引用本文： 王星辰, 王婷, 王新宇, 李溪, 刘灿, 孔庆霞. 同时存在GNAS基因杂合错义突变和HIVEP2基因新生突变的假性甲状旁腺功能减退症共患癫痫一例. 癫痫杂志, 2022, 8(2): 170-173. doi: 10.7507/2096-0247.202112008 复制
假性甲状旁腺功能减退症（Pseudohypoparathyroidism，PHP）是甲状旁腺功能减退症的一种少见类型，是一种罕见的、遗传性疾病，由甲状旁腺激素（Hypoparathyroidism，PTH）抵抗引起，导致低钙血症、高磷血症和甲状旁腺激素水平升高[1]。不同形式的PHP是由编码G蛋白α亚基的GNAS基因发生突变引起的[2]。通常，PHP被分为1A （PHP1A）、1B （PHP1B）、1C （PHP1C）、 PHP 2和假性假甲状旁腺功能减退（Pseudopseudohypoparathyroidism，PPHP）。PHP 1a型和1c型患者表现出Albright遗传性骨营养不良（Albright’s hereditary osteodystrophy，AHO）特征及除甲状旁腺激素外的其他激素抵抗， 由于Gs α mRNA和蛋白水平的降低，PHP1A患者在各种细胞类型（红细胞、成纤维细胞和血小板）的细胞膜中有部分Gs α活性缺乏。这种缺陷在PHP1C患者中是不存在的，这使得区分这两种假甲状旁腺功能减退变异成为可能；1B型假甲状旁腺功能减退症，其特征是肾脏对甲状旁腺激素的抵抗，并无其他内分泌或身体异常[3]。PHP1B患者表现出PTH、TSH和降钙素抵抗，且大多在GNAS位点表现出表观遗传异常[4-5]，PHP2发病机制似乎与维生素D缺乏症有关，因为补充钙和维生素D可以使甲状旁腺素给药后的磷反应正常化[6-7]，但是该亚型真正的遗传缺陷尚不清楚。PPHP与PHP-Ia密切相关,具有典型的AHO特征，并且无任何激素抵抗，一般是由遗传自父方的GNAS的外显子杂合失活突变引起[8]。
在此，报道一例伴有GNAS杂合错义基因突变与HIVEP基因新生突变的甲状旁腺功能减低症共患癫痫及智能减退患者的临床特征和基因突变特点分析，以期加深临床医生对该类疾病的认识，为临床诊疗提供一定参考。
病例介绍 患者 男，18岁。因“发作性四肢抽搐15年余”收入济宁医学院附属医院治疗。患者3岁开始发作性四肢抽搐、意识不清，咬牙，数分钟缓解，在外院诊治，规律服用丙戊酸钠缓释片250 mg，每日三次，10余天发作一次，常自言自语，智力逐渐减退。其父母体健，无阳性家族史， 患者在母亲怀孕8个月时分娩，出生时体重极低（具体不详），出生时无明确缺氧病史，Apgar评分未知。
体格检查：T36.5℃ ，P105次/分，R20次/min，Bp133/78 mmHg。患者神志清，精神差，言语不清，智力减退。双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，双眼球各方向运动充分，双鼻唇沟对称，伸舌居中，吞水实验阴性。未查见Kernig征，Brudzinshi征和Babinski征。四肢肌力5级、肌张力正常，腱反射正常。
影像学检查：17岁时，头部计算机断层扫描（Computed tomography，CT）示：颅内多发对称性钙化灶、左侧脑回高密度影（图1）。18 岁时，头部磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）平扫及弥散加权成像+癫痫特殊序列示：颅内多发缺血变性灶、左侧海马较对侧萎缩可考虑 、双侧上颌窦及蝶窦炎透明间腔形成。正电子发射计算机断层显像（Positron emission tomography，PET）示：双侧额叶近中线处代谢减低，左侧显著；双侧颞叶代谢减低，左侧显著；左侧海马较对侧萎缩，无异常代谢减低；双侧丘脑、双侧基底节区、双侧皮髓质交界区多发对称性钙化灶以及透明间腔扩大（图2）。
图1
患者CT平扫
图2
患者PET成像
视频脑电图：清醒脑电图有癫痫波：① 全导阵发同步发放少量中高幅棘慢波，多棘慢波；② 双侧额极、额、中央区、前颞极、额中线、中央中线阵发同步或非同步出现较多中高幅棘慢波，多棘慢波，有时可波及到双侧中颞区，以双侧前头部导联为著。睡眠期脑电图有癫痫波，同清醒时期癫痫波描述。该结果支持癫痫的诊断（图3）。
图3
患者视频脑电图
实验室检查：血钙2.01 mmol/L，血磷1. 85 mmol/L；血清总25（OH）维生素D 38.96 ng/mL。
韦氏成人智力测验报告：被试者言语智力中度缺损、操作智力重度缺损、总智力重度缺损。
基因筛查：GNAS基因发生错义突变c.166.167delinsAT（编码序列第166碱基到167碱基缺失AT）导致56号氨基酸由Ala变为Met，并发现其母亲有相同的变异，父亲该基因正常。进一步进行蛋白质预测，发现其编码的G蛋白α亚基三级结构发生改变（图4）；同时，患者HIVEP2基因发生错义突变c2264C>T（编码区第2264位碱基由C变为T） 导致162号氨基酸由Thr变为Met（图5），进行蛋白质预测发现由其编码的转录因子并没有发生明显改变。
图4
患者 GNAS 基因发生错义突变
图5
患者 HIVEP2 基因发生错义突变
讨论 PHP的共同特征是对甲状旁腺激素的抵抗，导致低钙血症和高磷血症[4]。不同形式的PHP是由编码α亚基的GNAS外显子的突变引起的[2]。本患者存在PTH抵抗，生化指标显示低血钙、高血磷，同时，基因测序显示患者存在GNAS的基因突变，临床诊断符合PHP。
GNAS复合体位点编码刺激G蛋白（Gsα） α亚基，Gsα是一种普遍存在的信号蛋白，通过第二信使环磷酸腺苷（cyclic Adenosine monophosphate，cAMP）的生成，介导多种激素、神经递质和旁分泌/自分泌因子的作用。当甲状旁腺素与其受体结合时，Gsα激活腺苷酸环化酶（Adenylate cyclase，AC），腺苷酸环化酶促进cAMP的生成，从而在靶组织中产生对甲状旁腺素的反应[5]。GNAS的遗传或表观遗传突变，即编码鸟嘌呤核苷酸结合刺激蛋白（Gs） α亚基（Gsα）的印迹基因及其剪接变异[7]，会导致 Gsα的表达减少和/或功能降低，这是假性甲状旁腺功能减退的主要原因。患者及其母亲的GNAS基因出现了一个错义突变，c.166.167delinsAT（编码序列第166碱基到167碱基缺失AT）导致56号氨基酸由Ala变为Met，蛋白质预测发现，该基因突变导致其编码的G蛋白（Gsα） α亚基三级结构发生改变，可能导致了 Gsα功能降低，最终导致信号转导失败，使靶组织无法对甲状旁腺激素做出反应[5]，导致患者出现假性甲状旁腺功能减退症。其母亲存在GNAS基因杂合突变，却无PHP的表现，推测其可能受到表观遗传学的影响。在该患者中发现的GNAS基因突变有助于扩大基因突变谱和表型谱，并为遗传咨询提供证据。
癫痫在PHP中很常见，患者癫痫发作的原因是多因素的。原因包括PHP的直接和间接影响，以及维生素D缺乏。大量研究表明，基底神经节（Basal ganglia，BG）在癫痫的传播和调制中起着重要的作用。有些人认为，BG是一种癫痫发作的传播途径，可以抑制脑电图特征和癫痫发作的行为表达，另一些人则认为，BG电路可以远程抑制癫痫发作[9]，BG钙化可能破坏抑制回路导致癫痫发作。甲状旁腺功能减退引起的钙代谢紊乱可导致基底节区钙化，从而导致癫痫发作。γ -氨基丁酸（γ -Aminobutyric acid，GABA）是一种重要的抑制性神经递质，可减少大脑中的神经元兴奋，受细胞外钙离子浓度的影响。钙离子浓度的降低使含有GABA的突触囊泡被释放的可能性降低，从而解除了突触后电位的抑制，神经元兴奋性增加，导致癫痫发作[10]。 PHP导致G蛋白功能障碍，而G蛋白可以改变肾脏的钙吸收，使钙离子浓度降低，使GABA能抑制作用减弱，导致癫痫发作。此外，部分抗癫痫药物，尤其是苯妥英、苯巴比妥和卡马西平，会诱导肝微粒体酶将25-羟维生素D转化为非活性代谢物，导致维生素D水平降低[11]，进一步加剧低钙血症，导致癫痫。该患者生化指标示低血钙，影像学示双侧基底节区钙化。这两个因素可致患者癫痫发作。
人类免疫缺陷病毒I型增强子结合蛋白2（Human immunodeficiency virus type i enhancer binding protein 2，HIVEP2），也称为MIBP1， ZAS2、ZNF40B、MBP-2和Schnurri-2是一种与智力残疾和发育迟缓相关的基因，该基因编码一个调节多种神经发育途径的大型转录因子，且被推测通过参与生长抑素受体途径导致疾病，而生长抑素受体途径与智力残疾相关[12-13]。该患者的HIVEP2基因存在一个错义突变，c2264C>T（编码区第2 264位碱基由C变为T） 导致162号氨基酸由Thr变为Met，其父母的HIVEP基因不含上述突变，因此本例患者观察到的变异被认为是De Novo突变。对其进行蛋白预测发现，该突变并未导致其编码的转录因子结构发生明显改变，因此该突变可能对患者病情影响不大。患者的智能减退可能是由于假性甲状旁腺功能减低使患者脑内对神经递质出现抵抗，从而导致智力减退的发生。
癫痫在神经病学中并不少见，但癫痫伴低钙血症和高磷血症及智能减退时应注意是否存在甲状旁腺功能减退症，并进行基因筛查明确引起患者发病的真正原因。
综上，本研究报道了一例PHP共患癫痫及智能减退患者的临床和遗传特征。患者出现的临床症状是由GNAS基因突变引起，同时存在的HIVEP2基因突变可能对患者病情影响不大。
利益冲突声明 所有作者无利益冲突。
假性甲状旁腺功能减退症（Pseudohypoparathyroidism，PHP）是甲状旁腺功能减退症的一种少见类型，是一种罕见的、遗传性疾病，由甲状旁腺激素（Hypoparathyroidism，PTH）抵抗引起，导致低钙血症、高磷血症和甲状旁腺激素水平升高[1]。不同形式的PHP是由编码G蛋白α亚基的GNAS基因发生突变引起的[2]。通常，PHP被分为1A （PHP1A）、1B （PHP1B）、1C （PHP1C）、 PHP 2和假性假甲状旁腺功能减退（Pseudopseudohypoparathyroidism，PPHP）。PHP 1a型和1c型患者表现出Albright遗传性骨营养不良（Albright’s hereditary osteodystrophy，AHO）特征及除甲状旁腺激素外的其他激素抵抗， 由于Gs α mRNA和蛋白水平的降低，PHP1A患者在各种细胞类型（红细胞、成纤维细胞和血小板）的细胞膜中有部分Gs α活性缺乏。这种缺陷在PHP1C患者中是不存在的，这使得区分这两种假甲状旁腺功能减退变异成为可能；1B型假甲状旁腺功能减退症，其特征是肾脏对甲状旁腺激素的抵抗，并无其他内分泌或身体异常[3]。PHP1B患者表现出PTH、TSH和降钙素抵抗，且大多在GNAS位点表现出表观遗传异常[4-5]，PHP2发病机制似乎与维生素D缺乏症有关，因为补充钙和维生素D可以使甲状旁腺素给药后的磷反应正常化[6-7]，但是该亚型真正的遗传缺陷尚不清楚。PPHP与PHP-Ia密切相关,具有典型的AHO特征，并且无任何激素抵抗，一般是由遗传自父方的GNAS的外显子杂合失活突变引起[8]。
在此，报道一例伴有GNAS杂合错义基因突变与HIVEP基因新生突变的甲状旁腺功能减低症共患癫痫及智能减退患者的临床特征和基因突变特点分析，以期加深临床医生对该类疾病的认识，为临床诊疗提供一定参考。
病例介绍 患者 男，18岁。因“发作性四肢抽搐15年余”收入济宁医学院附属医院治疗。患者3岁开始发作性四肢抽搐、意识不清，咬牙，数分钟缓解，在外院诊治，规律服用丙戊酸钠缓释片250 mg，每日三次，10余天发作一次，常自言自语，智力逐渐减退。其父母体健，无阳性家族史， 患者在母亲怀孕8个月时分娩，出生时体重极低（具体不详），出生时无明确缺氧病史，Apgar评分未知。
体格检查：T36.5℃ ，P105次/分，R20次/min，Bp133/78 mmHg。患者神志清，精神差，言语不清，智力减退。双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，双眼球各方向运动充分，双鼻唇沟对称，伸舌居中，吞水实验阴性。未查见Kernig征，Brudzinshi征和Babinski征。四肢肌力5级、肌张力正常，腱反射正常。
影像学检查：17岁时，头部计算机断层扫描（Computed tomography，CT）示：颅内多发对称性钙化灶、左侧脑回高密度影（图1）。18 岁时，头部磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）平扫及弥散加权成像+癫痫特殊序列示：颅内多发缺血变性灶、左侧海马较对侧萎缩可考虑 、双侧上颌窦及蝶窦炎透明间腔形成。正电子发射计算机断层显像（Positron emission tomography，PET）示：双侧额叶近中线处代谢减低，左侧显著；双侧颞叶代谢减低，左侧显著；左侧海马较对侧萎缩，无异常代谢减低；双侧丘脑、双侧基底节区、双侧皮髓质交界区多发对称性钙化灶以及透明间腔扩大（图2）。
图1
患者CT平扫
图2
患者PET成像
视频脑电图：清醒脑电图有癫痫波：① 全导阵发同步发放少量中高幅棘慢波，多棘慢波；② 双侧额极、额、中央区、前颞极、额中线、中央中线阵发同步或非同步出现较多中高幅棘慢波，多棘慢波，有时可波及到双侧中颞区，以双侧前头部导联为著。睡眠期脑电图有癫痫波，同清醒时期癫痫波描述。该结果支持癫痫的诊断（图3）。
图3
患者视频脑电图
实验室检查：血钙2.01 mmol/L，血磷1. 85 mmol/L；血清总25（OH）维生素D 38.96 ng/mL。
韦氏成人智力测验报告：被试者言语智力中度缺损、操作智力重度缺损、总智力重度缺损。
基因筛查：GNAS基因发生错义突变c.166.167delinsAT（编码序列第166碱基到167碱基缺失AT）导致56号氨基酸由Ala变为Met，并发现其母亲有相同的变异，父亲该基因正常。进一步进行蛋白质预测，发现其编码的G蛋白α亚基三级结构发生改变（图4）；同时，患者HIVEP2基因发生错义突变c2264C>T（编码区第2264位碱基由C变为T） 导致162号氨基酸由Thr变为Met（图5），进行蛋白质预测发现由其编码的转录因子并没有发生明显改变。
图4
患者 GNAS 基因发生错义突变
图5
患者 HIVEP2 基因发生错义突变
讨论 PHP的共同特征是对甲状旁腺激素的抵抗，导致低钙血症和高磷血症[4]。不同形式的PHP是由编码α亚基的GNAS外显子的突变引起的[2]。本患者存在PTH抵抗，生化指标显示低血钙、高血磷，同时，基因测序显示患者存在GNAS的基因突变，临床诊断符合PHP。
GNAS复合体位点编码刺激G蛋白（Gsα） α亚基，Gsα是一种普遍存在的信号蛋白，通过第二信使环磷酸腺苷（cyclic Adenosine monophosphate，cAMP）的生成，介导多种激素、神经递质和旁分泌/自分泌因子的作用。当甲状旁腺素与其受体结合时，Gsα激活腺苷酸环化酶（Adenylate cyclase，AC），腺苷酸环化酶促进cAMP的生成，从而在靶组织中产生对甲状旁腺素的反应[5]。GNAS的遗传或表观遗传突变，即编码鸟嘌呤核苷酸结合刺激蛋白（Gs） α亚基（Gsα）的印迹基因及其剪接变异[7]，会导致 Gsα的表达减少和/或功能降低，这是假性甲状旁腺功能减退的主要原因。患者及其母亲的GNAS基因出现了一个错义突变，c.166.167delinsAT（编码序列第166碱基到167碱基缺失AT）导致56号氨基酸由Ala变为Met，蛋白质预测发现，该基因突变导致其编码的G蛋白（Gsα） α亚基三级结构发生改变，可能导致了 Gsα功能降低，最终导致信号转导失败，使靶组织无法对甲状旁腺激素做出反应[5]，导致患者出现假性甲状旁腺功能减退症。其母亲存在GNAS基因杂合突变，却无PHP的表现，推测其可能受到表观遗传学的影响。在该患者中发现的GNAS基因突变有助于扩大基因突变谱和表型谱，并为遗传咨询提供证据。
癫痫在PHP中很常见，患者癫痫发作的原因是多因素的。原因包括PHP的直接和间接影响，以及维生素D缺乏。大量研究表明，基底神经节（Basal ganglia，BG）在癫痫的传播和调制中起着重要的作用。有些人认为，BG是一种癫痫发作的传播途径，可以抑制脑电图特征和癫痫发作的行为表达，另一些人则认为，BG电路可以远程抑制癫痫发作[9]，BG钙化可能破坏抑制回路导致癫痫发作。甲状旁腺功能减退引起的钙代谢紊乱可导致基底节区钙化，从而导致癫痫发作。γ -氨基丁酸（γ -Aminobutyric acid，GABA）是一种重要的抑制性神经递质，可减少大脑中的神经元兴奋，受细胞外钙离子浓度的影响。钙离子浓度的降低使含有GABA的突触囊泡被释放的可能性降低，从而解除了突触后电位的抑制，神经元兴奋性增加，导致癫痫发作[10]。 PHP导致G蛋白功能障碍，而G蛋白可以改变肾脏的钙吸收，使钙离子浓度降低，使GABA能抑制作用减弱，导致癫痫发作。此外，部分抗癫痫药物，尤其是苯妥英、苯巴比妥和卡马西平，会诱导肝微粒体酶将25-羟维生素D转化为非活性代谢物，导致维生素D水平降低[11]，进一步加剧低钙血症，导致癫痫。该患者生化指标示低血钙，影像学示双侧基底节区钙化。这两个因素可致患者癫痫发作。
人类免疫缺陷病毒I型增强子结合蛋白2（Human immunodeficiency virus type i enhancer binding protein 2，HIVEP2），也称为MIBP1， ZAS2、ZNF40B、MBP-2和Schnurri-2是一种与智力残疾和发育迟缓相关的基因，该基因编码一个调节多种神经发育途径的大型转录因子，且被推测通过参与生长抑素受体途径导致疾病，而生长抑素受体途径与智力残疾相关[12-13]。该患者的HIVEP2基因存在一个错义突变，c2264C>T（编码区第2 264位碱基由C变为T） 导致162号氨基酸由Thr变为Met，其父母的HIVEP基因不含上述突变，因此本例患者观察到的变异被认为是De Novo突变。对其进行蛋白预测发现，该突变并未导致其编码的转录因子结构发生明显改变，因此该突变可能对患者病情影响不大。患者的智能减退可能是由于假性甲状旁腺功能减低使患者脑内对神经递质出现抵抗，从而导致智力减退的发生。
癫痫在神经病学中并不少见，但癫痫伴低钙血症和高磷血症及智能减退时应注意是否存在甲状旁腺功能减退症，并进行基因筛查明确引起患者发病的真正原因。
综上，本研究报道了一例PHP共患癫痫及智能减退患者的临床和遗传特征。患者出现的临床症状是由GNAS基因突变引起，同时存在的HIVEP2基因突变可能对患者病情影响不大。
利益冲突声明 所有作者无利益冲突。
