Der Effekt des RGS9 auf die DRD2-vermittelte Signaltransduktion: Relevanz für medikamenten-induzierte Dyskinesien?

Hintergrund: Die Pathophysiologie medikamenten-induzierter Dyskinesien ist weitgehend unklar. Die Beteiligung der Dopamin-D2-Rezeptoren (DRD2) ist sehr wahrscheinlich. Der Regulator of G-Protein-Signaling 9 (RGS9) interagiert spezifisch mit dem DRD2 und beschleunigt die Off-Kinetik dessen Signaltransduktion. In dieser Studie haben wir untersucht, ob RGS9-defiziente (RGS9-KO) Mäuse abnorme unwillkürliche Bewegungen entwickeln.

Methoden: RGS9–KO und deren nicht mutierten Geschwistertiere wurden mit und ohne Vorbehandlung mit Haloperidol (5mg/kg x 3 Tage) mit aufsteigenden Dosierungen verschiedener Dopamin-Agonisten behandelt (Quinpirol, SKF38393, Apomorphin, L-DOPA). Das Verhalten der Tiere wurde in einem Open-Field-System analysiert und die abnormen unwillkürlichen Bewegungen quantitativ und semiquantitativ erfasst.

Ergebnisse: Unbehandelte Rgs9-KO Mäuse zeigten signifikant länger und häufiger abnorme dystone Körperhaltungen und signifikant häufiger schnelle abnorme Zuckungen der Extremitäten als die WT Kontrollen, wenn die Tiere mit DRD2-Agonisten stimuliert wurden.

Nach Vorbehandlung mit Haloperidol konnten diese Unterschiede zwischen den Genotypen weiter akzentuiert werden.

Schlussfolgerung: RGS9-KO-Mäuse können ein erstes genetisches Nagetiermodell für medikamenten-induzierte Dyskinesien darstellen. Unsere Ergebnisse unterstützen die Hypothese, dass einem „Gain-of-Function“ der DRD2 eine wichtige Rolle in der Pathogenese dieser Störungen zukommt.