临床价值评价是药品临床综合评价的核心,是支持药品供应保障决策的重要环节。真实世界数据能反映实际诊疗过程,是评估药品实际临床需求、评价药品有效性和安全性证据的重要数据来源。本技术规范明确了真实世界数据用于药品临床价值评价的适用范围,以及开展价值评价研究的关键考量:包括适用于真实世界数据研究的药品临床价值评价维度,和如何有效利用真实世界数据进行评价,并针对研究设计和统计分析提出了基于真实世界数据的药品临床价值评价的研究实施要点,以帮助研究者正确认识和规范使用真实世界研究开展药品临床价值评价。
引用本文: 徐嘉悦, 何俏, 刘艳梅, 刘佳利, 姚明宏, 赵杨, 黎国威, 黄丽红, 舒啸尘, 李玲, 王雯, 孙鑫. 真实世界数据用于药品临床价值评价的关键技术考量. 中国循证医学杂志, 2024, 24(5): 523-528. doi: 10.7507/1672-2531.202401084 复制
临床价值评价是药品临床综合评价的核心,是支持药品供应保障决策的重要环节。但我国药品临床价值评价面临巨大挑战。目前多数药品主要依赖于传统随机对照试验(randomized clinical trial,RCT)获批上市,存在研究人群高度选择、方案设计相对固定、样本量小以及随访时间短等局限,难以获得临床实际用药效果以及长期、罕见安全性证据。其次,对于孤儿药或某些临床急需创新药,通常是基于国外人群的单臂试验以快速审批途径上市,其有效性和安全性证据尚不充分[1]。
真实世界数据(real world data,RWD)是指来自真实医疗环境,反映实际诊疗中患者健康状况和医疗服务过程的数据,具有涵盖人群广泛、样本量大、随访时间长等优势。随着药品上市后不断累积的用药信息和结局信息,充分利用已有国家、区域等药品临床应用相关的RWD资源,开展RWD研究,可评估药品临床需求并提供真实临床环境下药品有效性和安全性证据,从多个维度支持医保临床价值评价[2-4]。
为进一步规范和合理引导RWD在药品临床价值评价中的应用,制定本技术规范。本技术规范通过明确RWD在支持药品临床价值评价的适用范围、总体考虑,并建立研究设计和统计分析关键技术、决策原则,以期促进RWD合理、规范用于医保药品临床价值评价。
1 RWD用于药品临床价值评价的适用范围
RWD在临床价值评价中的适用范围主要包括两个方面,即临床需求评估和疗效评价,如图1所示。
1.1 评估临床需求
1.1.1 疾病患病率和疾病负担
可获得特定药品适应症人群发病率、患病率等数据,以及患者治疗费用信息,评估疾病对社会和家庭等带来的疾病负担。
1.1.2 疾病发展与转归
获得疾病病死率、死亡率、致残率等临床转归和疾病严重程度信息,评估疾病预后,结合疾病发病率综合评估药品临床价值。一般来说,疾病患病率越高、预后越差,更应关注和评估其对应适应症药品的临床价值;某些疾病患病率虽然不高,但严重威胁生命健康,致死致残率高,该适应症治疗药品的临床价值仍应特别关注[5]。
1.1.3 用药模式
基于RWD的药品临床诊疗使用情况,分析适应症人群在临床实践中的治疗模式,评估特定药品是否存在其他有效的替代治疗措施、是否存在尚未被满足的临床需求。
1.2 药品有效性及安全性评价
1.2.1 药品实际疗效和比较效果
真实世界研究,特别是采用实效性临床试验设计的研究,可获得临床实践中的药品实际疗效以及与现有标准治疗方法的比较疗效,以评价该药品的临床治疗优势。
1.2.2 药品长期、罕见安全性
安全性是影响药品临床价值评估的重要因素。上市前药品临床研究由于病例数较少、随访时间较短等原因,难以发现药品长期、罕见不良反应;RWD纳入人群广泛、随访时间长,是药品长期以及罕见严重不良反应的重要证据来源。
1.2.3 临床急需创新药及孤儿药的疗效
孤儿药以及缺乏有效治疗的重大疾病的临床急需创新药,通常是基于单臂临床试验结果获批上市。RWD一方面可作为外部对照支持药品疗效评价;另一方面,药品上市后,在实际诊疗中的广泛应用,积累了丰富的RWD,包括用药及对照信息,可为进一步评价临床急需创新药及孤儿药的疗效提供数据支持。
1.2.4 疗效异质性及用药优势人群
药品上市后,应用人群更为广泛,通过分析不同人群的治疗效应异质性,可提供药品在不同亚组人群中的有效性和安全性证据,精准定位用药优势人群。
2 RWD用于药品临床价值评价的关键考量
RWD用于药品临床价值评价主要涵盖两个维度的考虑:首先,药品价值评价的研究问题是否需要RWD支持;其次,如何使用这些RWD。
2.1 临床价值评价维度的考量
第一个考量主要对于临床价值评价维度的考虑。总体而言,在临床需求评估方面,RWD可提供患病率/发病率、疾病转归、疾病负担、用药模式等信息,为评估药品需求、医保基金风险和开展经济学评价提供重要参数;在疗效评价方面,是否需要RWD,不同药品的考虑不同[6]:① 通常,大部分药品是基于传统RCT获批上市,已有较明确的有效性证据。对于此类药品,RWD可提供药品与同类药品的比较有效性证据;同时可提供药品长期、罕见不良反应证据。② 对于孤儿药或临床急需创新药械,多基于单臂临床试验结果通过快速通道上市,缺乏基于中国人群的临床试验证据,有效性证据尚不充分[7]。在上市早期,RWD可为这些产品有效性评价提供外部对照数据;在长期上市应用后,大量RWD的积累可支持进一步的药品疗效评价。
2.2 RWD来源和研究设计的考量
第二个考量是如何科学有效地利用RWD开展药品临床价值评价研究,主要包括对数据来源和研究设计的选择。
2.2.1 数据来源
在开始进行药品临床价值评价时,需根据不同的临床价值评价问题,选择合适的数据来源。RWD来源主要分为常规收集医疗数据(routinely collected health data,RCD),包括医院电子病历数据(electronic medical record,EMR)、医保数据、居民电子健康档案、区域健康医疗数据和可穿戴设备数据等,以及基于一定研究目的主动收集的医疗数据[8]。对于评估临床需求,获取疾病频率、疾病转归、疾病负担、用药模式等信息,通常可考虑采用RCD;对于评估药品安全性,RCD覆盖大量用药人群,随访时间长,在评价长期特别是罕见不良反应方面有一定优势[9];对于评价药品的有效性,RCD质量可能无法完全满足研究需求,通常至少部分数据需采用主动收集的方式,尤其是采用实效性随机对照试验评价药品的实际疗效或比较效果时,通常需要事先考虑哪些数据可从医院电子病历系统收集、哪些应通过前瞻性访视主动收集[10]。
2.2.2 研究设计
在确定数据来源后,需根据具体的场景,选择不同的研究设计类型。主要的研究设计类型包括实效性临床试验(pragmatic clinical trial,PCT)、观察性研究以及单臂外对照设计。设计类型的选择需要考虑多方面的因素,包括:① 拟解决的问题是安全性问题或有效性问题;② 结局事件发生率和预期观察时长;③ 是否为创新药、孤儿药等特殊药品等。
一般来说,对于评价药品有效性,首选PCT,尤其是实效性随机对照试验(pragmatic randomized controlled trial,pRCT)。pRCT是在真实或接近真实医疗环境下,采用随机、对照的设计比较临床实践中不同干预措施的治疗结果,可以更好地控制混杂,因此有效性评价效能更优[11]。
在某些特殊情景下,例如孤儿药和创新药,患者样本量小,且出于伦理考虑,开展pRCT可行性差,此时可根据实际研究情况,考虑使用观察性研究或单臂外对照设计。单臂外对照是指将所有研究对象均纳入试验组,并从其他研究或数据源中找一组特征相似的研究对象作为对照组,即为外部对照。RWD可作为单臂研究的外部对照数据,按照与试验/暴露组重叠时间可分为历史外对照、同期外对照和双向外对照,优先推荐同期外对照[12]。
对于上市后药品安全性的监测评价,特别是针对联合用药相关,或长期、罕见的不良反应,以及药物疗效异质性评价和优势人群定位,由于需要较长观察期和/或较大的样本人群,因此观察性研究更为常用。但观察性研究由于缺乏随机化,其药品疗效评价受到多种混杂、偏倚因素的干扰,影响研究结果的可信度。因此在进行观察性研究设计和分析的过程中,核心是控制观察性研究中偏倚和混杂[13]。
3 RWD用于临床价值评价研究的设计和分析要点
严谨科学的研究设计和统计分析是RWD产生的证据能否支持药品临床价值评价的关键。在基于RWD的临床价值评价实施中,研究设计及分析需要重点考虑以下方面。
3.1 研究设计要点
在数据源质量可靠的前提下,总体研究设计的合理性决定了基于RWD的药品临床价值证据质量。研究者应首先根据研究问题,选择试验性研究设计(干预性研究设计)、观察性研究设计(非干预性研究设计),或设置单臂外对照。外对照是一种特殊的设计类型,其研究组可以是干预性也可以是非干预性[14]。在确定研究设计后,进一步考虑具体研究设计中的关键要素设置。
3.1.1 试验性研究设计
相对于理想条件下严格受控的RCT,pRCT设计主要评估的关键要素包括:研究对象、干预措施、对照措施、结局指标、随访等(表1)[15,16]。
① 研究对象:研究对象是药品的临床实际应用人群,通常为药品说明书中列出的适应症患者。纳入标准通常较宽泛,可能包含研究疾病的不同阶段、分期、类型等,也可能涵盖不同年龄层、各种生理病理状态等。
② 干预措施:干预措施应与常规临床实践保持较好一致,可根据患者实际情况灵活调整用药剂量、疗程以及合并用药情况,需对研究中允许的合并用药等做出必要的限定。
③ 对照措施:对照的选择要考虑现实临床实际情况,选用常规治疗、标准治疗或公认有效的治疗措施作为对照,可考虑叠加设计,一般不推荐安慰剂和空白对照。同时对照选择需根据具体决策需求,例如:若研究目的是将新的药品纳入医保目录,则优先选择医保目录中已有的同类常规治疗药品作为对照。
④ 结局指标:结局指标通常选择对患者具有重要临床意义的指标,强调以病人为导向的临床获益终点结局,如疾病转归、功能变化、健康相关生命质量等。
⑤ 随访:随访时间应根据研究目的及拟评价的结局指标来确定,如评价药品的远期临床价值,随访时间应相对较长,且应多时点测量。研究方案中应明确指出试验中随访次数和周期安排,随访频率通常与常规临床随访一致。
3.1.2 观察性研究设计
观察性研究设计缺乏随机化过程,受到真实世界诊疗环境的高维因素影响,应特别关注药品临床价值评价的因果推断强度,避免虚假关联。有研究探索将随机试验的设计原则应用于观察性研究,构建基于观察性数据的目标仿真试验(target trial emulation,TTE),以提高观察性研究的因果推荐强度[17]。观察性研究设计应至少考虑流行病学设计、研究人群的选择、暴露和对照的选择、结局的设定及测量、随访时间/时间窗的设定和混杂因素选择等[18,19]。如图2。
① 流行病学设计类型:常用于药品疗效评价的观察性研究设计主要包括队列研究、病例-对照研究、以及相关衍生设计类型(如巢式病例-对照研究、病例队列研究、病例交叉研究等研究设计)。不同的研究设计适用场景、优势和局限不同,研究设计需适配研究问题和数据情况。
② 研究对象确定:应根据研究问题,制定清晰可行的纳入排除标准并说明理由,避免选择性偏倚。推荐使用流程图或其他方式详细说明研究对象的纳入排除情况。
③ 暴露/对照的选择:明确定义暴露并选择合适的对照,是观察性研究药品治疗效应评价的关键环节。在研究条件可行的情况下,可考虑采用首次用药设计(new user design),即选择首次使用目标药物的病例纳入研究,并设置阳性对照(active comparison)[20],以更好地控制基线混杂,减少幸存者偏倚和适应症偏倚[21]。
④ 随访时间定义:基于RCD的观察性研究,研究者通常需要在数据库中进行回溯,以确定药品暴露前的患者基线时间,并追溯暴露后的随访期结束时间。在定义暴露时间框时应结合药品药代动力学特点,充分考虑基线协变量识别时间窗、暴露期(研究对象药品暴露到引起暴露效应的时间跨度)、诱导期(出现暴露效应至疾病发生的时间跨度)、滞后期(结局事件发生到出现可检测症状或体征的时间间隔)、随访期(研究对象因暴露而存在结局事件风险的时间范围)等关键时间点,避免出现因时序误判引起的因果倒置以及不死时间偏倚等时间相关混杂[18,22]。
⑤ 结局变量的定义和识别:结局指标的定义首先应考虑临床价值维度,主要包括有效性、安全性、经济性指标;其次评估数据源中指标的可及性、准确性和完整性,并对变量的准确性进行验证。应尽可能选择具有客观评价标准的指标,尽量避免变量错分。
⑥ 混杂因素的选择:观察性研究的药品疗效评价时,混杂因素的合理选择是确定药品暴露和结局间的因果关系的关键步骤,应评估所纳入协变量是否符合混杂因素标准、纳入混杂因素是否全面、测量是否准确等。
3.1.3 外对照设置
在药品临床价值评价研究中,RWD可以作为单臂研究外部对照的重要数据来源。基于RWD的外对照设置原则主要包括[23,24]:① 对照药品建议选择质优价廉的阳性对照药品;② 外部对照人群纳入排除标准应与试验/暴露组一致;③ 应明确外部对照组的干预方式、剂量、时长;④ 保证外部对照组研究结局的定义、随访时间、测量方法与试验/暴露组一致,避免信息偏倚;⑤ 作为外部对照的RWD需具备尽可能详细、量化的协变量信息,应明确可能对对照药品或结局产生重要影响的因素及其测量方法;⑥ 外对照人群的选择不应发生明显的时间偏倚。
3.2 统计分析要点
基于RWD的药品临床价值评价,特别是疗效评价,往往需制定明确的统计分析计划,并考虑研究的样本量是否充分,控制混杂偏倚的方法是否恰当,缺失数据处理及潜在偏倚分析情况等。
3.2.1 统计分析计划
首先需要事先制定并详细报告统计分析计划,统计分析计划应至少包含研究方案概要、分析原则与策略、样本量估计、缺失数据处理、主要指标和次要指标的定义与分析方法、亚组或分层分析、敏感性分析等;其次实际分析流程和方法选择应严格遵循统计分析计划,无论是试验性研究还是观察性研究,都应避免以结果为导向的事后分析。
3.2.2 样本量计算
选择恰当方法计算研究的样本量,报告样本量的计算方法、参数设定和来源,并考虑失访率和最终纳入研究的样本数量是否达到预设要求。在基于已有数据库的真实世界研究中,研究可纳入多少例样本量往往取决于数据库中有多少对象满足纳入排除标准,同时也应考虑可能获得的阳性事件数,特别是针对长期、罕见的安全性结局。研究者应在研究结束时评估研究的统计效能,特别是在出现阴性结果的情况下。
3.2.3 混杂的控制
在pRCT中,应合理选择随机化方法,严格执行并全程质控;其次应考虑是否引入随机后混杂(如合并用药、不依从等)及相应的处理方法是否合理。
在观察性研究中,混杂因素可能存在高维、时序的复杂特点,选择控制混杂因素的统计方法时应首先评估:① 潜在的混杂因素间是否存在共线、交互等作用关系;② 是否存在随时间变化的时间依赖性混杂;③ 是否存在未观测混杂,及其对主分析结果的影响。基于不同混杂因素的情况,选择恰当的统计分析方法。
3.2.4 缺失数据处理
对于缺失数据处理,主要涉及以下步骤[25,26];① 评估缺失情况,包括存在缺失的变量、缺失比例以及缺失机制;② 根据变量的缺失机制(完全随机、随机、非随机)选择合适的填补方式;③ 评估缺失影响,例如采用不同的缺失处理方法进行敏感性分析,评估结果可靠性。
3.2.5 潜在偏倚分析
研究者应全面分析整个研究过程中可能引入的潜在偏倚,并通过多种敏感性分析或定量偏倚等方式探查偏倚对结果的影响。当敏感性分析结果不稳健时,需合理解释原因。
综上所述,利用RWD能较好提供在实际临床环境下药品使用人群的临床需求、有效性以及安全性证据,是支持药品临床价值多个维度评价的重要数据来源。然而,采用RWD支持药品临床价值评价仍处于探索阶段。本技术规范探讨了RWD用于药品临床价值评价的适用范围和关键考虑,RWD研究的设计和分析方法原则,以期促进RWD合理、规范用于药品多维临床价值评价。
致谢 本研究得到医保部门、国内外学术专家的大力支持,特此致谢(按姓氏笔画排序):丁锦希、王丽、毛振宾、朱永峰、刘梦娜、孙强、李顺平、杨莉、吴久鸿、应亚珍、张弛、陈昊、胡明、袁妮、贾宁、董恒进、蒋亚文、蒋杰、曾渝、谢锋、瞿佳
临床价值评价是药品临床综合评价的核心,是支持药品供应保障决策的重要环节。但我国药品临床价值评价面临巨大挑战。目前多数药品主要依赖于传统随机对照试验(randomized clinical trial,RCT)获批上市,存在研究人群高度选择、方案设计相对固定、样本量小以及随访时间短等局限,难以获得临床实际用药效果以及长期、罕见安全性证据。其次,对于孤儿药或某些临床急需创新药,通常是基于国外人群的单臂试验以快速审批途径上市,其有效性和安全性证据尚不充分[1]。
真实世界数据(real world data,RWD)是指来自真实医疗环境,反映实际诊疗中患者健康状况和医疗服务过程的数据,具有涵盖人群广泛、样本量大、随访时间长等优势。随着药品上市后不断累积的用药信息和结局信息,充分利用已有国家、区域等药品临床应用相关的RWD资源,开展RWD研究,可评估药品临床需求并提供真实临床环境下药品有效性和安全性证据,从多个维度支持医保临床价值评价[2-4]。
为进一步规范和合理引导RWD在药品临床价值评价中的应用,制定本技术规范。本技术规范通过明确RWD在支持药品临床价值评价的适用范围、总体考虑,并建立研究设计和统计分析关键技术、决策原则,以期促进RWD合理、规范用于医保药品临床价值评价。
1 RWD用于药品临床价值评价的适用范围
RWD在临床价值评价中的适用范围主要包括两个方面,即临床需求评估和疗效评价,如图1所示。
1.1 评估临床需求
1.1.1 疾病患病率和疾病负担
可获得特定药品适应症人群发病率、患病率等数据,以及患者治疗费用信息,评估疾病对社会和家庭等带来的疾病负担。
1.1.2 疾病发展与转归
获得疾病病死率、死亡率、致残率等临床转归和疾病严重程度信息,评估疾病预后,结合疾病发病率综合评估药品临床价值。一般来说,疾病患病率越高、预后越差,更应关注和评估其对应适应症药品的临床价值;某些疾病患病率虽然不高,但严重威胁生命健康,致死致残率高,该适应症治疗药品的临床价值仍应特别关注[5]。
1.1.3 用药模式
基于RWD的药品临床诊疗使用情况,分析适应症人群在临床实践中的治疗模式,评估特定药品是否存在其他有效的替代治疗措施、是否存在尚未被满足的临床需求。
1.2 药品有效性及安全性评价
1.2.1 药品实际疗效和比较效果
真实世界研究,特别是采用实效性临床试验设计的研究,可获得临床实践中的药品实际疗效以及与现有标准治疗方法的比较疗效,以评价该药品的临床治疗优势。
1.2.2 药品长期、罕见安全性
安全性是影响药品临床价值评估的重要因素。上市前药品临床研究由于病例数较少、随访时间较短等原因,难以发现药品长期、罕见不良反应;RWD纳入人群广泛、随访时间长,是药品长期以及罕见严重不良反应的重要证据来源。
1.2.3 临床急需创新药及孤儿药的疗效
孤儿药以及缺乏有效治疗的重大疾病的临床急需创新药,通常是基于单臂临床试验结果获批上市。RWD一方面可作为外部对照支持药品疗效评价;另一方面,药品上市后,在实际诊疗中的广泛应用,积累了丰富的RWD,包括用药及对照信息,可为进一步评价临床急需创新药及孤儿药的疗效提供数据支持。
1.2.4 疗效异质性及用药优势人群
药品上市后,应用人群更为广泛,通过分析不同人群的治疗效应异质性,可提供药品在不同亚组人群中的有效性和安全性证据,精准定位用药优势人群。
2 RWD用于药品临床价值评价的关键考量
RWD用于药品临床价值评价主要涵盖两个维度的考虑:首先,药品价值评价的研究问题是否需要RWD支持;其次,如何使用这些RWD。
2.1 临床价值评价维度的考量
第一个考量主要对于临床价值评价维度的考虑。总体而言,在临床需求评估方面,RWD可提供患病率/发病率、疾病转归、疾病负担、用药模式等信息,为评估药品需求、医保基金风险和开展经济学评价提供重要参数;在疗效评价方面,是否需要RWD,不同药品的考虑不同[6]:① 通常,大部分药品是基于传统RCT获批上市,已有较明确的有效性证据。对于此类药品,RWD可提供药品与同类药品的比较有效性证据;同时可提供药品长期、罕见不良反应证据。② 对于孤儿药或临床急需创新药械,多基于单臂临床试验结果通过快速通道上市,缺乏基于中国人群的临床试验证据,有效性证据尚不充分[7]。在上市早期,RWD可为这些产品有效性评价提供外部对照数据;在长期上市应用后,大量RWD的积累可支持进一步的药品疗效评价。
2.2 RWD来源和研究设计的考量
第二个考量是如何科学有效地利用RWD开展药品临床价值评价研究,主要包括对数据来源和研究设计的选择。
2.2.1 数据来源
在开始进行药品临床价值评价时,需根据不同的临床价值评价问题,选择合适的数据来源。RWD来源主要分为常规收集医疗数据(routinely collected health data,RCD),包括医院电子病历数据(electronic medical record,EMR)、医保数据、居民电子健康档案、区域健康医疗数据和可穿戴设备数据等,以及基于一定研究目的主动收集的医疗数据[8]。对于评估临床需求,获取疾病频率、疾病转归、疾病负担、用药模式等信息,通常可考虑采用RCD;对于评估药品安全性,RCD覆盖大量用药人群,随访时间长,在评价长期特别是罕见不良反应方面有一定优势[9];对于评价药品的有效性,RCD质量可能无法完全满足研究需求,通常至少部分数据需采用主动收集的方式,尤其是采用实效性随机对照试验评价药品的实际疗效或比较效果时,通常需要事先考虑哪些数据可从医院电子病历系统收集、哪些应通过前瞻性访视主动收集[10]。
2.2.2 研究设计
在确定数据来源后,需根据具体的场景,选择不同的研究设计类型。主要的研究设计类型包括实效性临床试验(pragmatic clinical trial,PCT)、观察性研究以及单臂外对照设计。设计类型的选择需要考虑多方面的因素,包括:① 拟解决的问题是安全性问题或有效性问题;② 结局事件发生率和预期观察时长;③ 是否为创新药、孤儿药等特殊药品等。
一般来说,对于评价药品有效性,首选PCT,尤其是实效性随机对照试验(pragmatic randomized controlled trial,pRCT)。pRCT是在真实或接近真实医疗环境下,采用随机、对照的设计比较临床实践中不同干预措施的治疗结果,可以更好地控制混杂,因此有效性评价效能更优[11]。
在某些特殊情景下,例如孤儿药和创新药,患者样本量小,且出于伦理考虑,开展pRCT可行性差,此时可根据实际研究情况,考虑使用观察性研究或单臂外对照设计。单臂外对照是指将所有研究对象均纳入试验组,并从其他研究或数据源中找一组特征相似的研究对象作为对照组,即为外部对照。RWD可作为单臂研究的外部对照数据,按照与试验/暴露组重叠时间可分为历史外对照、同期外对照和双向外对照,优先推荐同期外对照[12]。
对于上市后药品安全性的监测评价,特别是针对联合用药相关,或长期、罕见的不良反应,以及药物疗效异质性评价和优势人群定位,由于需要较长观察期和/或较大的样本人群,因此观察性研究更为常用。但观察性研究由于缺乏随机化,其药品疗效评价受到多种混杂、偏倚因素的干扰,影响研究结果的可信度。因此在进行观察性研究设计和分析的过程中,核心是控制观察性研究中偏倚和混杂[13]。
3 RWD用于临床价值评价研究的设计和分析要点
严谨科学的研究设计和统计分析是RWD产生的证据能否支持药品临床价值评价的关键。在基于RWD的临床价值评价实施中,研究设计及分析需要重点考虑以下方面。
3.1 研究设计要点
在数据源质量可靠的前提下,总体研究设计的合理性决定了基于RWD的药品临床价值证据质量。研究者应首先根据研究问题,选择试验性研究设计(干预性研究设计)、观察性研究设计(非干预性研究设计),或设置单臂外对照。外对照是一种特殊的设计类型,其研究组可以是干预性也可以是非干预性[14]。在确定研究设计后,进一步考虑具体研究设计中的关键要素设置。
3.1.1 试验性研究设计
相对于理想条件下严格受控的RCT,pRCT设计主要评估的关键要素包括:研究对象、干预措施、对照措施、结局指标、随访等(表1)[15,16]。
① 研究对象:研究对象是药品的临床实际应用人群,通常为药品说明书中列出的适应症患者。纳入标准通常较宽泛,可能包含研究疾病的不同阶段、分期、类型等,也可能涵盖不同年龄层、各种生理病理状态等。
② 干预措施:干预措施应与常规临床实践保持较好一致,可根据患者实际情况灵活调整用药剂量、疗程以及合并用药情况,需对研究中允许的合并用药等做出必要的限定。
③ 对照措施:对照的选择要考虑现实临床实际情况,选用常规治疗、标准治疗或公认有效的治疗措施作为对照,可考虑叠加设计,一般不推荐安慰剂和空白对照。同时对照选择需根据具体决策需求,例如:若研究目的是将新的药品纳入医保目录,则优先选择医保目录中已有的同类常规治疗药品作为对照。
④ 结局指标:结局指标通常选择对患者具有重要临床意义的指标,强调以病人为导向的临床获益终点结局,如疾病转归、功能变化、健康相关生命质量等。
⑤ 随访:随访时间应根据研究目的及拟评价的结局指标来确定,如评价药品的远期临床价值,随访时间应相对较长,且应多时点测量。研究方案中应明确指出试验中随访次数和周期安排,随访频率通常与常规临床随访一致。
3.1.2 观察性研究设计
观察性研究设计缺乏随机化过程,受到真实世界诊疗环境的高维因素影响,应特别关注药品临床价值评价的因果推断强度,避免虚假关联。有研究探索将随机试验的设计原则应用于观察性研究,构建基于观察性数据的目标仿真试验(target trial emulation,TTE),以提高观察性研究的因果推荐强度[17]。观察性研究设计应至少考虑流行病学设计、研究人群的选择、暴露和对照的选择、结局的设定及测量、随访时间/时间窗的设定和混杂因素选择等[18,19]。如图2。
① 流行病学设计类型:常用于药品疗效评价的观察性研究设计主要包括队列研究、病例-对照研究、以及相关衍生设计类型(如巢式病例-对照研究、病例队列研究、病例交叉研究等研究设计)。不同的研究设计适用场景、优势和局限不同,研究设计需适配研究问题和数据情况。
② 研究对象确定:应根据研究问题,制定清晰可行的纳入排除标准并说明理由,避免选择性偏倚。推荐使用流程图或其他方式详细说明研究对象的纳入排除情况。
③ 暴露/对照的选择:明确定义暴露并选择合适的对照,是观察性研究药品治疗效应评价的关键环节。在研究条件可行的情况下,可考虑采用首次用药设计(new user design),即选择首次使用目标药物的病例纳入研究,并设置阳性对照(active comparison)[20],以更好地控制基线混杂,减少幸存者偏倚和适应症偏倚[21]。
④ 随访时间定义:基于RCD的观察性研究,研究者通常需要在数据库中进行回溯,以确定药品暴露前的患者基线时间,并追溯暴露后的随访期结束时间。在定义暴露时间框时应结合药品药代动力学特点,充分考虑基线协变量识别时间窗、暴露期(研究对象药品暴露到引起暴露效应的时间跨度)、诱导期(出现暴露效应至疾病发生的时间跨度)、滞后期(结局事件发生到出现可检测症状或体征的时间间隔)、随访期(研究对象因暴露而存在结局事件风险的时间范围)等关键时间点,避免出现因时序误判引起的因果倒置以及不死时间偏倚等时间相关混杂[18,22]。
⑤ 结局变量的定义和识别:结局指标的定义首先应考虑临床价值维度,主要包括有效性、安全性、经济性指标;其次评估数据源中指标的可及性、准确性和完整性,并对变量的准确性进行验证。应尽可能选择具有客观评价标准的指标,尽量避免变量错分。
⑥ 混杂因素的选择:观察性研究的药品疗效评价时,混杂因素的合理选择是确定药品暴露和结局间的因果关系的关键步骤,应评估所纳入协变量是否符合混杂因素标准、纳入混杂因素是否全面、测量是否准确等。
3.1.3 外对照设置
在药品临床价值评价研究中,RWD可以作为单臂研究外部对照的重要数据来源。基于RWD的外对照设置原则主要包括[23,24]:① 对照药品建议选择质优价廉的阳性对照药品;② 外部对照人群纳入排除标准应与试验/暴露组一致;③ 应明确外部对照组的干预方式、剂量、时长;④ 保证外部对照组研究结局的定义、随访时间、测量方法与试验/暴露组一致,避免信息偏倚;⑤ 作为外部对照的RWD需具备尽可能详细、量化的协变量信息,应明确可能对对照药品或结局产生重要影响的因素及其测量方法;⑥ 外对照人群的选择不应发生明显的时间偏倚。
3.2 统计分析要点
基于RWD的药品临床价值评价,特别是疗效评价,往往需制定明确的统计分析计划,并考虑研究的样本量是否充分,控制混杂偏倚的方法是否恰当,缺失数据处理及潜在偏倚分析情况等。
3.2.1 统计分析计划
首先需要事先制定并详细报告统计分析计划,统计分析计划应至少包含研究方案概要、分析原则与策略、样本量估计、缺失数据处理、主要指标和次要指标的定义与分析方法、亚组或分层分析、敏感性分析等;其次实际分析流程和方法选择应严格遵循统计分析计划,无论是试验性研究还是观察性研究,都应避免以结果为导向的事后分析。
3.2.2 样本量计算
选择恰当方法计算研究的样本量,报告样本量的计算方法、参数设定和来源,并考虑失访率和最终纳入研究的样本数量是否达到预设要求。在基于已有数据库的真实世界研究中,研究可纳入多少例样本量往往取决于数据库中有多少对象满足纳入排除标准,同时也应考虑可能获得的阳性事件数,特别是针对长期、罕见的安全性结局。研究者应在研究结束时评估研究的统计效能,特别是在出现阴性结果的情况下。
3.2.3 混杂的控制
在pRCT中,应合理选择随机化方法,严格执行并全程质控;其次应考虑是否引入随机后混杂(如合并用药、不依从等)及相应的处理方法是否合理。
在观察性研究中,混杂因素可能存在高维、时序的复杂特点,选择控制混杂因素的统计方法时应首先评估:① 潜在的混杂因素间是否存在共线、交互等作用关系;② 是否存在随时间变化的时间依赖性混杂;③ 是否存在未观测混杂,及其对主分析结果的影响。基于不同混杂因素的情况,选择恰当的统计分析方法。
3.2.4 缺失数据处理
对于缺失数据处理,主要涉及以下步骤[25,26];① 评估缺失情况,包括存在缺失的变量、缺失比例以及缺失机制;② 根据变量的缺失机制(完全随机、随机、非随机)选择合适的填补方式;③ 评估缺失影响,例如采用不同的缺失处理方法进行敏感性分析,评估结果可靠性。
3.2.5 潜在偏倚分析
研究者应全面分析整个研究过程中可能引入的潜在偏倚,并通过多种敏感性分析或定量偏倚等方式探查偏倚对结果的影响。当敏感性分析结果不稳健时,需合理解释原因。
综上所述,利用RWD能较好提供在实际临床环境下药品使用人群的临床需求、有效性以及安全性证据,是支持药品临床价值多个维度评价的重要数据来源。然而,采用RWD支持药品临床价值评价仍处于探索阶段。本技术规范探讨了RWD用于药品临床价值评价的适用范围和关键考虑,RWD研究的设计和分析方法原则,以期促进RWD合理、规范用于药品多维临床价值评价。
致谢 本研究得到医保部门、国内外学术专家的大力支持,特此致谢(按姓氏笔画排序):丁锦希、王丽、毛振宾、朱永峰、刘梦娜、孙强、李顺平、杨莉、吴久鸿、应亚珍、张弛、陈昊、胡明、袁妮、贾宁、董恒进、蒋亚文、蒋杰、曾渝、谢锋、瞿佳