RR = 1.21, 95% CI: 1.00-1.46,P = 0.06); 可使用富含乳酸杆菌、双歧杆菌等生态制剂, 扶持肠道正常菌群. 王一鸣 et al[20]报道给患者服用新鲜酸奶效果也较好; 国内外还有人采用正常人新鲜粪便滤液保留灌肠治疗该病. 但该法操作复杂, 大多数患者难以接受, 笔者认为该法不易提倡应用. PMC的治疗方法还有很多, 如: 郭智涛 et al[21]报道在应用生脉散口服、白头翁汤保留灌肠加万古霉素口服治疗PMC与单用万古霉素口服的比较研究中发现: 万古霉素+中药组的止泻时间、失水纠正时间、退热时间、疗程均较对照组缩短, 无一例死亡, 停药后仅1例复发, 差异显著(P<0.05), 可见中西医结治疗PMC具有疗效好、疗程短、停药后复发率低的优点, 不失为一种好方法. 也有人应用芝麻酱配合万古霉素治疗, 效果不错. 必须指出治疗过程中禁用止泻剂, 因其虽能减轻腹泻, 却妨碍了毒素的排出. 总之,PMC发病率逐年明显上升, 介于2%-5%之间[6,22]. 若未能及时诊断和治疗, 可产生中毒性巨结肠、肠梗阻、肠穿孔等严重并发症, 甚至死亡. 其死亡率各家报道不一, 介于1%-22%之间[1,10]. 该病亦有一定的复发率, Oldfield[17]报道达20%-30%. 我们必须予以重视, 熟记抗生素在外科感染中应用的原则: 即 (1)熟悉每种抗生素的构成, 药代动力学与药效学的特点, 掌握其功能的针对性, 合理选择用药; (2)了解病人的病情, 注意个体差异; (3)如用一种抗生素有效, 不必联用; (4)如果一种抗生素有两种或以上产品, 视患者经济情况和愿望选择其一[23]. 我们应遵循以上原则, 从而减少PMC及其它抗生素相关性肠炎的发生. 一旦发现该病应及时停用原有抗生素, 采用万古霉素﹑甲硝唑等口服, 并积极采取其它对症处理. 关于PMC的发病机制仍然存在一些争论, 如: CD在婴儿肠道中数量很大, 为什么他们不患病? 为什么在某些PMC患者的大便中检查不到病原菌? 我们认为可能与机体的免疫反应有关, 有些抗生素相关性腹泻是因肠道局部组织对抗生素及其代谢产物产生变态反应所致, 国内外也有类似报道[24]. 总之, 防治PMC发生的关键在于合理使用抗生素. 相信通过我们内、外科医生的共同努力, 一定会在不久的将来对PMC 的发病机制、诊断与治疗有一个更加深入的认识.