引用本文： 张琴, 田攀文, 李为民. 一代EGFR-TKIs一线治疗晚期非小细胞肺癌的成本-效用分析. 中国循证医学杂志, 2023, 23(3): 265-271. doi: 10.7507/1672-2531.202212012 复制
肺癌是我国及全球病死率最高的恶性肿瘤[1]，其中最常见的亚型非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）发病率约占85%[2]，五年生存率不到20%[3]。由于肺癌早期诊断率低，大部分患者就诊时已为中晚期，失去手术机会。肿瘤驱动基因的发现推动肺癌治疗进入了分子靶向治疗的“精准医疗”和“个体化治疗”时代，其中表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是NSCLC中最常见的驱动基因，在亚洲人群中突变率高达50%[4-5]。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）已成为EGFR驱动基因阳性晚期NSCLC患者的标准一线治疗药物，能显著提高疗效，改善患者的预后[6-8]。靶向药物在提高疗效和生存时间的同时也导致医疗费用迅速上涨，给患者家庭和社会带来了沉重的经济负担。2016年全球肺癌的经济成本相比过去十年增长了近50%[9]；法国的几项研究结果表明肺癌治疗平均成本的增加主要归因于靶向治疗[10-12]；EGFR-TKIs治疗的费用在患者和社会的经济负担中占比较高[13]。国家医保局已开展了抗癌药医保准入专项谈判以减轻肺癌患者的经济负担[14]。
EGFR突变阳性NSCLC患者的一线治疗策略具有多个选择，在临床实践中成本-效用比（cost effectiveness ratio，CER）是医生与患者选择一线靶向治疗策略时需要考虑的重要因素。目前，中国已经批准上市的第一代EGFR-TKIs有吉非替尼、埃克替尼和厄洛替尼。但现有的研究中涉及卫生经济学领域的实证研究较少，国内已有的研究多从药物经济学角度进行系统评价、构建的Markov模型中各项参数基本来源于文献资料、治疗成本只考虑了直接医疗费用，缺乏基于一手资料的大样本真实世界研究。因此，本研究基于四川大学华西医院的大样本肺癌真实世界临床研究数据，全面评估三种一代EGFR-TKIs药物一线治疗晚期NSCLC的临床疗效、安全性和经济性，并通过构建Markov模型从全社会的角度对成本消耗和健康产出进行成本-效用分析，筛选得到最具成本-效用的一线靶向治疗药物，帮助医生和患者进行科学决策，为诊疗指南和医保政策的制定提供证据。
1 对象与方法
1.1 数据来源
本研究采用患者登记研究，数据来源于四川大学华西医院2009—2019年NSCLC患者的多维真实世界数据，采用双向队列研究方法，回顾性收集2016年前确诊患者的信息，对2016年后确诊的患者开展前瞻性观察随访，收集患者在一线靶向治疗期间的疾病进展（progressive disease，PD）情况、临床疗效、不良反应，以及二线治疗方案、生存结局与终身治疗费用等数据。
1.2 研究对象
本研究的目标人群为进行过EGFR基因检查，且一线治疗采用一代EGFR-TKIs靶向治疗的晚期NSCLC患者。纳入标准：① 经组织学或细胞学确诊为Ⅳ期的NSCLC患者；② 确诊时间为2009年1月1日至2019年12月30日；③ 有明确的EGFR基因检测结果；④ 经评估为不可手术或出现转移的患者；⑤ 一线治疗接受一代EGFR-TKIs靶向治疗；⑥ 具有完整可评估的病历资料和影像学资料；⑦ 具有靶向治疗前后的血液学检查结果。排除标准：① 肺转移瘤或者合并其他肿瘤；② 靶向治疗前接受过其他抗肿瘤治疗；③ 弥漫多发肺部病灶或大量胸腔积液，无可用于疗效评价的靶病灶；④ 治疗开始后未再接受过胸部CT复查，不能评估疗效。
1.3 疗效与安全性评价
疗效评价标准依据实体瘤近期客观疗效评价标准（RECIST v1.1）[15]，NSCLC患者在治疗一个月后进行近期疗效评价，若治疗有效（达到完全缓解、部分缓解或者疾病稳定），则每两个月进行影像学检查评估。安全性评价按照美国国家肿瘤研究所的不良事件常用术语标准（NCI CTCAE v4.0）进行评价[16]，收集治疗过程中的不良反应、血液生化指标、对应的处置方案及转归。本研究每6个月开展一次大规模随访，随访截止时间为2021年10月30日或患者死亡时间，研究数据经过脱敏处理。本研究经过四川大学华西医院伦理委员会批准（审批号：2019审［195］号）。
1.4 Markov模型
采用TreeAge软件（2020版），构建晚期NSCLC患者一线EGFR-TKIs靶向治疗的Markov模型，疾病过程包括无进展生存（progression-free survival，PFS）、PD和死亡三种状态，所有患者均从PFS状态开始向另一种健康状态转变，三种状态之间的转化关系见图1。模型以1个月为循环周期，共模拟60个周期（由于晚期NSCLC生存率较低，故研究选取5年为研究期限）。三种状态之间的转换概率采用本研究中临床疗效评价指标中的真实世界数据进行生存分析，绘制拟合生存曲线，通过Weibull模型计算得到[17]。
图1
EGFR-TKIs一线治疗晚期NSCLC的Markov模型
1.5 成本和效用值
本研究从社会学角度出发，采用自下而上法测量晚期NSCLC患者自确诊以来到研究终止时的终生费用，包括直接医疗成本、直接非医疗成本和间接成本。直接医疗成本包括住院费用、门诊费用和自购药物费用，采用直接法从医院病案统计管理信息系统调取。直接非医疗成本包括交通费、陪护费用、伙食营养费、陪护人员食宿费，采用方便抽样调查的方法通过问卷收集，本研究共发放问卷225份，回收有效问卷200份，有效回收率88.9%。间接成本包括患者损失和照料者损失，通过问卷调查患者月平均误工天数和家属陪护的月平均误工天数，采用人力资本法计算纳入患者的时间成本[18]。抗癌药物及不良反应治疗相关药物价格按四川大学华西医院的收费标准，并根据中国药物经济学研究指南的推荐，选择3%的贴现率对成本进行贴现。PFS期的直接治疗成本主要包括靶向药物成本、门诊及检查费用成本、处理Ⅲ～Ⅳ级不良反应的成本，计算不同EGFR-TKIs药物治疗时各状态的月均成本。
健康效用指标采用质量调整生命年（quality-adjusted life years，QALYs），其区间为0～1，0为死亡，1为完美健康状态。因部分回顾性患者无法通过测量获得健康效用值，故本研究中各状态的效用值从国外公开发表的文献研究中获得，三种EGFR-TKIs药物的健康效用值见表1。
表1
晚期NSCLC患者各状态健康效用值
1.6 成本-效用分析
利用转换概率、治疗总成本、健康效用及贴现等参数，从全社会视角和研究时限，计算比较三种EGFR-TKIs药物的CER和增量CER（incremental cost effectiveness ratio，ICER），并与意愿支付（willingness to pay，WTP）阈值进行比较，本研究中WTP阈值/QALYs为3倍2020年中国人均国民生产总值（216 000元）[25]。
1.7 敏感性分析
根据成本-效用分析结果，对Markov模型中的各变量进行单因素敏感性分析，各变量对研究结果的影响用龙卷风图呈现，并基于蒙特卡罗模拟10 000个事件的概率敏感性分析，绘制成本-效用可接受曲线（cost-effectiveness acceptability curve，CEAC）来衡量不确定性分析的结果。
1.8 统计分析
采用SPSS 26.0软件进行统计分析，连续性变量根据数据是否符合正态分布采用均数±标准差或中位数（四分位数）表示，分类变量则使用频数和百分比表示；采用卡方检验对分类数据进行比较用；Kaplan-Meier法绘制生存曲线，用Log-rank检验比较各亚组间的疗效差异，检验水准为a=0.05（双侧）。研究过程中的失访患者及无事件（无PD或死亡）发生的患者按照已知的最后存活时间作为删失数据进行统计处理。采用TreeAge软件（2020版）构建Markov模型并进行敏感性分析。
2 结果
2.1 NSCLC患者基本特征
本研究共纳入2 162例晚期NSCLC患者，排除靶向治疗前临床病理影像等资料不完整的336例患者、治疗后未行胸部CT复查的315例患者后，纳入使用一代EGFR-TKIs治疗的患者1 511例。研究对象中男性595例、女性916例，年龄范围20～95岁，平均年龄59.2±11.2岁，其基线特征见表2，可见除基因突变亚型外，三组患者在性别、年龄、吸烟史和远处转移数量方面比较差异无统计学意义（P>0.05）。
表2
纳入患者的基本特征（N=1 511）
2.2 疗效评价与转移概率
疗效评估发现接受EGFR-TKIs一线治疗的晚期NSCLC患者的中位PFS（median progression-free survival，mPFS）为12.9个月［95%CI（12.2，13.5）］，中位生存期（median overall survival，mOS）为30.2个月［95%CI（28.6，31.8）］，1年、3年和5年的总生存率分别为84.4%、30.4%和6.8%。比较三种EGFR-TKIs药物治疗晚期NSCLC的疗效，表3显示其在最佳疗效、ORR、DCR、mPFS、mOS、1/3/5年生存率均无统计学差异。采用生存分析绘制的拟合生存曲线计算得到的转移概率见表3。
表3
三种EGFR-TKIs药物的疗效指标与转移概率比较
2.3 安全性评价
统计分析治疗过程中发生的Ⅲ～Ⅳ级不良反应事件，由表4可见使用吉非替尼引起的皮疹和肝损伤患者比例高于使用埃克替尼和厄洛替尼的患者（P<0.05）。
表4
EGFR-TKIs一线治疗发生Ⅲ～Ⅳ级不良反应事件
2.4 晚期NSCLC患者的疾病经济负担
三种EGFR-TKIs药物治疗组的经济负担分析结果见表5，可见一线使用埃克替尼策略治疗的患者人均总经济负担最低（P<0.05）；计算不同EGFR-TKIs药物治疗时各状态的月均成本结果见表6。
表5
晚期NSCLC患者经济负担（元）
表6
三种EGFR-TKIs药物一线治疗NSCLC的月均成本（元/月）
2.5 成本-效用分析
以成本最小的埃克替尼作为参比组，表7分析结果显示吉非替尼一线治疗NSCLC的策略效用低，成本高；厄洛替尼与埃克替尼相比，每增加0.02 QALYs，增量成本为2 228 111.5元，远大于3倍2020年中国人均GDP（216 000元），说明增加的成本不值得，不具备成本-效用；三种药物之间对比，埃克替尼的CER为132 985.9元/QALYs，远低于吉非替尼（205 005.3元/QALYs）和厄洛替尼（172 893.1元/QALYs），具有更好的成本-效用。
表7
三种EGFR-TKIs药物的成本-效用分析
2.6 敏感性分析
将参数的变化范围设置为基现值上浮或下降25%，单因素敏感分析结果显示，吉非替尼与埃克替尼方案相比，对ICER影响最大的变量是转移概率；厄洛替尼与埃克替尼方案相比，对ICER影响较大的变量是治疗成本。但模型中各变量的变化未对成本-效用的分析结论造成较大影响。概率敏感性分析结果绘制的CEAC如图2，拟合曲线显示埃克替尼方案的可接受程度为100%，可见埃克替尼治疗策略更具有成本-效用。
图2
三种EGFR-TKIs药物的成本-效用可接受曲线
Erlotinib：厄洛替尼；Gefitinib：吉非替尼；Icotinib：埃克替尼。
3 讨论
肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因和经济负担，目前抗肿瘤药物疗效欠佳，副作用大，价格昂贵，如何规范地选择适合患者个体化的药物并保障肺癌患者的成本-效用一直是困扰临床医生的决策难题。本研究中，三种一代EGRF-TKIs药物治疗晚期NSCLC的疗效指标无统计学差异，也与既往研究报道相一致[26-27]。吉非替尼、埃克替尼和厄洛替尼拥有共同的基础化学结构，但有不同的亚基，这些微小的差别可能导致三种药物对NSCLC患者产生不同程度的不良反应[28]。本研究发现采用吉非替尼和厄洛替尼治疗后，Ⅲ～Ⅳ不良反应发生率明显高于埃克替尼，与Shi等[29]的研究相似，使用埃克替尼治疗策略引起的不良反应主要是肝功能异常和皮疹，但这两者的发生率明显低于吉非替尼和厄洛替尼，说明埃克替尼具有更良好的安全性。
研究发现晚期NSCLC患者疾病经济负担沉重，全病程总疾病经济负担人均为239 726.1元，三种一代EGRF-TKIs药物相比，一线使用埃克替尼治疗策略的患者人均疾病经济负担最低，使用吉非替尼治疗策略的患者人均疾病经济负担最高，这与药物本身的价格密切相关，也可能与后续治疗的方式、疾病发展过程中住院次数、住院天数等多种因素有关。
本研究由真实世界的数据驱动，从全社会的视角，综合考虑直接非医疗成本和间接成本，建立了真实世界的中国西部肺癌卫生经济学评价基本模型。队列调查、生存分析、医疗费用等资料均直接来源于医疗机构，数据可靠准确，通过实证研究获得的状态转移概率、不同状态的成本等基本参数可信度高。研究发现埃克替尼的CER为132 985.9元/QALYs，远小于吉非替尼和厄洛替尼。因而综合考虑临床疗效、安全性和经济性，埃克替尼方案具有绝对的成本优势，有较好的安全性，更具有成本-效用，这与国内最新的几项研究结果相一致[30-32]。
但真实世界研究难免存在选择性偏倚，未来需进一步扩大样本量研究多家医院的数据，并通过增加随机和分配隐藏等方式减少选择性偏倚，提高研究结果的可靠性。NSCLC患者在实际治疗过程中，PD后还会接受二线及后续治疗，其后续治疗方案及患者健康状态的多样性可能对研究结果的外推造成影响。因此临床工作中仍需增强合理用药意识，结合患者进展转移灶部位、基因状态、家庭经济条件等情况，规范制定后续治疗方案，以减轻患者的经济负担。另外，药物进入医保目录后价格会发生变化，未来将进一步比较分析降价后一代EGRF-TKIs药物与三代奥希替尼的成本-效用，为临床用药提供参考依据。
肺癌是我国及全球病死率最高的恶性肿瘤[1]，其中最常见的亚型非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）发病率约占85%[2]，五年生存率不到20%[3]。由于肺癌早期诊断率低，大部分患者就诊时已为中晚期，失去手术机会。肿瘤驱动基因的发现推动肺癌治疗进入了分子靶向治疗的“精准医疗”和“个体化治疗”时代，其中表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是NSCLC中最常见的驱动基因，在亚洲人群中突变率高达50%[4-5]。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）已成为EGFR驱动基因阳性晚期NSCLC患者的标准一线治疗药物，能显著提高疗效，改善患者的预后[6-8]。靶向药物在提高疗效和生存时间的同时也导致医疗费用迅速上涨，给患者家庭和社会带来了沉重的经济负担。2016年全球肺癌的经济成本相比过去十年增长了近50%[9]；法国的几项研究结果表明肺癌治疗平均成本的增加主要归因于靶向治疗[10-12]；EGFR-TKIs治疗的费用在患者和社会的经济负担中占比较高[13]。国家医保局已开展了抗癌药医保准入专项谈判以减轻肺癌患者的经济负担[14]。
EGFR突变阳性NSCLC患者的一线治疗策略具有多个选择，在临床实践中成本-效用比（cost effectiveness ratio，CER）是医生与患者选择一线靶向治疗策略时需要考虑的重要因素。目前，中国已经批准上市的第一代EGFR-TKIs有吉非替尼、埃克替尼和厄洛替尼。但现有的研究中涉及卫生经济学领域的实证研究较少，国内已有的研究多从药物经济学角度进行系统评价、构建的Markov模型中各项参数基本来源于文献资料、治疗成本只考虑了直接医疗费用，缺乏基于一手资料的大样本真实世界研究。因此，本研究基于四川大学华西医院的大样本肺癌真实世界临床研究数据，全面评估三种一代EGFR-TKIs药物一线治疗晚期NSCLC的临床疗效、安全性和经济性，并通过构建Markov模型从全社会的角度对成本消耗和健康产出进行成本-效用分析，筛选得到最具成本-效用的一线靶向治疗药物，帮助医生和患者进行科学决策，为诊疗指南和医保政策的制定提供证据。
1 对象与方法
1.1 数据来源
本研究采用患者登记研究，数据来源于四川大学华西医院2009—2019年NSCLC患者的多维真实世界数据，采用双向队列研究方法，回顾性收集2016年前确诊患者的信息，对2016年后确诊的患者开展前瞻性观察随访，收集患者在一线靶向治疗期间的疾病进展（progressive disease，PD）情况、临床疗效、不良反应，以及二线治疗方案、生存结局与终身治疗费用等数据。
1.2 研究对象
本研究的目标人群为进行过EGFR基因检查，且一线治疗采用一代EGFR-TKIs靶向治疗的晚期NSCLC患者。纳入标准：① 经组织学或细胞学确诊为Ⅳ期的NSCLC患者；② 确诊时间为2009年1月1日至2019年12月30日；③ 有明确的EGFR基因检测结果；④ 经评估为不可手术或出现转移的患者；⑤ 一线治疗接受一代EGFR-TKIs靶向治疗；⑥ 具有完整可评估的病历资料和影像学资料；⑦ 具有靶向治疗前后的血液学检查结果。排除标准：① 肺转移瘤或者合并其他肿瘤；② 靶向治疗前接受过其他抗肿瘤治疗；③ 弥漫多发肺部病灶或大量胸腔积液，无可用于疗效评价的靶病灶；④ 治疗开始后未再接受过胸部CT复查，不能评估疗效。
1.3 疗效与安全性评价
疗效评价标准依据实体瘤近期客观疗效评价标准（RECIST v1.1）[15]，NSCLC患者在治疗一个月后进行近期疗效评价，若治疗有效（达到完全缓解、部分缓解或者疾病稳定），则每两个月进行影像学检查评估。安全性评价按照美国国家肿瘤研究所的不良事件常用术语标准（NCI CTCAE v4.0）进行评价[16]，收集治疗过程中的不良反应、血液生化指标、对应的处置方案及转归。本研究每6个月开展一次大规模随访，随访截止时间为2021年10月30日或患者死亡时间，研究数据经过脱敏处理。本研究经过四川大学华西医院伦理委员会批准（审批号：2019审［195］号）。
1.4 Markov模型
采用TreeAge软件（2020版），构建晚期NSCLC患者一线EGFR-TKIs靶向治疗的Markov模型，疾病过程包括无进展生存（progression-free survival，PFS）、PD和死亡三种状态，所有患者均从PFS状态开始向另一种健康状态转变，三种状态之间的转化关系见图1。模型以1个月为循环周期，共模拟60个周期（由于晚期NSCLC生存率较低，故研究选取5年为研究期限）。三种状态之间的转换概率采用本研究中临床疗效评价指标中的真实世界数据进行生存分析，绘制拟合生存曲线，通过Weibull模型计算得到[17]。
图1
EGFR-TKIs一线治疗晚期NSCLC的Markov模型
1.5 成本和效用值
本研究从社会学角度出发，采用自下而上法测量晚期NSCLC患者自确诊以来到研究终止时的终生费用，包括直接医疗成本、直接非医疗成本和间接成本。直接医疗成本包括住院费用、门诊费用和自购药物费用，采用直接法从医院病案统计管理信息系统调取。直接非医疗成本包括交通费、陪护费用、伙食营养费、陪护人员食宿费，采用方便抽样调查的方法通过问卷收集，本研究共发放问卷225份，回收有效问卷200份，有效回收率88.9%。间接成本包括患者损失和照料者损失，通过问卷调查患者月平均误工天数和家属陪护的月平均误工天数，采用人力资本法计算纳入患者的时间成本[18]。抗癌药物及不良反应治疗相关药物价格按四川大学华西医院的收费标准，并根据中国药物经济学研究指南的推荐，选择3%的贴现率对成本进行贴现。PFS期的直接治疗成本主要包括靶向药物成本、门诊及检查费用成本、处理Ⅲ～Ⅳ级不良反应的成本，计算不同EGFR-TKIs药物治疗时各状态的月均成本。
健康效用指标采用质量调整生命年（quality-adjusted life years，QALYs），其区间为0～1，0为死亡，1为完美健康状态。因部分回顾性患者无法通过测量获得健康效用值，故本研究中各状态的效用值从国外公开发表的文献研究中获得，三种EGFR-TKIs药物的健康效用值见表1。
表1
晚期NSCLC患者各状态健康效用值
1.6 成本-效用分析
利用转换概率、治疗总成本、健康效用及贴现等参数，从全社会视角和研究时限，计算比较三种EGFR-TKIs药物的CER和增量CER（incremental cost effectiveness ratio，ICER），并与意愿支付（willingness to pay，WTP）阈值进行比较，本研究中WTP阈值/QALYs为3倍2020年中国人均国民生产总值（216 000元）[25]。
1.7 敏感性分析
根据成本-效用分析结果，对Markov模型中的各变量进行单因素敏感性分析，各变量对研究结果的影响用龙卷风图呈现，并基于蒙特卡罗模拟10 000个事件的概率敏感性分析，绘制成本-效用可接受曲线（cost-effectiveness acceptability curve，CEAC）来衡量不确定性分析的结果。
1.8 统计分析
采用SPSS 26.0软件进行统计分析，连续性变量根据数据是否符合正态分布采用均数±标准差或中位数（四分位数）表示，分类变量则使用频数和百分比表示；采用卡方检验对分类数据进行比较用；Kaplan-Meier法绘制生存曲线，用Log-rank检验比较各亚组间的疗效差异，检验水准为a=0.05（双侧）。研究过程中的失访患者及无事件（无PD或死亡）发生的患者按照已知的最后存活时间作为删失数据进行统计处理。采用TreeAge软件（2020版）构建Markov模型并进行敏感性分析。
2 结果
2.1 NSCLC患者基本特征
本研究共纳入2 162例晚期NSCLC患者，排除靶向治疗前临床病理影像等资料不完整的336例患者、治疗后未行胸部CT复查的315例患者后，纳入使用一代EGFR-TKIs治疗的患者1 511例。研究对象中男性595例、女性916例，年龄范围20～95岁，平均年龄59.2±11.2岁，其基线特征见表2，可见除基因突变亚型外，三组患者在性别、年龄、吸烟史和远处转移数量方面比较差异无统计学意义（P>0.05）。
表2
纳入患者的基本特征（N=1 511）
2.2 疗效评价与转移概率
疗效评估发现接受EGFR-TKIs一线治疗的晚期NSCLC患者的中位PFS（median progression-free survival，mPFS）为12.9个月［95%CI（12.2，13.5）］，中位生存期（median overall survival，mOS）为30.2个月［95%CI（28.6，31.8）］，1年、3年和5年的总生存率分别为84.4%、30.4%和6.8%。比较三种EGFR-TKIs药物治疗晚期NSCLC的疗效，表3显示其在最佳疗效、ORR、DCR、mPFS、mOS、1/3/5年生存率均无统计学差异。采用生存分析绘制的拟合生存曲线计算得到的转移概率见表3。
表3
三种EGFR-TKIs药物的疗效指标与转移概率比较
2.3 安全性评价
统计分析治疗过程中发生的Ⅲ～Ⅳ级不良反应事件，由表4可见使用吉非替尼引起的皮疹和肝损伤患者比例高于使用埃克替尼和厄洛替尼的患者（P<0.05）。
表4
EGFR-TKIs一线治疗发生Ⅲ～Ⅳ级不良反应事件
2.4 晚期NSCLC患者的疾病经济负担
三种EGFR-TKIs药物治疗组的经济负担分析结果见表5，可见一线使用埃克替尼策略治疗的患者人均总经济负担最低（P<0.05）；计算不同EGFR-TKIs药物治疗时各状态的月均成本结果见表6。
表5
晚期NSCLC患者经济负担（元）
表6
三种EGFR-TKIs药物一线治疗NSCLC的月均成本（元/月）
2.5 成本-效用分析
以成本最小的埃克替尼作为参比组，表7分析结果显示吉非替尼一线治疗NSCLC的策略效用低，成本高；厄洛替尼与埃克替尼相比，每增加0.02 QALYs，增量成本为2 228 111.5元，远大于3倍2020年中国人均GDP（216 000元），说明增加的成本不值得，不具备成本-效用；三种药物之间对比，埃克替尼的CER为132 985.9元/QALYs，远低于吉非替尼（205 005.3元/QALYs）和厄洛替尼（172 893.1元/QALYs），具有更好的成本-效用。
表7
三种EGFR-TKIs药物的成本-效用分析
2.6 敏感性分析
将参数的变化范围设置为基现值上浮或下降25%，单因素敏感分析结果显示，吉非替尼与埃克替尼方案相比，对ICER影响最大的变量是转移概率；厄洛替尼与埃克替尼方案相比，对ICER影响较大的变量是治疗成本。但模型中各变量的变化未对成本-效用的分析结论造成较大影响。概率敏感性分析结果绘制的CEAC如图2，拟合曲线显示埃克替尼方案的可接受程度为100%，可见埃克替尼治疗策略更具有成本-效用。
图2
三种EGFR-TKIs药物的成本-效用可接受曲线
Erlotinib：厄洛替尼；Gefitinib：吉非替尼；Icotinib：埃克替尼。
3 讨论
肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因和经济负担，目前抗肿瘤药物疗效欠佳，副作用大，价格昂贵，如何规范地选择适合患者个体化的药物并保障肺癌患者的成本-效用一直是困扰临床医生的决策难题。本研究中，三种一代EGRF-TKIs药物治疗晚期NSCLC的疗效指标无统计学差异，也与既往研究报道相一致[26-27]。吉非替尼、埃克替尼和厄洛替尼拥有共同的基础化学结构，但有不同的亚基，这些微小的差别可能导致三种药物对NSCLC患者产生不同程度的不良反应[28]。本研究发现采用吉非替尼和厄洛替尼治疗后，Ⅲ～Ⅳ不良反应发生率明显高于埃克替尼，与Shi等[29]的研究相似，使用埃克替尼治疗策略引起的不良反应主要是肝功能异常和皮疹，但这两者的发生率明显低于吉非替尼和厄洛替尼，说明埃克替尼具有更良好的安全性。
研究发现晚期NSCLC患者疾病经济负担沉重，全病程总疾病经济负担人均为239 726.1元，三种一代EGRF-TKIs药物相比，一线使用埃克替尼治疗策略的患者人均疾病经济负担最低，使用吉非替尼治疗策略的患者人均疾病经济负担最高，这与药物本身的价格密切相关，也可能与后续治疗的方式、疾病发展过程中住院次数、住院天数等多种因素有关。
本研究由真实世界的数据驱动，从全社会的视角，综合考虑直接非医疗成本和间接成本，建立了真实世界的中国西部肺癌卫生经济学评价基本模型。队列调查、生存分析、医疗费用等资料均直接来源于医疗机构，数据可靠准确，通过实证研究获得的状态转移概率、不同状态的成本等基本参数可信度高。研究发现埃克替尼的CER为132 985.9元/QALYs，远小于吉非替尼和厄洛替尼。因而综合考虑临床疗效、安全性和经济性，埃克替尼方案具有绝对的成本优势，有较好的安全性，更具有成本-效用，这与国内最新的几项研究结果相一致[30-32]。
但真实世界研究难免存在选择性偏倚，未来需进一步扩大样本量研究多家医院的数据，并通过增加随机和分配隐藏等方式减少选择性偏倚，提高研究结果的可靠性。NSCLC患者在实际治疗过程中，PD后还会接受二线及后续治疗，其后续治疗方案及患者健康状态的多样性可能对研究结果的外推造成影响。因此临床工作中仍需增强合理用药意识，结合患者进展转移灶部位、基因状态、家庭经济条件等情况，规范制定后续治疗方案，以减轻患者的经济负担。另外，药物进入医保目录后价格会发生变化，未来将进一步比较分析降价后一代EGRF-TKIs药物与三代奥希替尼的成本-效用，为临床用药提供参考依据。
