Mutationen in GDAP1 verursachen Charcot-Marie-Tooth 4a Polyneuropathie durch vermehrten oxidativen Stress

Fragestellung: Die Charcot-Marie-Tooth Erkrankung (CMT) umfasst eine Gruppe erblicher sensomotorischer Polyneuropathien, die in ihrem Verlauf zumeist zu einer deutlichen körperlichen Behinderung führen. Die CMT4a ist die häufigste rezessive CMT und wird durch Mutationen im Gen für das Protein GDAP1 verursacht. GDAP1 ist ein mitochondrial lokalisiertes Transmembranprotein, das eine Rolle bei der Fusion von Mitochondrien zu spielen scheint. Es weist jedoch zudem Homologien zu Glutathion-S-Transferasen auf. Diese Enzyme sind in der Lage eine Vielzahl von physiologischen, häufig aber auch toxischen, oxidativ wirkenden Metaboliten mittels Kopplung an Glutathion zu inaktivieren.

Ergebnisse: Eine Arrayanalyse des Transkriptoms glutamatresistenter hippokampaler HT22 Zellen, einem Zellmodel der Resistenz gegenüber oxidativen Stress, ergab eine deutliche Hochregulation des CMT4a-verursachenden GDAP1. Diese Hochregulation konnte auf Proteinebene reproduziert werden. Transiente Überexpression von GDAP1 schützte glutamatsensible HT22 Zellen vor oxidativer Glutamattoxizität, während Überexpression von krankheitsverursachenden GDAP1-Mutanten die Empfindlichkeit gegenüber oxidativen Stress erhöhte. Weiterhin erhöhte die Überexpression von GDAP1den intrazellulären Gehalt an Glutathion, dem wichtigsten intrazellulären Antioxidans, und an NADPH als Maß des mitochondrialen Energiehaushalts.

Schlussfolgerung: Es handelt sich bei GDAP1 wahrscheinlich um ein zytoprotektives, höchstwahrscheinlich antioxidativ wirkendes Protein. Möglicherweise wird CMT4a daher durch vermehrten oxidativen Stress verursacht.