引用本文： 李睿, 肖非易, 刘园园, 邹鑫如, 付甲妮, 杨克虎, 赵琨, 李雪. 急性髓系白血病治疗药物经济学评价研究的系统评价. 中国循证医学杂志, 2023, 23(6): 638-646. doi: 10.7507/1672-2531.202211023 复制
白血病作为癌症的一种常见类型，又称为血癌，是造血干细胞恶性克隆性疾病。全球癌症统计数据显示，白血病发病率为13.1/10万[1]，我国白血病发病率为2.5/10万～6/10万[2-7]。急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是其主要类型，具有起病急、进展迅速、控制难度大、预后较差等特点。大部分AML患者需反复住院进行治疗，且由于治疗时间较长，治疗过程复杂等因素使得治疗费用居高不下，给患者家庭及社会带来了沉重的经济负担。目前，AML的治疗尽管仍然以“3+7”诱导化疗方案为主，但是随着靶向药物等一系列新药的涌现，为AML患者的治疗提供了新的机会和选择。这类新药在临床试验中均取得了不错的结果，能够明显改善AML患者的预后，延长其生命期，但同时也增加了医药费用。因此，许多国家的卫生行政部门在制定医疗政策过程中，在关注新型治疗手段的安全性和有效性的同时，还会关注其经济学评估结果[8]。
卫生经济学研究的系统评价是指借鉴循证医学的理念，参考系统评价和Meta分析的基本原则、步骤和方法，整合针对某一种疾病的某些干预措施或卫生方案的相关经济学研究，系统地分析不同经济学分析研究结果的差异，为循证决策提供经济学综合分析证据[9]。因此，本研究旨在采用系统评价的方法梳理国内外已发表的AML相关药物的经济性评价研究，分析评价模型的结构、假设、方法学差异，并参考卫生经济学评价报告规范（consolidated health economic evaluation reporting stadards，CHEERS）清单[10]对研究进行质量评价，客观分析现有研究证据，从而为下一步构建我国本土化的AML药物经济学评价模型提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
不完全经济学评价（成本分析、健康收益等）、完全经济学评价（最小成本分析、成本-效果分析、成本-效用分析、成本-效益分析）及HTA报告。
1.1.2 研究对象
确诊为AML的患者，其种族、国家不限。
1.1.3 干预措施
治疗AML的相关药物和方案。
1.1.4 结局指标
质量调整生命年（quality-adjusted life years，QALY）、增量效果、成本、增量成本、增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）等。
1.1.5 排除标准
① 会议摘要；② 非中、英文文献；③ 计划书、新闻报道、资讯、评论、信件。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、Cochrane Library、CBM、CNKI和WanFang Data数据库，以及CRD database卫生经济学专业数据库，并手工检索卫生经济学领域的相关杂志和各国HTA机构网站，全面收集关于评估AML治疗药物的经济学评价研究，检索时限均从建库至2022年6月5日。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取主题词和自由词相结合的方式。英文检索词包括：acute myeloid leukemia、cost、economic等；中文检索词包括：急性髓系白血病、经济、成本等。
1.3 文献筛选与资料提取
由2位评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：第一作者姓名、发表年份、国家、研究对象、研究角度、研究时限、评价措施、对照措施、评价类型、模型类型和基金支持来源等；② 模型特征：贴现率、健康状态、循环周期、半循环矫正、模型假设、成本范围、参数来源、意愿支付阈值等；③ 结局指标：成本、增量成本、QALY、增量QALY、ICER、不确定性分析结果等。
1.4 纳入研究的质量评价
参考CHEERS清单对纳入研究进行质量评价，该清单由国际药物经济学与产出研究学会（International Society of Pharmacoeconomics and Outcomes Research，ISPOR）专家团队提出，由24个条目从经济学评价报告的6个部分分别进行评估[11]。方法部分主要从目标人群、研究角度、比较对象、时间范围等角度评估经济学评价的方法学质量，结果部分重点从研究参数选取、增量成本-效果、不确定性和异质性分析等进一步探究研究结果的稳定性和报告的透明度。根据条目要求逐一判断纳入文献是否有报告，报告是否有清楚描述，描述是否符合清单建议和标准，以及是否有说明适用原因。完全符合为“是”，不完全符合为“部分是”，不符合或未说明为“否”，最后汇总每个条目的报告情况。由两位研究者独立评估纳入文献质量，如有分歧，则通过双方讨论以达成一致意见或由第三位研究者协助裁决。
1.5 统计分析
由于不同国家医疗资源消耗情况不同，经济学评价的研究角度各异，研究对象特征、模型假设、成本和效果参数测量，以及经济学模型设计等均存在较大差异，所以无法对数据进行定量的合并，故采用描述性分析[9]。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检出相关文献1 979篇，包括PubMed（n=847）、EMbase（n=461）、Cochrane Library（n=327）、CBM（n=104）、WanFang Data（n=85）、CNKI（n=79）和CRD database（n=76）。从英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute of Health and Clinical Excellence，NICE）网站获取到5篇HTA报告。经逐层筛选后，最终纳入符合标准的文献和报告共17篇[12-28]。
2.2 纳入研究的基本特征与质量评价结果
纳入研究的基本特征见表1。由于目前纳入的4篇HTA报告[22-25]是NICE的技术鉴定指南，没有详细报告模型的研究方法和结构，因此无法对其报告和方法学质量做出判断。另外，有7个研究[12,15-16,19,26-28]是基于医院病例数据的成本-效果分析，没有构建模型，而且由于绝大部分发表年份较早没有统一的报告方式，CHEERS清单对其不适用。所以我们仅对剩余6个研究[13-14,16-17,20-21]评价其质量。评价结果如图1所示，图中蓝色、黄色和红色分别表示“完全符合”、“部分符合”和“不符合或未说明”。
表1
纳入研究的基本特征
图1
经济性文献质量评价结果
2.3 经济学评价分析
2.3.1 模型结构与要素设置
在纳入的6个经济性模型研究和4篇HTA报告中，多根据AML患者生存时间或临床试验中的随访时间、治疗周期，来设定模型的研究时限和循环周期，并结合各国有关部门的要求或有关指南对贴现率、意愿支付阈值进行研究假设（表2）。经济学模型主要以分区生存和Markov模型为主，循环周期以28～35天不等。贴现率的设置在1.5%～4.0%之间，Tremblay等[18]将模型前30年的成本和收益以每年4.0%比率折现，对于30年后剩余周期，以每年2.0%比率折现。模型中涉及的疾病状态主要包括缓解、进展及死亡等，10个研究中有3个研究将疾病分为4个状态[13,17,20,22]，2个研究将疾病分为8个状态[14,18]。仅有一篇研究对半循环矫正等分析方法进行了明确报告，并且对模型模拟或预测结果的准确性进行了验证[13]。在意愿支付阈值的设定上，来自英国的研究中以30 000～50 000英镑/QALY为阈值，来自美国和加拿大的研究分别以150 000美元/QALY、300 000～600 000加元/QALY为意愿支付阈值。
表2
经济学评价模型的结构与要素设置
2.3.2 参数来源与测算
纳入的17个研究中，成本参数主要考虑直接医疗成本，包括药品费用，常规护理费用，检验检查、HSCT、不良事件治疗、住院、姑息治疗以及与健康相关的其他医疗费用，Groot等[16]的研究基于社会角度还考虑了患者的间接成本。效果参数多基于临床试验数据，并应用不同参数分布估计了患者随访期外的CR、EFS和OS等关键临床效果指标。效用参数主要通过EQ-5D或QLQ-C30量表测量并映射转换获得，或通过系统文献检索，从已发表研究中获取健康效用值。
2.3.3 经济学评价结果
有4个研究[13-14,17-18]分别从美国、英国、法国和西班牙的卫生系统角度，分析了米哚妥林联合化疗对比化疗的成本-效果，文献的分析结果均显示，米哚妥林+阿糖胞苷+柔红霉素联合治疗总成本分别为4 043 470美元（美国）、267 325英镑（英国）、196 028欧元（法国）和207 854欧元（西班牙），QALY的范围为7.79～9.45，ICER值均低于阈值（美国为61 167美元/QALY，英国为36 826英镑/QALY，法国为62 305欧元/QALY，西班牙为38 985欧元/QALY），米哚妥林治疗新诊断的成年FLT3突变+AML患者更加经济有效。在对阿扎胞苷的2篇成本-效果分析结果表明[21-22]，阿扎胞苷与传统治疗方案相比较，不太可能具有成本-效果，因为估计的ICER值超过了加拿大（160 438加元/QALY）和英国（20 648英镑/QALY）医疗体系中常用的阈值。在对地西他滨、吉妥单抗、吉列替尼，以及脂质体包裹柔红霉素-阿糖胞苷（CPX-351）的经济学评价结果显示，ICER值分别为−433 756美元/QALY、12 251英镑/QALY、46 961英镑/QALY和45 055英镑/QALY，它们与传统的阿糖胞苷+柔红霉素化疗方案相比，是更具成本-效果的治疗策略。
纳入研究中有10个研究对单因素敏感性分析结果进行了报告[13-14,17-18,20-22,26-28]，其中，3个研究基于医院病例数据的研究认为药品价格幅度对结果稳定性有较大影响，7个经济模型研究认为折现率（n=5）、药品价格（n=5）、完全缓解率的差异（n=3），以及总生存期的风险比（n=2）等对最终的经济学评价结果有影响。另外，为进一步探究参数的不确定性，分别有6个研究[13-14,17-18,21-22]和7个研究[13-14,18,21-23,25]对概率敏感性分析和情景分析结果进行了报告。
3 讨论
近年来，经济学评价作为医保谈判依据，其在药品定价、医疗政策制定、临床用药决策等方面的重要作用日益凸显。而AML治疗研究领域进展迅速，新型化疗药、靶向药、去甲基化药的不断上市，也推动着相关药物经济学评价模型的陆续发表。本研究确定并评估了纳入的17个研究，对AML治疗药物的成本-效果分析进行了全面的系统评价。
从现有研究来看，近十年发表的文献，更多的通过构建经济学模型来评价AML治疗新药的经济性，而基于医院数据的研究更多的聚焦于不同化疗方案之间经济性的比较。米哚妥林、吉列替尼、地西他滨等新药的经济学评价质量较高，且在多个国家的研究中表明具有成本-效果。从经济学评价模型来看，简单的3～5个健康状态模型最为常见，一方面是由于这样能简明扼要地反映AML治疗的关键状态，另一方面是由于健康状态划分过细将大大增加模型参数的收集和计算的难度。此外，除张志萍等学者分别在2001、2003和2008年基于医院数据发表的AML不同化疗方案的成本-效果分析，本研究系统检索再未发现有我国学者对AML治疗药物的经济学评价研究。可见，国内对该领域药物经济性方面的关注度较低，相关研究方法学还存在不足，需进一步探究和完善。国内对于AML治疗药品的研究大多关注有效性和安全性，而对于药物价值的全面评价，经济性证据也尤为重要，从而优化临床治疗方案，辅助医疗卫生决策，达到医疗控费目的。随着我国AML治疗新药的陆续上市及医保政策的不断调整，可能会使AML患者的治疗方案与既往研究存在差异，因此本研究将持续关注AML治疗领域，动态更新研究结果。
从纳入的现有研究来看，对于骨髓原始细胞计数大于30%的老年AML患者，阿扎胞苷相比于传统治疗方案不具有成本-效果[21-22]。而对于新诊断为FLT3突变阳性的AML成年患者，米哚妥林与阿糖胞苷和柔红霉素联用是一种经济有效的治疗方法[17]。针对中国AML患者的研究[26]结果显示，当与阿糖胞苷联用时，伊达比星与柔红霉素相比更为经济有效，这与意大利学者的研究结果一致[15]。另一个我国的研究对具有不同细胞遗传学风险特征的成年患者进行了回顾性分析，结果表明，在较高/中等风险组中，大剂量的阿糖胞苷更有效、成本-效果更高，而在不良风险组中，基于柔红霉素的化疗方案则更具成本-效果[12]。郭代红、张志萍等学者[27-28]的研究发现，三尖衫酯碱联合阿糖胞苷方案能以最小成本获得最大效果。此外，有研究结果显示，与阿糖胞苷联合柔红霉素相比，地西他滨单药治疗对60岁以上的AML患者更具成本-效果[20]。但Jacob等[19]认为对于患有AML的老年患者，应根据患者的选择和经济负担能力选择使用地西他滨或小剂量阿糖胞苷，尤其在发展中国家，低剂量阿糖胞苷比地西他滨更具成本-效果。
应用CHEERS清单对AML治疗药物经济学评价的研究进行质量评价，发现经济学评价模型的报告和方法学质量层次不齐，条目完全符合率高于80%的有19个条目，有1个条目完全不符合CHEERS清单评估标准，大多数研究缺乏对经济学模型细节以及研究方法和分析的详细描述，从而影响整体的质量评价结果。在非模型研究中，研究方法和结果的报告差异较大，质量偏低，需要进一步完善。此外，尽管大多数纳入研究开展了不确定性分析，但异质性分析未有研究报告，这些分析都有助于研究人员检查成本-效果分析结果的可靠性或稳健性，并为进一步的研究方向提供参考。因此，AML治疗药物经济学评价的研究质量有待进一步加强。建议学术期刊今后须要求研究者严格按照经济学评价质量标准对研究内容进行报告，提高经济学评价研究质量，充分发挥经济学评价在卫生决策中的作用以及实践价值。
本研究的局限性：① 各国在医疗保险制度、医疗资源价格等方面差异较大，故其研究结果不适用于我国，但研究方法有借鉴价值。② 本研究纳入的基于医院病例数据的经济性研究，尚没有合适的工具确切评价其研究和报告质量，而且仅考虑了患者住院期间的效果结局指标和直接成本，并没有考虑患者更长生命周期可能产生的成本，故其研究结论的外推性有待进一步验证。③ 由于阳性结果的数据更容易发表，故阴性结果的数据可能检索困难，故存在发表偏倚。因此，鉴于以上多方面的问题，AML相关治疗药物的经济学价值需更多研究来验证。
综上所述，本研究对目前已发表的AML治疗药物的经济性评价进行了梳理分析，基于医院案例的研究更多聚焦于不同化疗方案之间经济性的比较，基于阿糖胞苷的化疗方案更受到关注并且更具经济性。基于模型的经济学评价中，马尔可夫模型和分区生存模型最为常见，米哚妥林和地西他滨等方案的经济学评价结果显示，其与传统方案相比更有成本-效果。但纳入研究受不同国家卫生体系、医疗保障制度及国情限制，研究方法虽有借鉴价值，研究结果不具有外推性。此外，本研究纳入文献在报告上存在差异，质量有待加强。因此，基于本研究发现，建议参考国内外最新研究，选取适宜分析方法，进行严谨设计和严格报告，构建我国高质量的经济学评价，为AML治疗药品价值的循证决策提供依据。
白血病作为癌症的一种常见类型，又称为血癌，是造血干细胞恶性克隆性疾病。全球癌症统计数据显示，白血病发病率为13.1/10万[1]，我国白血病发病率为2.5/10万～6/10万[2-7]。急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是其主要类型，具有起病急、进展迅速、控制难度大、预后较差等特点。大部分AML患者需反复住院进行治疗，且由于治疗时间较长，治疗过程复杂等因素使得治疗费用居高不下，给患者家庭及社会带来了沉重的经济负担。目前，AML的治疗尽管仍然以“3+7”诱导化疗方案为主，但是随着靶向药物等一系列新药的涌现，为AML患者的治疗提供了新的机会和选择。这类新药在临床试验中均取得了不错的结果，能够明显改善AML患者的预后，延长其生命期，但同时也增加了医药费用。因此，许多国家的卫生行政部门在制定医疗政策过程中，在关注新型治疗手段的安全性和有效性的同时，还会关注其经济学评估结果[8]。
卫生经济学研究的系统评价是指借鉴循证医学的理念，参考系统评价和Meta分析的基本原则、步骤和方法，整合针对某一种疾病的某些干预措施或卫生方案的相关经济学研究，系统地分析不同经济学分析研究结果的差异，为循证决策提供经济学综合分析证据[9]。因此，本研究旨在采用系统评价的方法梳理国内外已发表的AML相关药物的经济性评价研究，分析评价模型的结构、假设、方法学差异，并参考卫生经济学评价报告规范（consolidated health economic evaluation reporting stadards，CHEERS）清单[10]对研究进行质量评价，客观分析现有研究证据，从而为下一步构建我国本土化的AML药物经济学评价模型提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
不完全经济学评价（成本分析、健康收益等）、完全经济学评价（最小成本分析、成本-效果分析、成本-效用分析、成本-效益分析）及HTA报告。
1.1.2 研究对象
确诊为AML的患者，其种族、国家不限。
1.1.3 干预措施
治疗AML的相关药物和方案。
1.1.4 结局指标
质量调整生命年（quality-adjusted life years，QALY）、增量效果、成本、增量成本、增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）等。
1.1.5 排除标准
① 会议摘要；② 非中、英文文献；③ 计划书、新闻报道、资讯、评论、信件。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、Cochrane Library、CBM、CNKI和WanFang Data数据库，以及CRD database卫生经济学专业数据库，并手工检索卫生经济学领域的相关杂志和各国HTA机构网站，全面收集关于评估AML治疗药物的经济学评价研究，检索时限均从建库至2022年6月5日。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取主题词和自由词相结合的方式。英文检索词包括：acute myeloid leukemia、cost、economic等；中文检索词包括：急性髓系白血病、经济、成本等。
1.3 文献筛选与资料提取
由2位评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：第一作者姓名、发表年份、国家、研究对象、研究角度、研究时限、评价措施、对照措施、评价类型、模型类型和基金支持来源等；② 模型特征：贴现率、健康状态、循环周期、半循环矫正、模型假设、成本范围、参数来源、意愿支付阈值等；③ 结局指标：成本、增量成本、QALY、增量QALY、ICER、不确定性分析结果等。
1.4 纳入研究的质量评价
参考CHEERS清单对纳入研究进行质量评价，该清单由国际药物经济学与产出研究学会（International Society of Pharmacoeconomics and Outcomes Research，ISPOR）专家团队提出，由24个条目从经济学评价报告的6个部分分别进行评估[11]。方法部分主要从目标人群、研究角度、比较对象、时间范围等角度评估经济学评价的方法学质量，结果部分重点从研究参数选取、增量成本-效果、不确定性和异质性分析等进一步探究研究结果的稳定性和报告的透明度。根据条目要求逐一判断纳入文献是否有报告，报告是否有清楚描述，描述是否符合清单建议和标准，以及是否有说明适用原因。完全符合为“是”，不完全符合为“部分是”，不符合或未说明为“否”，最后汇总每个条目的报告情况。由两位研究者独立评估纳入文献质量，如有分歧，则通过双方讨论以达成一致意见或由第三位研究者协助裁决。
1.5 统计分析
由于不同国家医疗资源消耗情况不同，经济学评价的研究角度各异，研究对象特征、模型假设、成本和效果参数测量，以及经济学模型设计等均存在较大差异，所以无法对数据进行定量的合并，故采用描述性分析[9]。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检出相关文献1 979篇，包括PubMed（n=847）、EMbase（n=461）、Cochrane Library（n=327）、CBM（n=104）、WanFang Data（n=85）、CNKI（n=79）和CRD database（n=76）。从英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute of Health and Clinical Excellence，NICE）网站获取到5篇HTA报告。经逐层筛选后，最终纳入符合标准的文献和报告共17篇[12-28]。
2.2 纳入研究的基本特征与质量评价结果
纳入研究的基本特征见表1。由于目前纳入的4篇HTA报告[22-25]是NICE的技术鉴定指南，没有详细报告模型的研究方法和结构，因此无法对其报告和方法学质量做出判断。另外，有7个研究[12,15-16,19,26-28]是基于医院病例数据的成本-效果分析，没有构建模型，而且由于绝大部分发表年份较早没有统一的报告方式，CHEERS清单对其不适用。所以我们仅对剩余6个研究[13-14,16-17,20-21]评价其质量。评价结果如图1所示，图中蓝色、黄色和红色分别表示“完全符合”、“部分符合”和“不符合或未说明”。
表1
纳入研究的基本特征
图1
经济性文献质量评价结果
2.3 经济学评价分析
2.3.1 模型结构与要素设置
在纳入的6个经济性模型研究和4篇HTA报告中，多根据AML患者生存时间或临床试验中的随访时间、治疗周期，来设定模型的研究时限和循环周期，并结合各国有关部门的要求或有关指南对贴现率、意愿支付阈值进行研究假设（表2）。经济学模型主要以分区生存和Markov模型为主，循环周期以28～35天不等。贴现率的设置在1.5%～4.0%之间，Tremblay等[18]将模型前30年的成本和收益以每年4.0%比率折现，对于30年后剩余周期，以每年2.0%比率折现。模型中涉及的疾病状态主要包括缓解、进展及死亡等，10个研究中有3个研究将疾病分为4个状态[13,17,20,22]，2个研究将疾病分为8个状态[14,18]。仅有一篇研究对半循环矫正等分析方法进行了明确报告，并且对模型模拟或预测结果的准确性进行了验证[13]。在意愿支付阈值的设定上，来自英国的研究中以30 000～50 000英镑/QALY为阈值，来自美国和加拿大的研究分别以150 000美元/QALY、300 000～600 000加元/QALY为意愿支付阈值。
表2
经济学评价模型的结构与要素设置
2.3.2 参数来源与测算
纳入的17个研究中，成本参数主要考虑直接医疗成本，包括药品费用，常规护理费用，检验检查、HSCT、不良事件治疗、住院、姑息治疗以及与健康相关的其他医疗费用，Groot等[16]的研究基于社会角度还考虑了患者的间接成本。效果参数多基于临床试验数据，并应用不同参数分布估计了患者随访期外的CR、EFS和OS等关键临床效果指标。效用参数主要通过EQ-5D或QLQ-C30量表测量并映射转换获得，或通过系统文献检索，从已发表研究中获取健康效用值。
2.3.3 经济学评价结果
有4个研究[13-14,17-18]分别从美国、英国、法国和西班牙的卫生系统角度，分析了米哚妥林联合化疗对比化疗的成本-效果，文献的分析结果均显示，米哚妥林+阿糖胞苷+柔红霉素联合治疗总成本分别为4 043 470美元（美国）、267 325英镑（英国）、196 028欧元（法国）和207 854欧元（西班牙），QALY的范围为7.79～9.45，ICER值均低于阈值（美国为61 167美元/QALY，英国为36 826英镑/QALY，法国为62 305欧元/QALY，西班牙为38 985欧元/QALY），米哚妥林治疗新诊断的成年FLT3突变+AML患者更加经济有效。在对阿扎胞苷的2篇成本-效果分析结果表明[21-22]，阿扎胞苷与传统治疗方案相比较，不太可能具有成本-效果，因为估计的ICER值超过了加拿大（160 438加元/QALY）和英国（20 648英镑/QALY）医疗体系中常用的阈值。在对地西他滨、吉妥单抗、吉列替尼，以及脂质体包裹柔红霉素-阿糖胞苷（CPX-351）的经济学评价结果显示，ICER值分别为−433 756美元/QALY、12 251英镑/QALY、46 961英镑/QALY和45 055英镑/QALY，它们与传统的阿糖胞苷+柔红霉素化疗方案相比，是更具成本-效果的治疗策略。
纳入研究中有10个研究对单因素敏感性分析结果进行了报告[13-14,17-18,20-22,26-28]，其中，3个研究基于医院病例数据的研究认为药品价格幅度对结果稳定性有较大影响，7个经济模型研究认为折现率（n=5）、药品价格（n=5）、完全缓解率的差异（n=3），以及总生存期的风险比（n=2）等对最终的经济学评价结果有影响。另外，为进一步探究参数的不确定性，分别有6个研究[13-14,17-18,21-22]和7个研究[13-14,18,21-23,25]对概率敏感性分析和情景分析结果进行了报告。
3 讨论
近年来，经济学评价作为医保谈判依据，其在药品定价、医疗政策制定、临床用药决策等方面的重要作用日益凸显。而AML治疗研究领域进展迅速，新型化疗药、靶向药、去甲基化药的不断上市，也推动着相关药物经济学评价模型的陆续发表。本研究确定并评估了纳入的17个研究，对AML治疗药物的成本-效果分析进行了全面的系统评价。
从现有研究来看，近十年发表的文献，更多的通过构建经济学模型来评价AML治疗新药的经济性，而基于医院数据的研究更多的聚焦于不同化疗方案之间经济性的比较。米哚妥林、吉列替尼、地西他滨等新药的经济学评价质量较高，且在多个国家的研究中表明具有成本-效果。从经济学评价模型来看，简单的3～5个健康状态模型最为常见，一方面是由于这样能简明扼要地反映AML治疗的关键状态，另一方面是由于健康状态划分过细将大大增加模型参数的收集和计算的难度。此外，除张志萍等学者分别在2001、2003和2008年基于医院数据发表的AML不同化疗方案的成本-效果分析，本研究系统检索再未发现有我国学者对AML治疗药物的经济学评价研究。可见，国内对该领域药物经济性方面的关注度较低，相关研究方法学还存在不足，需进一步探究和完善。国内对于AML治疗药品的研究大多关注有效性和安全性，而对于药物价值的全面评价，经济性证据也尤为重要，从而优化临床治疗方案，辅助医疗卫生决策，达到医疗控费目的。随着我国AML治疗新药的陆续上市及医保政策的不断调整，可能会使AML患者的治疗方案与既往研究存在差异，因此本研究将持续关注AML治疗领域，动态更新研究结果。
从纳入的现有研究来看，对于骨髓原始细胞计数大于30%的老年AML患者，阿扎胞苷相比于传统治疗方案不具有成本-效果[21-22]。而对于新诊断为FLT3突变阳性的AML成年患者，米哚妥林与阿糖胞苷和柔红霉素联用是一种经济有效的治疗方法[17]。针对中国AML患者的研究[26]结果显示，当与阿糖胞苷联用时，伊达比星与柔红霉素相比更为经济有效，这与意大利学者的研究结果一致[15]。另一个我国的研究对具有不同细胞遗传学风险特征的成年患者进行了回顾性分析，结果表明，在较高/中等风险组中，大剂量的阿糖胞苷更有效、成本-效果更高，而在不良风险组中，基于柔红霉素的化疗方案则更具成本-效果[12]。郭代红、张志萍等学者[27-28]的研究发现，三尖衫酯碱联合阿糖胞苷方案能以最小成本获得最大效果。此外，有研究结果显示，与阿糖胞苷联合柔红霉素相比，地西他滨单药治疗对60岁以上的AML患者更具成本-效果[20]。但Jacob等[19]认为对于患有AML的老年患者，应根据患者的选择和经济负担能力选择使用地西他滨或小剂量阿糖胞苷，尤其在发展中国家，低剂量阿糖胞苷比地西他滨更具成本-效果。
应用CHEERS清单对AML治疗药物经济学评价的研究进行质量评价，发现经济学评价模型的报告和方法学质量层次不齐，条目完全符合率高于80%的有19个条目，有1个条目完全不符合CHEERS清单评估标准，大多数研究缺乏对经济学模型细节以及研究方法和分析的详细描述，从而影响整体的质量评价结果。在非模型研究中，研究方法和结果的报告差异较大，质量偏低，需要进一步完善。此外，尽管大多数纳入研究开展了不确定性分析，但异质性分析未有研究报告，这些分析都有助于研究人员检查成本-效果分析结果的可靠性或稳健性，并为进一步的研究方向提供参考。因此，AML治疗药物经济学评价的研究质量有待进一步加强。建议学术期刊今后须要求研究者严格按照经济学评价质量标准对研究内容进行报告，提高经济学评价研究质量，充分发挥经济学评价在卫生决策中的作用以及实践价值。
本研究的局限性：① 各国在医疗保险制度、医疗资源价格等方面差异较大，故其研究结果不适用于我国，但研究方法有借鉴价值。② 本研究纳入的基于医院病例数据的经济性研究，尚没有合适的工具确切评价其研究和报告质量，而且仅考虑了患者住院期间的效果结局指标和直接成本，并没有考虑患者更长生命周期可能产生的成本，故其研究结论的外推性有待进一步验证。③ 由于阳性结果的数据更容易发表，故阴性结果的数据可能检索困难，故存在发表偏倚。因此，鉴于以上多方面的问题，AML相关治疗药物的经济学价值需更多研究来验证。
综上所述，本研究对目前已发表的AML治疗药物的经济性评价进行了梳理分析，基于医院案例的研究更多聚焦于不同化疗方案之间经济性的比较，基于阿糖胞苷的化疗方案更受到关注并且更具经济性。基于模型的经济学评价中，马尔可夫模型和分区生存模型最为常见，米哚妥林和地西他滨等方案的经济学评价结果显示，其与传统方案相比更有成本-效果。但纳入研究受不同国家卫生体系、医疗保障制度及国情限制，研究方法虽有借鉴价值，研究结果不具有外推性。此外，本研究纳入文献在报告上存在差异，质量有待加强。因此，基于本研究发现，建议参考国内外最新研究，选取适宜分析方法，进行严谨设计和严格报告，构建我国高质量的经济学评价，为AML治疗药品价值的循证决策提供依据。
