引用本文： 魏才, 胡晓霞, 郝茹, 王易娟, 勇彤, 努尔比亚,杨俊. 长期服用丙戊酸钠致 2 型糖尿病一例及分析. 癫痫杂志, 2018, 4(6): 558-559. doi: 10.7507/2096-0247.20180087 复制
丙戊酸（VPA）为最常用的抗癫痫药物（AEDs）之一，是由 Beverly S. Burton（1882）首先合成的戊酸的类似物，由缬草天然产生。近年来研究发现 VPA 具有降低空腹血糖浓度，抑制组蛋白脱乙酰基酶（Histone deacetylase, HDAC）活性的作用，是改变葡萄糖和脂肪酸代谢进而治疗 2-型糖尿病（Type 2 diabetes, T2DM）的新途径。现报道一例长期服用 VPA 致 T2DM 的患者，提示 VPA 对血糖及代谢的影响机制复杂，需要进一步的研究，而不能轻易地将 VPA 降糖的结论片面接受。
病例介绍 患者 男，16 岁。2011 年 12 月因“发作性抽搐 3 年”就诊。患者于 3 年前无明显诱因出现复杂部分性发作（CPS），表现梦境感、意识模糊、答非所问，10 min 后演变为继发性全面强直阵挛发作（sGTCS），数分钟后缓解。反复发作，CPS 样发作，2～3 次/月，sGTCS 样发作，3～4 次/年，曾服用托吡酯（TPM）治疗，因手麻等不良反应停用，剂量不详。入院查体：身高 168 cm，体重 73kg，体重指数（Body mass index，BMI）=25.88。影像学检查：头颅核磁共振（MRI）正常；动态脑电图（AEEG）：清醒期左侧广泛高波幅尖慢波发放。血生化：肝肾功、血糖、血常规均正常。诊断：癫痫（CPS，sGTCS）。给予 VPA 缓释片 0.5 g，口服，每日两次，2 年无发作，体重逐渐增加至 82kg，BMI=29.07。但患者 2 年后逐渐出现口干、多饮等症状，饮水 2 000～3 000 mL/d，1 月内体重较前下降 7kg，BMI=26.59。生化检查提示：尿常规：尿糖（++++），酮体（+），空腹血糖 18.45 mmol/L，甘油三酯 11.16 mmol/L，胆固醇 6.75 mmol/L，餐后 2 h 血糖 29.00 mmol/L，糖化血红蛋白 11.5%，C-肽释放试验：空腹 0.79 ng/mL（0.78～5.19 ng/mL），餐后 0.5 h 0.92 ng/mL，餐后 1 h 0.97 ng/mL，餐后 2 h 1.25 ng/mL，餐后 3 h 1.43 ng/mL。糖尿病自身抗体组合：酪氨酸磷酸酶抗体（IA-2）（+），谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）（+），抗胰岛素细胞抗体（ICA-40KD）（+），抗胰岛素细胞抗体（ICA-64KD）（+），抗胰岛素抗体（IAA）（–）。胸片、心电图正常。腹部彩超：脂肪肝，胆囊、胰腺、脾脏、肾脏未见异常。眼底照相正常。诊断为：T2DM，糖尿病酮症。给予二甲双胍片 0.5 g，每日三次；甘精胰岛素 14 U，皮下注射，睡前 1 次；门冬胰岛素：皮下注射，10 U/晨，6 U/中，4 U/晚。血糖控制良好，空腹血糖 4.4～6 mmol/L，餐后 2 h 血糖 4.4～8 mmol/L。并将 AEDs 调整为 TPM 75 mg，每日两次（逐渐加量 TPM，后 VPA 缓释片逐渐减停）。半年内逐渐停用降糖药物，血糖正常。后因服用 TPM 出现发汗障碍，加之新疆当地高温，无法耐受，将 AEDs 调整为左乙拉西坦（LEV）0.5 g，每日两次，5 年无癫痫发作，逐步停药；目前随访 1 年，患者一般情况良好，血糖正常，糖化血红蛋白 5.5%，无癫痫发作。
讨论 VPA 是一种支链脂肪酸，具有 8 个碳原子，在所有抗惊厥药物中具有最简单的分子式。由于其与 γ-氨基丁酸（GABA）的显著相似性，VPA 具有很强的 GABA 能效应。
以往研究表明，与肥胖但健康的患者比较，接受 VPA 治疗的特发性全身性癫痫的肥胖患者存在胰岛素抵抗和脂联素水平降低[1]；而这些患者的胰岛素抵抗与 VPA 的总剂量有关。早在 2004 年我国学者丁美萍教授等[2]报道 VPA 治疗与显著的体重增加及高胰岛素血症相关，并可能导致胰岛素抵抗。但近期的研究表明 VPA 治疗导致胰岛抵抗及相关的并发症依据不足[3]。Rakitin 等[4, 5]发现 VPA 具有降低空腹血糖浓度的作用，驳斥了降低胰岛素敏感性的可能，并提出 VPA 是否具有治疗糖尿病的潜力。一些临床研究也显示，与对照组相比，VPA 治疗的患血糖水平较低，虽然高胰岛素血症可能是降低血糖浓度的一个原因，但在一些患者中，较低的血糖水平与胰岛素浓度无关，提示不依赖于胰岛素的机制可能发挥作用[6]。VPA 是 HDAC 酶的有效抑制剂。HDAC 抑制促进组蛋白乙酰化，导致染色质的松弛和促进转录激活。最近的研究结果强调组蛋白乙酰化在 T2DM 发病机制中的重要作用。HDAC 活性的调节是改变葡萄糖和脂肪酸代谢进而治疗 T2DM 的新途径，HDAC 抑制可促进发育、增殖、分化和胰腺 β 细胞的功能，改善疾病后期微血管并发症[7]。
本例患者的临床治疗经过表明，长期服用 VPA 存在 T2DM 的风险，尤其对肥胖体质的患者更应慎重选择药物。该患者治疗初期为偏胖患儿，选择 VPA 癫痫得到控制，但很快出现肥胖、体重增加等代谢综合征的表现，并最终发展为 T2DM、酮症，经调整 AEDs 后糖尿病治愈，表明长期服用 VPA 具有导致胰岛素抵抗，T2DM 的潜在风险，与 Rakitin 等的研究结果大相径庭。VPA 对血糖及代谢的影响机制复杂，需要进一步的研究，而不能轻易将 VPA 的降糖作用片面接受。
丙戊酸（VPA）为最常用的抗癫痫药物（AEDs）之一，是由 Beverly S. Burton（1882）首先合成的戊酸的类似物，由缬草天然产生。近年来研究发现 VPA 具有降低空腹血糖浓度，抑制组蛋白脱乙酰基酶（Histone deacetylase, HDAC）活性的作用，是改变葡萄糖和脂肪酸代谢进而治疗 2-型糖尿病（Type 2 diabetes, T2DM）的新途径。现报道一例长期服用 VPA 致 T2DM 的患者，提示 VPA 对血糖及代谢的影响机制复杂，需要进一步的研究，而不能轻易地将 VPA 降糖的结论片面接受。
病例介绍 患者 男，16 岁。2011 年 12 月因“发作性抽搐 3 年”就诊。患者于 3 年前无明显诱因出现复杂部分性发作（CPS），表现梦境感、意识模糊、答非所问，10 min 后演变为继发性全面强直阵挛发作（sGTCS），数分钟后缓解。反复发作，CPS 样发作，2～3 次/月，sGTCS 样发作，3～4 次/年，曾服用托吡酯（TPM）治疗，因手麻等不良反应停用，剂量不详。入院查体：身高 168 cm，体重 73kg，体重指数（Body mass index，BMI）=25.88。影像学检查：头颅核磁共振（MRI）正常；动态脑电图（AEEG）：清醒期左侧广泛高波幅尖慢波发放。血生化：肝肾功、血糖、血常规均正常。诊断：癫痫（CPS，sGTCS）。给予 VPA 缓释片 0.5 g，口服，每日两次，2 年无发作，体重逐渐增加至 82kg，BMI=29.07。但患者 2 年后逐渐出现口干、多饮等症状，饮水 2 000～3 000 mL/d，1 月内体重较前下降 7kg，BMI=26.59。生化检查提示：尿常规：尿糖（++++），酮体（+），空腹血糖 18.45 mmol/L，甘油三酯 11.16 mmol/L，胆固醇 6.75 mmol/L，餐后 2 h 血糖 29.00 mmol/L，糖化血红蛋白 11.5%，C-肽释放试验：空腹 0.79 ng/mL（0.78～5.19 ng/mL），餐后 0.5 h 0.92 ng/mL，餐后 1 h 0.97 ng/mL，餐后 2 h 1.25 ng/mL，餐后 3 h 1.43 ng/mL。糖尿病自身抗体组合：酪氨酸磷酸酶抗体（IA-2）（+），谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）（+），抗胰岛素细胞抗体（ICA-40KD）（+），抗胰岛素细胞抗体（ICA-64KD）（+），抗胰岛素抗体（IAA）（–）。胸片、心电图正常。腹部彩超：脂肪肝，胆囊、胰腺、脾脏、肾脏未见异常。眼底照相正常。诊断为：T2DM，糖尿病酮症。给予二甲双胍片 0.5 g，每日三次；甘精胰岛素 14 U，皮下注射，睡前 1 次；门冬胰岛素：皮下注射，10 U/晨，6 U/中，4 U/晚。血糖控制良好，空腹血糖 4.4～6 mmol/L，餐后 2 h 血糖 4.4～8 mmol/L。并将 AEDs 调整为 TPM 75 mg，每日两次（逐渐加量 TPM，后 VPA 缓释片逐渐减停）。半年内逐渐停用降糖药物，血糖正常。后因服用 TPM 出现发汗障碍，加之新疆当地高温，无法耐受，将 AEDs 调整为左乙拉西坦（LEV）0.5 g，每日两次，5 年无癫痫发作，逐步停药；目前随访 1 年，患者一般情况良好，血糖正常，糖化血红蛋白 5.5%，无癫痫发作。
讨论 VPA 是一种支链脂肪酸，具有 8 个碳原子，在所有抗惊厥药物中具有最简单的分子式。由于其与 γ-氨基丁酸（GABA）的显著相似性，VPA 具有很强的 GABA 能效应。
以往研究表明，与肥胖但健康的患者比较，接受 VPA 治疗的特发性全身性癫痫的肥胖患者存在胰岛素抵抗和脂联素水平降低[1]；而这些患者的胰岛素抵抗与 VPA 的总剂量有关。早在 2004 年我国学者丁美萍教授等[2]报道 VPA 治疗与显著的体重增加及高胰岛素血症相关，并可能导致胰岛素抵抗。但近期的研究表明 VPA 治疗导致胰岛抵抗及相关的并发症依据不足[3]。Rakitin 等[4, 5]发现 VPA 具有降低空腹血糖浓度的作用，驳斥了降低胰岛素敏感性的可能，并提出 VPA 是否具有治疗糖尿病的潜力。一些临床研究也显示，与对照组相比，VPA 治疗的患血糖水平较低，虽然高胰岛素血症可能是降低血糖浓度的一个原因，但在一些患者中，较低的血糖水平与胰岛素浓度无关，提示不依赖于胰岛素的机制可能发挥作用[6]。VPA 是 HDAC 酶的有效抑制剂。HDAC 抑制促进组蛋白乙酰化，导致染色质的松弛和促进转录激活。最近的研究结果强调组蛋白乙酰化在 T2DM 发病机制中的重要作用。HDAC 活性的调节是改变葡萄糖和脂肪酸代谢进而治疗 T2DM 的新途径，HDAC 抑制可促进发育、增殖、分化和胰腺 β 细胞的功能，改善疾病后期微血管并发症[7]。
本例患者的临床治疗经过表明，长期服用 VPA 存在 T2DM 的风险，尤其对肥胖体质的患者更应慎重选择药物。该患者治疗初期为偏胖患儿，选择 VPA 癫痫得到控制，但很快出现肥胖、体重增加等代谢综合征的表现，并最终发展为 T2DM、酮症，经调整 AEDs 后糖尿病治愈，表明长期服用 VPA 具有导致胰岛素抵抗，T2DM 的潜在风险，与 Rakitin 等的研究结果大相径庭。VPA 对血糖及代谢的影响机制复杂，需要进一步的研究，而不能轻易将 VPA 的降糖作用片面接受。