引用本文： 李杰, 王占刚, 陈刚. 华法林对拔牙术后出血并发症影响的 Meta 分析. 中国循证医学杂志, 2017, 17(5): 573-579. doi: 10.7507/1672-2531.201604045 复制
华法林（warfarin）是目前最为常用且有效的一种口服抗凝药[1]，其抗凝作用是通过拮抗维生素 K 参与某些凝血因子（如凝血因子 Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）的合成，进而抑制血液凝固[2]。华法林抗凝治疗适用于预防和治疗血栓栓塞性疾病，如深静脉血栓、肺栓塞、脑卒中、心肌梗死、风湿性心脏病、心脏瓣膜置换术或搭桥术后血栓形成及栓塞等。
1957 年，Ziffer 等[3]首次发表口服抗凝药患者拔牙术后出血过多的报告。此后，长期服用华法林等抗凝药的患者在拔牙围手术期如何合理应用抗凝药物一直是困扰口腔临床医生的问题。对于这类拔牙患者而言，停止服药会增加栓塞风险，而继续服药会增加出血风险[4]。凝血酶原时间-国际标准化比值（prothrombin time-international normalized ratio，PT-INR）常被用于量化评价患者服用华法林后的手术治疗安全性[5]。目前，对长期服用华法林患者拔牙围手术期的处理尚没有统一完善的标准指南。一般而言，建议拔牙至少术前 2 天停服华法林或减小其剂量，且手术当天 PT-INR≤2.0 方可进行拔牙操作，术后即可继续服药[6]。对于栓塞高危人群，甚至建议术前停服华法林，并改为肝素或低分子量肝素（low molecular weight heparins，LMWH）过渡治疗，以防患者拔牙围手术期出现栓塞并发症[7-10]。但是有研究[11-17]表明，如若拔牙当天 PT- INR≤4.0，则无需停服华法林、减少剂量或行肝素过渡治疗，术后通过填塞止血材料（如氧化纤维素、胶原海绵、明胶海绵）、缝合、咬棉等操作便可有效止血。此外，氨甲环酸漱口亦是控制拔牙术后出血的有效方法[18]。如若拔牙术前继续服用抗凝药安全性好，那么拔牙操作对于患者而言便是安全的。因此，本研究收集已发表的比较术前停服、减量华法林及 LMWH 过渡治疗者与不停服者拔牙术后出血的风险的随机对照试验进行 Meta 分析，以期为临床决策提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型 随机对照试验（RCT）或队列研究。文种仅限中、英文。
1.1.2 研究对象 ① 接受拔牙（一次拔除牙齿数量不多于 6 颗）或同时辅以其他操作（如牙龈翻瓣术、截骨术、囊肿摘除术、种植术等）的患者，其年龄性别不限；② 曾患或现患有血栓栓塞性疾病，如深静脉血栓、肺栓塞、脑卒中、心肌梗死、风湿性心脏病、心脏瓣膜置换术或搭桥术后血栓形成及栓塞等；③ 长期服用华法林抗凝药（时间≥1 月，剂量≥1.5 mg/d）；④ 拔牙操作当天患者 PT-INR 控制在 4.0 以下。
1.1.3 干预措施 试验组患者拔牙术前停服华法林或减量，或改为 LMWH 过渡治疗；对照组患者拔牙术前继续以既往常规剂量服用华法林。
1.1.4 结局指标 拔牙术后出血并发症发生率。拔牙术后出血并发症标准为：常规留院观察并有效止血后，患者仍出现不可控出血，需自行或返回医院通过另咬纱布、缝合或其他方法（填塞止血材料、氨甲环酸漱口等）止血。
1.1.5 排除标准 ① 无法获取摘要和全文的文献；② 研究对象的受试操作并非以拔牙为主；③ 无明确对照；④ 未明确出血并发症的诊断标准；⑤ 重复发表的文献；⑥ 无法提取有效数据的文献。
1.2 文献检索
计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2016 年 9 期）、CNKI、VIP 和 WanFang Data 数据库以及中国国家药品不良反应监测系统和美国 FDA 药品不良反应监测系统，搜集关于华法林对拔牙术后出血影响的随机对照试验（RCTs）和队列研究，检索时限均为建库到 2016 年 9 月 30 日。此外，追溯纳入研究的参考文献及相关综述，以补充获取相关文献。英文检索词包括：coumarin、warfarin、anticoagulant、tooth extraction、dental surgery、hemorrhage、bleeding；中文检索词包括：华法林、香豆素、拔牙、出血等。以 EMbase 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 位评价者独立按照纳入与排除标准筛选文献，并交叉核对。使用 EndNote X7 合并检索结果并剔除重复文献，然后阅读文题、摘要、全文后纳入。如遇分歧，则咨询第三位评价者协助判断，缺少有用数据的资料应尽量与作者联系予以补充。采用自制资料提取表提取资料，提取内容主要包括：① 纳入研究的类型；② 受试者数量、年龄与性别；③ 干预措施；④ 手术当天 PT-INR 值；⑤ 随访时间、拔牙术后出血并发症发生率等；⑥ 偏倚风险评价的相关指标。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 位评价者采用 Cochrane 系统评价手册[19]针对 RCT 的偏倚风险评估工具评价纳入 RCT 的偏倚风险，采用 NOS 量表（Newcastle-Ottawa scale）评价纳入队列研究的偏倚风险[20]。
1.5 统计分析
采用 Cochrane 协作网提供的 RevMan 5.3 软件进行数据处理，以相对危险度（relative risk，RR）及其 95%CI 作为效应分析统计量。采用χ2 检验对各研究结果进行异质性检验，当P≥0.1，I2≤50% 时，采用固定效应模型进行 Meta 分析；反之，则采用随机效应模型进行 Meta 分析。纳入研究结果间的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检共获得 868 篇文献，经逐层筛选后，最终纳入 8 个研究[4,6,17,21-25]，共 764 例患者。文献检索及筛选流程见图 1。
图1
文献筛选流程及结果 *所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（n=456）、EMbase（n=342）、The Cochrane Library（n=33）、CNKI（n=10）、VIP（n=5）、WanFang Data（n=22）
2.2 纳入研究的基本特征
8 个纳入研究[4,6,17,21-25]共包含 3 个 RCT[21-23]，5 个队列研究[4,6,17,24,25]。纳入研究的基本特征见表 1。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果
纳入的 3 个 RCT 偏倚风险评价结果见表 2，5 个队列研究的偏倚风险评价结果见表 3。
表2
纳入 RCT 的偏倚风险评价
表3
纳入队列研究的偏倚风险评价
2.4 Meta 分析结果
纳入的 3 个 RCT[21-23]报告了停药或减量华法林组（试验组）与未停药（对照组）的拔牙术后出血并发症发生情况，其中试验组 133 例，对照组 137 例。固定效应模型 Meta 分析结果显示，试验组与对照组拔牙术后出血并发症发生率的差异无统计学意义[RR=0.86，95%CI（0.49，1.51），P=0.60]（图 2）。5 个队列研究[4,6,17,24,25]报告了暴露组（停药或 LMWH 过渡治疗）与非暴露组（未停药）拔牙术后出血并发症发生情况，其中暴露组 272 例，非暴露组 222 例。固定效应模型 Meta 分析结果显示，暴露组与非暴露组拔牙术后出血并发症发生率的差异无统计学意义[RR=0.67，95%CI（0.45，1.01），P=0.06]（图 3）。由于仅一个研究采用了低分子量肝素（LMWH）替代疗法，故目前数据不足以评价 LMWH 替代疗法能否降低拔牙术后出血发生率。
图2
两组拔牙术后出血并发症发生率的 Meta 分析（RCT）
图3
两组拔牙术后出血并发症发生率的 Meta 分析（队列研究）
3 讨论
香豆素类口服抗凝药主要包括华法林、醋硝香豆素、双香豆素等。华法林仅在体内有效抗凝，且需凝血因子 Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ 等耗竭后才发挥作用，其药效慢而持久，口服 12～24 h 起效，可维持 3～4 d。若停药 4～5 d，PT-INR 值可降至 1.4 以下[26]。但由于口服抗凝药患者拔牙术后出血过多的研究报道日益增多，临床医生在拔牙围手术期主张改用低分子量肝素（LMWH）、停用或减量华法林。
本 Meta 分析共纳入 8 个研究[4,6,17,21-25]，其中 1 个队列研究[17]中暴露组与非暴露组的受试对象有重叠，即出现自身对照。Meta 分析结果显示，两组拔牙术后出血并发症发生率的差异无统计学意义（P>0.05）。8 个研究共 764 例受试者的 PT-INR 值范围为 1.2～4.7，基本符合拔牙要求[27]。在所有 764 例受试者中，未有出血后引发严重并发症的报告，如失血过多、血肿、破伤风、休克、死亡等，与此同时，也未有术后栓塞情况发生。本 Meta 分析仅 Karsli 等[17]采用了 LMWH 过渡治疗方案，且例数较少，故我们进一步统计分析。剔除 Karsli 等[17]的研究后，Meta 分析结果仍稳定，说明是否使用华法林并不影响拔牙术后出血发生率。此外，Wahl 等[28]的对 500 例关于拔牙术前停服抗凝药的研究中出现了 2 例非致命性栓塞并发症和 4 例致命性栓塞并发症，约占拔牙术前停服抗凝药人数的 1%。长期服用华法林且 PT-INR 介于 2.0～4.0 的患者拔牙术后出血并发症发生率极低，但若拔牙术前停服或减量，并将 PT-INR 降至 1.5 以下，则会大大增加术后栓塞发生的风险[6]。Armstrong 等[29]认为，长期服用华法林的脑卒中患者在拔牙围手术期仍应继续服用抗凝药。Powless 等[30]认为，对于长期服用华法林的需要拔除全口牙齿的患者，医师将其 PT-INR 下调至 3.0 后便可安全进行手术操作。术前停服华法林或行 LMWH 过渡治疗并未显著降低拔牙术后出血并发症发生率，相反会增加术后栓塞风险，而且 LMWH 还会提高整个围手术期的医疗费用支出。
本研究结果提示关注点不应全在术前是否停药上，其他方法如加强术后止血护理可重点关注。仅用到拔牙钳的 1～3 颗牙齿的拔除且 PT-INR≤3.5 者，应用吸收性胶原海绵、纤维蛋白黏合胶、氨甲环酸及缝合术等可有效止血[31]。Czembirek 等[32]建议患者拔牙术后应留院观察至少半小时，并指导其正确咬棉。抗纤溶治疗也可有效预防口服抗凝药者拔牙术后出血[33]。氨甲环酸能竞争性抑制纤溶酶原激活因子，致使纤溶酶原无法转变为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，产生止血效果。此外，长期服用香豆素类抗凝药的患者，其 PT-INR 若介于 2.0～4.0 之间，拔牙围手术期无需停药或减量，应用氨甲环酸漱口液可有效控制术后出血[18,21,34]。服用过华法林的患者若在拔牙后服用阿司匹林、保泰松等非甾体抗炎药或头孢菌素等广谱抗生素，可进一步增加术后出血风险[35]。
本研究的局限性：① 纳入研究数量较少，样本量偏小；② 仅纳入了中英文文种的研究，存在其他文种的研究未被纳入的可能性；③ 1 项研究[17]存在自身对照，有可能产生一定的偏倚；④ 对于拔牙术后出血量的评价，纳入研究均仅报告了是否出血，而未报告具体出血量；⑤ 各研究中试验组（暴露组）与对照组（非暴露组）的牙槽外科手术情况、华法林服用剂量、辅助止血措施及常规留院观察时间等信息不完全统一或部分缺失。
当前证据表明，停服华法林与否和拔牙术后出血并发症之间并无显著性关联。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
华法林（warfarin）是目前最为常用且有效的一种口服抗凝药[1]，其抗凝作用是通过拮抗维生素 K 参与某些凝血因子（如凝血因子 Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）的合成，进而抑制血液凝固[2]。华法林抗凝治疗适用于预防和治疗血栓栓塞性疾病，如深静脉血栓、肺栓塞、脑卒中、心肌梗死、风湿性心脏病、心脏瓣膜置换术或搭桥术后血栓形成及栓塞等。
1957 年，Ziffer 等[3]首次发表口服抗凝药患者拔牙术后出血过多的报告。此后，长期服用华法林等抗凝药的患者在拔牙围手术期如何合理应用抗凝药物一直是困扰口腔临床医生的问题。对于这类拔牙患者而言，停止服药会增加栓塞风险，而继续服药会增加出血风险[4]。凝血酶原时间-国际标准化比值（prothrombin time-international normalized ratio，PT-INR）常被用于量化评价患者服用华法林后的手术治疗安全性[5]。目前，对长期服用华法林患者拔牙围手术期的处理尚没有统一完善的标准指南。一般而言，建议拔牙至少术前 2 天停服华法林或减小其剂量，且手术当天 PT-INR≤2.0 方可进行拔牙操作，术后即可继续服药[6]。对于栓塞高危人群，甚至建议术前停服华法林，并改为肝素或低分子量肝素（low molecular weight heparins，LMWH）过渡治疗，以防患者拔牙围手术期出现栓塞并发症[7-10]。但是有研究[11-17]表明，如若拔牙当天 PT- INR≤4.0，则无需停服华法林、减少剂量或行肝素过渡治疗，术后通过填塞止血材料（如氧化纤维素、胶原海绵、明胶海绵）、缝合、咬棉等操作便可有效止血。此外，氨甲环酸漱口亦是控制拔牙术后出血的有效方法[18]。如若拔牙术前继续服用抗凝药安全性好，那么拔牙操作对于患者而言便是安全的。因此，本研究收集已发表的比较术前停服、减量华法林及 LMWH 过渡治疗者与不停服者拔牙术后出血的风险的随机对照试验进行 Meta 分析，以期为临床决策提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型 随机对照试验（RCT）或队列研究。文种仅限中、英文。
1.1.2 研究对象 ① 接受拔牙（一次拔除牙齿数量不多于 6 颗）或同时辅以其他操作（如牙龈翻瓣术、截骨术、囊肿摘除术、种植术等）的患者，其年龄性别不限；② 曾患或现患有血栓栓塞性疾病，如深静脉血栓、肺栓塞、脑卒中、心肌梗死、风湿性心脏病、心脏瓣膜置换术或搭桥术后血栓形成及栓塞等；③ 长期服用华法林抗凝药（时间≥1 月，剂量≥1.5 mg/d）；④ 拔牙操作当天患者 PT-INR 控制在 4.0 以下。
1.1.3 干预措施 试验组患者拔牙术前停服华法林或减量，或改为 LMWH 过渡治疗；对照组患者拔牙术前继续以既往常规剂量服用华法林。
1.1.4 结局指标 拔牙术后出血并发症发生率。拔牙术后出血并发症标准为：常规留院观察并有效止血后，患者仍出现不可控出血，需自行或返回医院通过另咬纱布、缝合或其他方法（填塞止血材料、氨甲环酸漱口等）止血。
1.1.5 排除标准 ① 无法获取摘要和全文的文献；② 研究对象的受试操作并非以拔牙为主；③ 无明确对照；④ 未明确出血并发症的诊断标准；⑤ 重复发表的文献；⑥ 无法提取有效数据的文献。
1.2 文献检索
计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2016 年 9 期）、CNKI、VIP 和 WanFang Data 数据库以及中国国家药品不良反应监测系统和美国 FDA 药品不良反应监测系统，搜集关于华法林对拔牙术后出血影响的随机对照试验（RCTs）和队列研究，检索时限均为建库到 2016 年 9 月 30 日。此外，追溯纳入研究的参考文献及相关综述，以补充获取相关文献。英文检索词包括：coumarin、warfarin、anticoagulant、tooth extraction、dental surgery、hemorrhage、bleeding；中文检索词包括：华法林、香豆素、拔牙、出血等。以 EMbase 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 位评价者独立按照纳入与排除标准筛选文献，并交叉核对。使用 EndNote X7 合并检索结果并剔除重复文献，然后阅读文题、摘要、全文后纳入。如遇分歧，则咨询第三位评价者协助判断，缺少有用数据的资料应尽量与作者联系予以补充。采用自制资料提取表提取资料，提取内容主要包括：① 纳入研究的类型；② 受试者数量、年龄与性别；③ 干预措施；④ 手术当天 PT-INR 值；⑤ 随访时间、拔牙术后出血并发症发生率等；⑥ 偏倚风险评价的相关指标。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 位评价者采用 Cochrane 系统评价手册[19]针对 RCT 的偏倚风险评估工具评价纳入 RCT 的偏倚风险，采用 NOS 量表（Newcastle-Ottawa scale）评价纳入队列研究的偏倚风险[20]。
1.5 统计分析
采用 Cochrane 协作网提供的 RevMan 5.3 软件进行数据处理，以相对危险度（relative risk，RR）及其 95%CI 作为效应分析统计量。采用χ2 检验对各研究结果进行异质性检验，当P≥0.1，I2≤50% 时，采用固定效应模型进行 Meta 分析；反之，则采用随机效应模型进行 Meta 分析。纳入研究结果间的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检共获得 868 篇文献，经逐层筛选后，最终纳入 8 个研究[4,6,17,21-25]，共 764 例患者。文献检索及筛选流程见图 1。
图1
文献筛选流程及结果 *所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（n=456）、EMbase（n=342）、The Cochrane Library（n=33）、CNKI（n=10）、VIP（n=5）、WanFang Data（n=22）
2.2 纳入研究的基本特征
8 个纳入研究[4,6,17,21-25]共包含 3 个 RCT[21-23]，5 个队列研究[4,6,17,24,25]。纳入研究的基本特征见表 1。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果
纳入的 3 个 RCT 偏倚风险评价结果见表 2，5 个队列研究的偏倚风险评价结果见表 3。
表2
纳入 RCT 的偏倚风险评价
表3
纳入队列研究的偏倚风险评价
2.4 Meta 分析结果
纳入的 3 个 RCT[21-23]报告了停药或减量华法林组（试验组）与未停药（对照组）的拔牙术后出血并发症发生情况，其中试验组 133 例，对照组 137 例。固定效应模型 Meta 分析结果显示，试验组与对照组拔牙术后出血并发症发生率的差异无统计学意义[RR=0.86，95%CI（0.49，1.51），P=0.60]（图 2）。5 个队列研究[4,6,17,24,25]报告了暴露组（停药或 LMWH 过渡治疗）与非暴露组（未停药）拔牙术后出血并发症发生情况，其中暴露组 272 例，非暴露组 222 例。固定效应模型 Meta 分析结果显示，暴露组与非暴露组拔牙术后出血并发症发生率的差异无统计学意义[RR=0.67，95%CI（0.45，1.01），P=0.06]（图 3）。由于仅一个研究采用了低分子量肝素（LMWH）替代疗法，故目前数据不足以评价 LMWH 替代疗法能否降低拔牙术后出血发生率。
图2
两组拔牙术后出血并发症发生率的 Meta 分析（RCT）
图3
两组拔牙术后出血并发症发生率的 Meta 分析（队列研究）
3 讨论
香豆素类口服抗凝药主要包括华法林、醋硝香豆素、双香豆素等。华法林仅在体内有效抗凝，且需凝血因子 Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ 等耗竭后才发挥作用，其药效慢而持久，口服 12～24 h 起效，可维持 3～4 d。若停药 4～5 d，PT-INR 值可降至 1.4 以下[26]。但由于口服抗凝药患者拔牙术后出血过多的研究报道日益增多，临床医生在拔牙围手术期主张改用低分子量肝素（LMWH）、停用或减量华法林。
本 Meta 分析共纳入 8 个研究[4,6,17,21-25]，其中 1 个队列研究[17]中暴露组与非暴露组的受试对象有重叠，即出现自身对照。Meta 分析结果显示，两组拔牙术后出血并发症发生率的差异无统计学意义（P>0.05）。8 个研究共 764 例受试者的 PT-INR 值范围为 1.2～4.7，基本符合拔牙要求[27]。在所有 764 例受试者中，未有出血后引发严重并发症的报告，如失血过多、血肿、破伤风、休克、死亡等，与此同时，也未有术后栓塞情况发生。本 Meta 分析仅 Karsli 等[17]采用了 LMWH 过渡治疗方案，且例数较少，故我们进一步统计分析。剔除 Karsli 等[17]的研究后，Meta 分析结果仍稳定，说明是否使用华法林并不影响拔牙术后出血发生率。此外，Wahl 等[28]的对 500 例关于拔牙术前停服抗凝药的研究中出现了 2 例非致命性栓塞并发症和 4 例致命性栓塞并发症，约占拔牙术前停服抗凝药人数的 1%。长期服用华法林且 PT-INR 介于 2.0～4.0 的患者拔牙术后出血并发症发生率极低，但若拔牙术前停服或减量，并将 PT-INR 降至 1.5 以下，则会大大增加术后栓塞发生的风险[6]。Armstrong 等[29]认为，长期服用华法林的脑卒中患者在拔牙围手术期仍应继续服用抗凝药。Powless 等[30]认为，对于长期服用华法林的需要拔除全口牙齿的患者，医师将其 PT-INR 下调至 3.0 后便可安全进行手术操作。术前停服华法林或行 LMWH 过渡治疗并未显著降低拔牙术后出血并发症发生率，相反会增加术后栓塞风险，而且 LMWH 还会提高整个围手术期的医疗费用支出。
本研究结果提示关注点不应全在术前是否停药上，其他方法如加强术后止血护理可重点关注。仅用到拔牙钳的 1～3 颗牙齿的拔除且 PT-INR≤3.5 者，应用吸收性胶原海绵、纤维蛋白黏合胶、氨甲环酸及缝合术等可有效止血[31]。Czembirek 等[32]建议患者拔牙术后应留院观察至少半小时，并指导其正确咬棉。抗纤溶治疗也可有效预防口服抗凝药者拔牙术后出血[33]。氨甲环酸能竞争性抑制纤溶酶原激活因子，致使纤溶酶原无法转变为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，产生止血效果。此外，长期服用香豆素类抗凝药的患者，其 PT-INR 若介于 2.0～4.0 之间，拔牙围手术期无需停药或减量，应用氨甲环酸漱口液可有效控制术后出血[18,21,34]。服用过华法林的患者若在拔牙后服用阿司匹林、保泰松等非甾体抗炎药或头孢菌素等广谱抗生素，可进一步增加术后出血风险[35]。
本研究的局限性：① 纳入研究数量较少，样本量偏小；② 仅纳入了中英文文种的研究，存在其他文种的研究未被纳入的可能性；③ 1 项研究[17]存在自身对照，有可能产生一定的偏倚；④ 对于拔牙术后出血量的评价，纳入研究均仅报告了是否出血，而未报告具体出血量；⑤ 各研究中试验组（暴露组）与对照组（非暴露组）的牙槽外科手术情况、华法林服用剂量、辅助止血措施及常规留院观察时间等信息不完全统一或部分缺失。
当前证据表明，停服华法林与否和拔牙术后出血并发症之间并无显著性关联。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
