在全球新型冠状病毒肺炎疫情的背景下，电子知情同意书应用为临床试验的知情同意提供了一种新的方法和思路。它有着便捷、高效等优点，极大提高了临床试验的入组效率。目前国内对于这一概念还未提出明确的定义，但国外已有明确概念。已有国家展开了多种试验、制定了多方面的法规，进一步规范化了电子知情同意书。本文基于国内对于电子知情同意书的现状，分析电子知情同意书的设计和实施相关环节，总结国内外相关法律法规，提出电子知情同意书的机遇和挑战及我国实施该技术需要做的相关准备。
引用本文： 董昱, 覃龙, 吴卫平, 唐纯志, 龙文杰, 杨忠奇, 凌莉, 陆丽明, 中国药学会中药临床评价专委会, 中国中医药物临床试验机构联盟. 电子知情同意书的应用与推广. 中国循证医学杂志, 2021, 21(7): 851-857. doi: 10.7507/1672-2531.202102042 复制
随着我国新药研发的大力投入与蓬勃发展，临床试验数量成倍增长。2016 年中国加入人用药品注册技术要求国际协调会议（international conference on harmonization of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use，ICH）之后，监管部门对临床试验的要求参考国际标准，对临床试验的每一个环节、每一个数据点都有严苛的要求。不同的信息化系统被应用到临床试验中，用以提高试验效率和临床试验的质量。但在知情同意方面，仍然以纸质版的知情同意书为主，但这一传统的知情同意方式难以跟上临床试验的发展速度。采用传统知情同意方式，伦理委员会需要花费大量的时间和精力来完成伦理相关审批；研究者与申办方需要一个漫长的等待过程以获得审批；而受试者往往对参与的试验理解不够充分、也影响了临床试验的进展及结果。故试验信息快速传递至关重要，包括受试者及伦理审批人员对于研究内容、研究特点与研究情况的了解等。如今人工智能的发展方兴未艾，为生物医学的研究做出了巨大的贡献，为临床研究的变革带来希望[1]。电子知情同意书作为智能化临床设备一个重要的组成部分，能够减轻试验成本、提高试验效率、减少试验误差，加快新药研发进程[2]。
目前，人工智能在临床医学中的应用还处于早期阶段[3]，国内对电子知情同意领域的认知更是趋于空白。本文将从电子知情同意的产生背景、全球发展概况、设计实现、总结国内外相关法规法案，提出电子知情同意书应用的机遇与挑战。
1 电子知情同意书概况
1.1 概念
知情同意书在历史上一直以纸质版的方式呈现。然而随着数字化进程，越来越多的人群开始涉及电子版的知情同意过程。随着临床研究的日益复杂，知情同意书变得更加复杂冗长，而电子知情同意书提供了一系列电子组件（包括音频、视频、图片）与受试者偏好相结合的互动，是一种能够潜在解决这些问题的临床技术[4,5]。
美国食品药品监督管理局（food and drug administration，FDA）2016 年 12 月颁布的《电子知情同意书使用》指南中指出，电子知情同意是指使用多种电子媒介，如文本、图像、音频、视频、网站、生物识别技术和读卡器等电子系统和程序来传达研究相关信息并获取和记录知情同意，为临床试验提供交互式服务的技术[6]。该指南对于建立电子知情程序过程中知情信息的呈现、参与者间互动、传递信息步骤、电子签名提供了一定的理论依据，使研究者更好地把握电子知情同意的特征，扩大电子知情同意的应用范围，进一步规范了电子知情同意的应用。而目前国内关于电子知情同意书的概念尚未形成统一的定义。
1.2 产生背景
在传统的知情同意过程中，受试者往往要签署繁杂冗长的知情同意书，但缺乏相关人员的解读使他们经常忽略或误解知情同意书的关键内容，导致更难招募到受试者和较高的脱落率[7]。而临床研究者也往往同时兼任临床工作，繁忙的临床事务会让他们难以花费很大精力向受试者完全履行知情同意过程、详细解读研究内容。同样，伦理委员会需耗费大量的人力、物力、财力定期对一定数量的临床试验进行伦理审批，这一过程延缓了临床试验的进程。美国 FDA 在 2016 年发布了《电子知情同意书使用》指南，表明国外已有多种试验尝试使用电子知情同意。2020 年初，新型冠状病毒肺炎疫情发展为全球大流行。在英国发布的一项公告称，许多涉及参与者面对面的新的临床试验被暂停，试图将新型冠状病毒传播风险降至最低[8]。随着远程医疗的实施，利用技术解决方案可以使卫生工作人员为患者提供远程患者护理，其中包括以电子的形式获得参与者的知情同意[9,10]。智能化的设备和系统可以改善受试者的可及性与便利性、提高临床试验效率、优化资源配置、降低研究成本，突破临床研究时间与空间的限制，电子化的知情同意正在逐渐进入各个利益相关主体的视线。
2 全球发展概况及电子知情同意书的设计与实现
2.1 全球发展概况
在欧美等发达国家，智能化的临床研究模式已经初步用于受试者的招募和随访等活动。在中国，智能化的研究模式用于早期临床研究部分环节，自动化应用已经进入实用阶段（包括方案设计、受试者招募和安全性分析）。一些领先的研究中心已自行建立了临床研究管理系统（clinical trial management system，CTMS）和面向受试者的电子患者报告结局（electronic patient report outcome，ePRO）系统，大大提高了临床试验的效率[2]。为规范智能化的临床研究应用及设备，国内外出台了许多相关的法规法案。
2.1.1 相关法规法案
电子知情同意书为智能化临床研究的一部分，目前国内外已颁布了多个法规（表 1）。早在 2003 年，美国 FDA 已经对电子数据及电子签名进行了一系列的阐述[11]，随后又从电子知情同意、电子记录等多方面补充了法律法规[6,12]，英国、欧盟的欧洲国家及国际组织，近年来都对电子文件、电子签名及其标准提出了相关要求[13-15]。在我国，《药物临床试验的电子数据采集技术指导原则》、《新冠肺炎疫情期间药物临床试验管理指导原则（征求意见稿）》、《中华人民共和国数据安全法（草案）》的相继出台，也为临床试验的电子知情同意过程指明了方向[16-18]。
表1
国内外电子知情同意书的相关法规
2.1.2 国内外研究进展
国外已经较早地关注到电子知情同意书在临床研究中带来的便捷性：Vanaken 等开展了一个 3 045 位利益相关者（包括对于使用电子知情同意态度的调查），发现所有利益相关方都支持使用多媒体组件来提供研究信息[4]；澳大利亚的电子健康记录系统定义和开发的活动在 2003 年开始就在整个澳大利亚、健康产业的各个部门和国家层面进行[19]；美国 Wilbanks 及其团队从 2013 年开始就积极研究知情同意书，发现电子知情同意书为受试者和研究者都提供了一个相互认知的机会[20]；加拿大 Chhin 及其团队在一个放射疗法的研究中采用了电子知情同意，发现电子知情同意比纸质同意书更有效，用电子版取代纸质同意有助于改进工作流程和工作人员满意度[21]；美国 Phillippi 及其团队将电子知情同意书应用于孕妇的临床试验中，71 例符合条件的孕妇中 65 例（93%）同意审查电子同意书，61 例（86%）完成了电子同意书流程。这表明电子同意对孕妇来说是可行的和易于使用的，可以加快具有代表性样本的登记[22]。国外开展的这些研究大多注重参与者对于电子知情同意的认知、态度、与纸质版比较的优势，得出的结论基本对电子知情同意持肯定态度。国内目前还缺乏对电子知情同意方面的研究与探讨。
2.2 电子知情同意书的设计和实现
电子知情同意的开发、应用、推广、监管方面涉及多个主体的相互协作，主体间的分工并非独立，而是相互联系。与传统的书面知情同意一样，电子知情同意需要所有利益相关者共同努力，承担不同的角色和责任，以实现支持参与者理解和保护参与者安全的共同目标。
2.2.1 不同主体间的关系
电子知情同意涉及的主体主要包括受试者、研究机构、伦理委员会、系统开发者、监管机构五个方面，各主体间相互协作，共同支持电子知情与临床试验的顺利开展（图 1）。受试者在阅读并充分理解各种形式的电子知情同意书（视频、音频等）的基础上，对自身进行评估，选择参与或退出研究；如果选择参与本研究，就要接受并遵循研究方案，支持研究的进行。研究者应对受试者进行不同程度的解释，辅助受试者更好地接受研究内容；同时做好备选的电子替代方案或纸质版备用知情同意书，以防意外情况的出现。伦理评审者要接受相应的培训，建立工作组，与研究者保持联系，在一定的时间期限内做出对研究项目的伦理评审意见。系统开发者需要和受试者与研究者做好沟通与培训，满足各方的需求及受试者隐私保护工作，了解参与者人群（例如：地区、年龄、治疗区域、文化和学习偏好）；对于特殊人群，应特别考虑到弱势群体和儿童群体，必要时定制电子知情同意的版面。
图1
电子知情同意各主体间的关系
在我国，电子知情同意还处于初步发展的阶段，不可缺少监管机构的约束。监管机构应完善相应的法律法规，对于研究者、受试者与研究内容的信息及数据予以保障，减少因数据泄露造成的不良事件发生。同时，对于因伦理委员会审批缓慢拖延试验进程的事件，监管机构要及时加以督促，确保试验过程的规范化进展、使电子知情同意得到利益最大化的应用。
2.2.2 研究内容
随着临床试验的复杂性，纸质版知情同意书往往篇幅较长、内容难以理解。由于版面和经费的限制，纸质版的知情同意书多采用纯文字的形式以压缩篇幅，较少插入其他形式的内容辅助受试者理解。其中使用的一些专业术语更是给受试者带来了理解上的困难，研究人员也难以及时向受试者提供充足的解释。而对于知情同意而言，医学研究信息应该以简单、清晰和简明的方式传递，语言应该简单明了[23]。故在使用电子知情同意时，研究机构可利用图片、视频、文字及各种互动内容简化电子知情同意书的信息及过程，增强受试者接受度。
图片与文字的结合可进行分层次解读。在点击电子知情同意条款时，人们往往很少阅读文字[19]。为解决这一问题，我们可以对基本临床概念、知情同意的相关内容进行分层，一层为图片，一层为文字，图片位于文字之上。
视频演示能够增强受试者的理解度。视频往往会带来更为直观的感受，实施视频同意比使用纯文字同意更容易招募到第一个受试者，也更容易招募到年龄更大、种族更多样化的受试者[23]。视频可以为研究者自行录制的内容、也可以是研究者制作的动画演示等；可虚构受试者的人物原型角色，用视频演示研究的方法、结果等内容，受试者将选择不同的选择和角色，并观察结果的差异，以及由此产生的好处和坏处的反馈。利用视频可以让人们更清楚地了解临床研究是如何进行的，以及研究设计决策如何影响到受试者[20]。
此外，还可以设置超链接及页面跳转。在阅读文字说明时，对于晦涩难懂的内容，可在计算机界面放置超链接，当受试者点击它，它就将会对此内容进行另外单独的解释，提供与研究过程相关的关键术语和概念的附加信息[24]；同时，为确保受试者已阅读完并知晓相关知情同意的内容，他们必须勾选、阅读、完成选项，才可继续阅读后面的相关内容。
最后，电子知情同意还能提供参与者之间的互动平台。通过电子知情同意平台，伦理委员会评审者可以根据临床试验的审批项目创建工作小组，通过网络在线评审平台进行小组互动，提出自己的见解及建议，这些建议最终将被汇总并展示给研究者，加快伦理审批进程。同时，受试者也可以与研究者进行互动。针对受试者而言，不理解的内容可以向研究人员进行提问，研究者在电子设备看到问题后并进行解答。Harle 等利用了三种不同交互方式（仅交互性、互交互信、无互交互信）的电子知情同意，测量患者对电子知情同意书的满意度和理解，结果显示在所有 3 种电子同意条件下，绝大多数参与者（94.3%）同意分享他们的健康记录用于研究[25]。这种方式促进了受试者与研究人员的互动，有利于构建良好的信任关系，这种增强信任的交互方式可以广泛用于电子知情同意中。
2.2.3 数据与管理技术
在临床试验的知情同意过程中，保护受试者的知情同意权时是至关重要的。除了保障这一权利，还必须考虑到在使用电子知情同意过程中的其他因素，如保障数据的安全性和个人信息的私密性。
在数据的存储方面，受试者对于使用电子知情同意填写相关个人信息的担忧大部分在于，一些人对于在线网络的使用持保留态度，2018 年英国一个针对不同种族人群对电子知情同意书态度的研究发现，部分人表现出对个人隐私的担忧、或在网络上曾有过不好的经历[26]；一些人认为电子记录的方法不太可靠，2019 年美国一个针对老年人使用电子知情同意书的研究发现，47.35% 的老年人对使用移动终端感到费力，认为使用电子版感到有很多事情会出错[27]；还有一部分人对电子知情同意数据的传输存储感到担忧，2018 年美国的一个研究发现，有些人认为纸质版的知情同意更像一份合同，可以给自己带来被保护的积极心理暗示[24]。总而言之，受试者的担忧大多集中在数据能否被很好地储存和保护，因此，知情同意及相关数据都应尽可能存储在安全的内部网络之中，并安装最新的、强效的安全保护软件，防止数据泄露。
数据的访问设置方面，对于一些丧失自主能力或自主意识的受试者，可由受试者指定授权人代理其知情同意过程；对于受试人群为儿童、青少年的未成年人群体，知情同意应该由其监护人协助完成。由此指示的代理人和授权人需要固定且唯一。故在数据的访问过程中，要对可以看到个人信息的人群进行记录；对代理的授权人进行管理；限制所有或特定个人、角色或组织访问所有或特定信息的权利。需要注意的是，这些限制政策是松紧有度的，当遇到一定的紧急情况时，可适当放宽及制定相应的访问规则[3]。
同时，对数据进行合理的保护，可减少信息的泄露。受试者通常普遍希望更多地了解可能产生的风险的后果（例如：“如果我的受保护的健康信息被泄露会发生什么？”）和在这些风险发生时会被何种形式加以通知（例如：“如果我的健康信息被泄露，我将如何被告知？”），故在知情同意书开始收集信息时，最好清楚地说明何时以及为什么行业和政府实体会收到研究数据[24]。在收集信息时，将信息采集使用到的电子设备安装最新的反病毒和杀毒软件，并使用加密安全的电子同意软件。在使用网络平台时，使用密码保护措施和数据存储程序透明化加强保护。可以使用一些图标（例如：挂锁图标、禁止进入的手势图标）来表示数据安全措施到位，增强受试者的安全心理暗示。研究团队的联系信息也要清晰地显示，以增加受试者与研究人员的互动，防止出现问题或投诉[20,28]。
2.2.4 受试者权益及可行性保障
法规保障。对于电子技术逐渐开始在医学广泛的应用，各个国家和地区出台了相应的法规以保障受试者的隐私，如美国颁布了 HIPAA 法案（health insurance portability and accountability act/1996），纸质版和电子版的信息记录都适用这项规则，它是美国联邦法规对隐私保护的下限而不是上限，旨在告知和教育病人即使在计算机时代的背景下，他们也有权掌握自己的隐私权[29]；欧洲 2018 年出台了《通用数据保护条例》（general data protection regulation，GDPR），它是一部欧盟统一适用的数据保护法，适用于与欧盟的领土或市场有联系的个人数据的处理活动，若有违反其规定的企业，将最高被处以全球年营业额 4% 或在所有情况下最高 1 亿美元的处罚[30]。我国于 2020 年 7 月出台并颁布了《中华人民共和国数据安全法（草案）》，数据的安全问题和监管规则是数据安全相关法律的基础问题[31]，其将数据进行分级分类管理，平衡了数据的安全要求和使用需求。为我国数据安全方面的立法提供了基础和依据，标志着我国数据安全法治实现了从无到有的进步。
设备保障方面：在进行电子知情的过程中，受试者可使用专门搭建的内部 WIFI 网络；同时对账户安全进行保障是必不可少的，当个人在登录尝试 10 次失败后自动锁定用户账号，后续管理人员或研究者核实其身份信息后方可解锁账户；受试者在一定时间不使用时账户会掉线，需要再次登录[21]。
技术保障方面：发达的生物识别技术为电子知情同意的实现提供了可能。利用指纹、瞳孔识别、面部识别等生物技术对受试者本人进行验证；使用电子签名技术时必须确保软件的安全使用环境，以防恶意软件的盗用。
电子知情同意的过程需要强烈的监管需求。电子知情同意同纸质版的知情同意书一样，应该满足多方面的监管。但在纸质版的基础上，还应该增加对智能化方案的监管需求。完善数据管理及隐私保护的法律法规、加强政府部门监督，满足电子知情同意的监管需求。
3 机遇与挑战
与传统的纸质版知情同意书相比，电子版的知情同意书存在优势（表 2），同时也存在一定的机遇与挑战。
表2
电子知情同意的优势与挑战
3.1 机遇
就全球趋势来看，在新型冠状病毒肺炎疫情的背景下，越来越多的国家和地区采取了不同形式的智能化方案，临床研究也在向电子技术方向发展；随着疫情的逐渐缓解，人们也逐渐适应了电子智能化程序融入我们的生活，并成为常态，这为电子知情同意的使用提供了一个前所未有的机遇。就我国现状而言，我国一些相关医疗领域已经开始尝试使用电子知情同意书，疫苗接种等领域已经开始尝试使用电子知情同意和电子签字。疾控中心预防接种门诊也可以通过手机、电子指纹、拍照等方式签署电子知情同意书。电子知情同意正在逐渐走入我们的生活。就技术层面而言，国家卫健委正在要求加快全面健康保障信息化工程建设，医疗电子技术的应用成为发展的必然趋势。通过互联网等信息技术开展部分常见病、慢性病复诊和“互联网+”家庭医生签约服务，完成电子知情同意的签署。故应用移动终端签署电子知情同意书从技术上来讲是可行的[32]。
3.2 挑战
我国人口密度大，人口素质及受教育水平参差不齐，对于电子设备的使用能力存在较大差距，导致一些受试者认为纸质版知情同意书更好接受，如何使这部分人更好地接受电子知情同意仍是一个值得探讨的问题。同时，我国的电子知情同意还处于一个初级发展阶段，缺少指南及法规的指引，这些问题也亟待解决。
4 我国实施电子知情同意书需要做的相关准备
在我国，电子知情同意书的发展已成为一个必然趋势。为此，各方主体都要做出相应准备。对于研究者与其他相关研究机构而言，拓宽信息获取渠道与提高自身运用智能化设备及网络技术素养是至关重要的，加强相关人员培训，及时关注总结国内外应用电子知情同意书的经验与法律法规，提高对电子知情同意的认识，做好研究方案及备选方案的设定，充分了解受试者相关人群，引导受试者逐步接受电子知情同意书并予以流畅运用；系统开发者需要结合当前研究的情况，提高电子知情同意技术开发水平、更新电子知情同意系统应用、提升硬件设备与技术水平，促使各种设置向着更加人性化与便利化方向发展；监管机构的监管是必不可少的，需吸取国内外经验，及时出台相应的法律法规，提升数据安全保障技术，使电子知情同意书兼备规范化与安全性；同时，也需要国家加大对此项技术的研发投入，更新技术设备，使其更快更好地与国际接轨。
5 展望
从全球欧美各国及其他发达国家来看，已开始对电子知情同意模式进行了研究讨论，国内也有越来越多的机构或组织展现出对电子知情同意的浓厚兴趣。在全球数字化时代的背景下，知情同意书从纸质版转变为电子版已成为一个必然的趋势，它代表着临床研究方法的革新，这将极大提高临床研究效率。同时也期待我国尽快出台有针对性的相关法案及指南，对电子知情同意进行明确地法律规范，使其更好地服务于临床研究。
声明：所有作者均声明本研究不存在任何利益冲突。
随着我国新药研发的大力投入与蓬勃发展，临床试验数量成倍增长。2016 年中国加入人用药品注册技术要求国际协调会议（international conference on harmonization of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use，ICH）之后，监管部门对临床试验的要求参考国际标准，对临床试验的每一个环节、每一个数据点都有严苛的要求。不同的信息化系统被应用到临床试验中，用以提高试验效率和临床试验的质量。但在知情同意方面，仍然以纸质版的知情同意书为主，但这一传统的知情同意方式难以跟上临床试验的发展速度。采用传统知情同意方式，伦理委员会需要花费大量的时间和精力来完成伦理相关审批；研究者与申办方需要一个漫长的等待过程以获得审批；而受试者往往对参与的试验理解不够充分、也影响了临床试验的进展及结果。故试验信息快速传递至关重要，包括受试者及伦理审批人员对于研究内容、研究特点与研究情况的了解等。如今人工智能的发展方兴未艾，为生物医学的研究做出了巨大的贡献，为临床研究的变革带来希望[1]。电子知情同意书作为智能化临床设备一个重要的组成部分，能够减轻试验成本、提高试验效率、减少试验误差，加快新药研发进程[2]。
目前，人工智能在临床医学中的应用还处于早期阶段[3]，国内对电子知情同意领域的认知更是趋于空白。本文将从电子知情同意的产生背景、全球发展概况、设计实现、总结国内外相关法规法案，提出电子知情同意书应用的机遇与挑战。
1 电子知情同意书概况
1.1 概念
知情同意书在历史上一直以纸质版的方式呈现。然而随着数字化进程，越来越多的人群开始涉及电子版的知情同意过程。随着临床研究的日益复杂，知情同意书变得更加复杂冗长，而电子知情同意书提供了一系列电子组件（包括音频、视频、图片）与受试者偏好相结合的互动，是一种能够潜在解决这些问题的临床技术[4,5]。
美国食品药品监督管理局（food and drug administration，FDA）2016 年 12 月颁布的《电子知情同意书使用》指南中指出，电子知情同意是指使用多种电子媒介，如文本、图像、音频、视频、网站、生物识别技术和读卡器等电子系统和程序来传达研究相关信息并获取和记录知情同意，为临床试验提供交互式服务的技术[6]。该指南对于建立电子知情程序过程中知情信息的呈现、参与者间互动、传递信息步骤、电子签名提供了一定的理论依据，使研究者更好地把握电子知情同意的特征，扩大电子知情同意的应用范围，进一步规范了电子知情同意的应用。而目前国内关于电子知情同意书的概念尚未形成统一的定义。
1.2 产生背景
在传统的知情同意过程中，受试者往往要签署繁杂冗长的知情同意书，但缺乏相关人员的解读使他们经常忽略或误解知情同意书的关键内容，导致更难招募到受试者和较高的脱落率[7]。而临床研究者也往往同时兼任临床工作，繁忙的临床事务会让他们难以花费很大精力向受试者完全履行知情同意过程、详细解读研究内容。同样，伦理委员会需耗费大量的人力、物力、财力定期对一定数量的临床试验进行伦理审批，这一过程延缓了临床试验的进程。美国 FDA 在 2016 年发布了《电子知情同意书使用》指南，表明国外已有多种试验尝试使用电子知情同意。2020 年初，新型冠状病毒肺炎疫情发展为全球大流行。在英国发布的一项公告称，许多涉及参与者面对面的新的临床试验被暂停，试图将新型冠状病毒传播风险降至最低[8]。随着远程医疗的实施，利用技术解决方案可以使卫生工作人员为患者提供远程患者护理，其中包括以电子的形式获得参与者的知情同意[9,10]。智能化的设备和系统可以改善受试者的可及性与便利性、提高临床试验效率、优化资源配置、降低研究成本，突破临床研究时间与空间的限制，电子化的知情同意正在逐渐进入各个利益相关主体的视线。
2 全球发展概况及电子知情同意书的设计与实现
2.1 全球发展概况
在欧美等发达国家，智能化的临床研究模式已经初步用于受试者的招募和随访等活动。在中国，智能化的研究模式用于早期临床研究部分环节，自动化应用已经进入实用阶段（包括方案设计、受试者招募和安全性分析）。一些领先的研究中心已自行建立了临床研究管理系统（clinical trial management system，CTMS）和面向受试者的电子患者报告结局（electronic patient report outcome，ePRO）系统，大大提高了临床试验的效率[2]。为规范智能化的临床研究应用及设备，国内外出台了许多相关的法规法案。
2.1.1 相关法规法案
电子知情同意书为智能化临床研究的一部分，目前国内外已颁布了多个法规（表 1）。早在 2003 年，美国 FDA 已经对电子数据及电子签名进行了一系列的阐述[11]，随后又从电子知情同意、电子记录等多方面补充了法律法规[6,12]，英国、欧盟的欧洲国家及国际组织，近年来都对电子文件、电子签名及其标准提出了相关要求[13-15]。在我国，《药物临床试验的电子数据采集技术指导原则》、《新冠肺炎疫情期间药物临床试验管理指导原则（征求意见稿）》、《中华人民共和国数据安全法（草案）》的相继出台，也为临床试验的电子知情同意过程指明了方向[16-18]。
表1
国内外电子知情同意书的相关法规
2.1.2 国内外研究进展
国外已经较早地关注到电子知情同意书在临床研究中带来的便捷性：Vanaken 等开展了一个 3 045 位利益相关者（包括对于使用电子知情同意态度的调查），发现所有利益相关方都支持使用多媒体组件来提供研究信息[4]；澳大利亚的电子健康记录系统定义和开发的活动在 2003 年开始就在整个澳大利亚、健康产业的各个部门和国家层面进行[19]；美国 Wilbanks 及其团队从 2013 年开始就积极研究知情同意书，发现电子知情同意书为受试者和研究者都提供了一个相互认知的机会[20]；加拿大 Chhin 及其团队在一个放射疗法的研究中采用了电子知情同意，发现电子知情同意比纸质同意书更有效，用电子版取代纸质同意有助于改进工作流程和工作人员满意度[21]；美国 Phillippi 及其团队将电子知情同意书应用于孕妇的临床试验中，71 例符合条件的孕妇中 65 例（93%）同意审查电子同意书，61 例（86%）完成了电子同意书流程。这表明电子同意对孕妇来说是可行的和易于使用的，可以加快具有代表性样本的登记[22]。国外开展的这些研究大多注重参与者对于电子知情同意的认知、态度、与纸质版比较的优势，得出的结论基本对电子知情同意持肯定态度。国内目前还缺乏对电子知情同意方面的研究与探讨。
2.2 电子知情同意书的设计和实现
电子知情同意的开发、应用、推广、监管方面涉及多个主体的相互协作，主体间的分工并非独立，而是相互联系。与传统的书面知情同意一样，电子知情同意需要所有利益相关者共同努力，承担不同的角色和责任，以实现支持参与者理解和保护参与者安全的共同目标。
2.2.1 不同主体间的关系
电子知情同意涉及的主体主要包括受试者、研究机构、伦理委员会、系统开发者、监管机构五个方面，各主体间相互协作，共同支持电子知情与临床试验的顺利开展（图 1）。受试者在阅读并充分理解各种形式的电子知情同意书（视频、音频等）的基础上，对自身进行评估，选择参与或退出研究；如果选择参与本研究，就要接受并遵循研究方案，支持研究的进行。研究者应对受试者进行不同程度的解释，辅助受试者更好地接受研究内容；同时做好备选的电子替代方案或纸质版备用知情同意书，以防意外情况的出现。伦理评审者要接受相应的培训，建立工作组，与研究者保持联系，在一定的时间期限内做出对研究项目的伦理评审意见。系统开发者需要和受试者与研究者做好沟通与培训，满足各方的需求及受试者隐私保护工作，了解参与者人群（例如：地区、年龄、治疗区域、文化和学习偏好）；对于特殊人群，应特别考虑到弱势群体和儿童群体，必要时定制电子知情同意的版面。
图1
电子知情同意各主体间的关系
在我国，电子知情同意还处于初步发展的阶段，不可缺少监管机构的约束。监管机构应完善相应的法律法规，对于研究者、受试者与研究内容的信息及数据予以保障，减少因数据泄露造成的不良事件发生。同时，对于因伦理委员会审批缓慢拖延试验进程的事件，监管机构要及时加以督促，确保试验过程的规范化进展、使电子知情同意得到利益最大化的应用。
2.2.2 研究内容
随着临床试验的复杂性，纸质版知情同意书往往篇幅较长、内容难以理解。由于版面和经费的限制，纸质版的知情同意书多采用纯文字的形式以压缩篇幅，较少插入其他形式的内容辅助受试者理解。其中使用的一些专业术语更是给受试者带来了理解上的困难，研究人员也难以及时向受试者提供充足的解释。而对于知情同意而言，医学研究信息应该以简单、清晰和简明的方式传递，语言应该简单明了[23]。故在使用电子知情同意时，研究机构可利用图片、视频、文字及各种互动内容简化电子知情同意书的信息及过程，增强受试者接受度。
图片与文字的结合可进行分层次解读。在点击电子知情同意条款时，人们往往很少阅读文字[19]。为解决这一问题，我们可以对基本临床概念、知情同意的相关内容进行分层，一层为图片，一层为文字，图片位于文字之上。
视频演示能够增强受试者的理解度。视频往往会带来更为直观的感受，实施视频同意比使用纯文字同意更容易招募到第一个受试者，也更容易招募到年龄更大、种族更多样化的受试者[23]。视频可以为研究者自行录制的内容、也可以是研究者制作的动画演示等；可虚构受试者的人物原型角色，用视频演示研究的方法、结果等内容，受试者将选择不同的选择和角色，并观察结果的差异，以及由此产生的好处和坏处的反馈。利用视频可以让人们更清楚地了解临床研究是如何进行的，以及研究设计决策如何影响到受试者[20]。
此外，还可以设置超链接及页面跳转。在阅读文字说明时，对于晦涩难懂的内容，可在计算机界面放置超链接，当受试者点击它，它就将会对此内容进行另外单独的解释，提供与研究过程相关的关键术语和概念的附加信息[24]；同时，为确保受试者已阅读完并知晓相关知情同意的内容，他们必须勾选、阅读、完成选项，才可继续阅读后面的相关内容。
最后，电子知情同意还能提供参与者之间的互动平台。通过电子知情同意平台，伦理委员会评审者可以根据临床试验的审批项目创建工作小组，通过网络在线评审平台进行小组互动，提出自己的见解及建议，这些建议最终将被汇总并展示给研究者，加快伦理审批进程。同时，受试者也可以与研究者进行互动。针对受试者而言，不理解的内容可以向研究人员进行提问，研究者在电子设备看到问题后并进行解答。Harle 等利用了三种不同交互方式（仅交互性、互交互信、无互交互信）的电子知情同意，测量患者对电子知情同意书的满意度和理解，结果显示在所有 3 种电子同意条件下，绝大多数参与者（94.3%）同意分享他们的健康记录用于研究[25]。这种方式促进了受试者与研究人员的互动，有利于构建良好的信任关系，这种增强信任的交互方式可以广泛用于电子知情同意中。
2.2.3 数据与管理技术
在临床试验的知情同意过程中，保护受试者的知情同意权时是至关重要的。除了保障这一权利，还必须考虑到在使用电子知情同意过程中的其他因素，如保障数据的安全性和个人信息的私密性。
在数据的存储方面，受试者对于使用电子知情同意填写相关个人信息的担忧大部分在于，一些人对于在线网络的使用持保留态度，2018 年英国一个针对不同种族人群对电子知情同意书态度的研究发现，部分人表现出对个人隐私的担忧、或在网络上曾有过不好的经历[26]；一些人认为电子记录的方法不太可靠，2019 年美国一个针对老年人使用电子知情同意书的研究发现，47.35% 的老年人对使用移动终端感到费力，认为使用电子版感到有很多事情会出错[27]；还有一部分人对电子知情同意数据的传输存储感到担忧，2018 年美国的一个研究发现，有些人认为纸质版的知情同意更像一份合同，可以给自己带来被保护的积极心理暗示[24]。总而言之，受试者的担忧大多集中在数据能否被很好地储存和保护，因此，知情同意及相关数据都应尽可能存储在安全的内部网络之中，并安装最新的、强效的安全保护软件，防止数据泄露。
数据的访问设置方面，对于一些丧失自主能力或自主意识的受试者，可由受试者指定授权人代理其知情同意过程；对于受试人群为儿童、青少年的未成年人群体，知情同意应该由其监护人协助完成。由此指示的代理人和授权人需要固定且唯一。故在数据的访问过程中，要对可以看到个人信息的人群进行记录；对代理的授权人进行管理；限制所有或特定个人、角色或组织访问所有或特定信息的权利。需要注意的是，这些限制政策是松紧有度的，当遇到一定的紧急情况时，可适当放宽及制定相应的访问规则[3]。
同时，对数据进行合理的保护，可减少信息的泄露。受试者通常普遍希望更多地了解可能产生的风险的后果（例如：“如果我的受保护的健康信息被泄露会发生什么？”）和在这些风险发生时会被何种形式加以通知（例如：“如果我的健康信息被泄露，我将如何被告知？”），故在知情同意书开始收集信息时，最好清楚地说明何时以及为什么行业和政府实体会收到研究数据[24]。在收集信息时，将信息采集使用到的电子设备安装最新的反病毒和杀毒软件，并使用加密安全的电子同意软件。在使用网络平台时，使用密码保护措施和数据存储程序透明化加强保护。可以使用一些图标（例如：挂锁图标、禁止进入的手势图标）来表示数据安全措施到位，增强受试者的安全心理暗示。研究团队的联系信息也要清晰地显示，以增加受试者与研究人员的互动，防止出现问题或投诉[20,28]。
2.2.4 受试者权益及可行性保障
法规保障。对于电子技术逐渐开始在医学广泛的应用，各个国家和地区出台了相应的法规以保障受试者的隐私，如美国颁布了 HIPAA 法案（health insurance portability and accountability act/1996），纸质版和电子版的信息记录都适用这项规则，它是美国联邦法规对隐私保护的下限而不是上限，旨在告知和教育病人即使在计算机时代的背景下，他们也有权掌握自己的隐私权[29]；欧洲 2018 年出台了《通用数据保护条例》（general data protection regulation，GDPR），它是一部欧盟统一适用的数据保护法，适用于与欧盟的领土或市场有联系的个人数据的处理活动，若有违反其规定的企业，将最高被处以全球年营业额 4% 或在所有情况下最高 1 亿美元的处罚[30]。我国于 2020 年 7 月出台并颁布了《中华人民共和国数据安全法（草案）》，数据的安全问题和监管规则是数据安全相关法律的基础问题[31]，其将数据进行分级分类管理，平衡了数据的安全要求和使用需求。为我国数据安全方面的立法提供了基础和依据，标志着我国数据安全法治实现了从无到有的进步。
设备保障方面：在进行电子知情的过程中，受试者可使用专门搭建的内部 WIFI 网络；同时对账户安全进行保障是必不可少的，当个人在登录尝试 10 次失败后自动锁定用户账号，后续管理人员或研究者核实其身份信息后方可解锁账户；受试者在一定时间不使用时账户会掉线，需要再次登录[21]。
技术保障方面：发达的生物识别技术为电子知情同意的实现提供了可能。利用指纹、瞳孔识别、面部识别等生物技术对受试者本人进行验证；使用电子签名技术时必须确保软件的安全使用环境，以防恶意软件的盗用。
电子知情同意的过程需要强烈的监管需求。电子知情同意同纸质版的知情同意书一样，应该满足多方面的监管。但在纸质版的基础上，还应该增加对智能化方案的监管需求。完善数据管理及隐私保护的法律法规、加强政府部门监督，满足电子知情同意的监管需求。
3 机遇与挑战
与传统的纸质版知情同意书相比，电子版的知情同意书存在优势（表 2），同时也存在一定的机遇与挑战。
表2
电子知情同意的优势与挑战
3.1 机遇
就全球趋势来看，在新型冠状病毒肺炎疫情的背景下，越来越多的国家和地区采取了不同形式的智能化方案，临床研究也在向电子技术方向发展；随着疫情的逐渐缓解，人们也逐渐适应了电子智能化程序融入我们的生活，并成为常态，这为电子知情同意的使用提供了一个前所未有的机遇。就我国现状而言，我国一些相关医疗领域已经开始尝试使用电子知情同意书，疫苗接种等领域已经开始尝试使用电子知情同意和电子签字。疾控中心预防接种门诊也可以通过手机、电子指纹、拍照等方式签署电子知情同意书。电子知情同意正在逐渐走入我们的生活。就技术层面而言，国家卫健委正在要求加快全面健康保障信息化工程建设，医疗电子技术的应用成为发展的必然趋势。通过互联网等信息技术开展部分常见病、慢性病复诊和“互联网+”家庭医生签约服务，完成电子知情同意的签署。故应用移动终端签署电子知情同意书从技术上来讲是可行的[32]。
3.2 挑战
我国人口密度大，人口素质及受教育水平参差不齐，对于电子设备的使用能力存在较大差距，导致一些受试者认为纸质版知情同意书更好接受，如何使这部分人更好地接受电子知情同意仍是一个值得探讨的问题。同时，我国的电子知情同意还处于一个初级发展阶段，缺少指南及法规的指引，这些问题也亟待解决。
4 我国实施电子知情同意书需要做的相关准备
在我国，电子知情同意书的发展已成为一个必然趋势。为此，各方主体都要做出相应准备。对于研究者与其他相关研究机构而言，拓宽信息获取渠道与提高自身运用智能化设备及网络技术素养是至关重要的，加强相关人员培训，及时关注总结国内外应用电子知情同意书的经验与法律法规，提高对电子知情同意的认识，做好研究方案及备选方案的设定，充分了解受试者相关人群，引导受试者逐步接受电子知情同意书并予以流畅运用；系统开发者需要结合当前研究的情况，提高电子知情同意技术开发水平、更新电子知情同意系统应用、提升硬件设备与技术水平，促使各种设置向着更加人性化与便利化方向发展；监管机构的监管是必不可少的，需吸取国内外经验，及时出台相应的法律法规，提升数据安全保障技术，使电子知情同意书兼备规范化与安全性；同时，也需要国家加大对此项技术的研发投入，更新技术设备，使其更快更好地与国际接轨。
5 展望
从全球欧美各国及其他发达国家来看，已开始对电子知情同意模式进行了研究讨论，国内也有越来越多的机构或组织展现出对电子知情同意的浓厚兴趣。在全球数字化时代的背景下，知情同意书从纸质版转变为电子版已成为一个必然的趋势，它代表着临床研究方法的革新，这将极大提高临床研究效率。同时也期待我国尽快出台有针对性的相关法案及指南，对电子知情同意进行明确地法律规范，使其更好地服务于临床研究。
声明：所有作者均声明本研究不存在任何利益冲突。
