引用本文： 李梦蝶, 胡兵, 詹维强, 罗宁, 许明, 史川川, 芦乙滨. 信阳地区新型冠状病毒感染出院患者长期预后随访研究. 中国呼吸与危重监护杂志, 2024, 23(2): 86-94. doi: 10.7507/1671-6205.202308048 复制
新型冠状病毒感染（coronavirus disease 2019，COVID-19）于2019年底开始流行，截至2022年8月，全球有超过6亿人感染新型冠状病毒（简称新冠病毒），已导致500多万人死亡。随着新冠病毒疫苗的广泛接种、新冠病毒的不断变异以及对新冠病毒认识的不断深入、各国医疗机构诊疗能力的不断提升，COVID-19的重症发生率及致死率已明显下降。但近两年来，国内外一些研究报道了“长期新冠”的流行情况，急性COVID-19患者康复后，大部分仍继续出现身体、心理或认知方面的症状[1-5]。这些COVID-19的长期后遗症可能会成为未来的公共卫生事件，迫切需要提供相关的临床研究数据，以支持制定适当的卫生保健应对措施。信阳地区COVID-19患者为最早且最严重的一批COVID-19患者，目前康复期的预后尚无统一结论。我们通过研究出院后COVID-19患者的临床特征、肺功能状态及影像学表现，探讨出院后 COVID-19的远期疗效及肺功能恢复情况。
1 资料与方法
1.1 临床资料
纳入2020年1月—2020年6月于信阳市中心医院及信阳市第五人民医院集中救治的COVID-19患者，该期间信阳市第五人民医院收住院的所有COVID-19患者均由信阳市中心医院医护人员支援并参与治疗。入组标准：① 经核酸检测、临床诊断确诊为COVID-19；② 年龄≥16岁；③ 自愿参加本研究并签署知情同意书。排除标准：① 听力或语言丧失，对研究无法顺利配合患者；② 患有癌症和慢性呼吸系统疾病，包括哮喘或慢性阻塞性肺疾病的患者。随访时间为出院后第12个月末和第24个月末。所有患者符合国家卫生健康委员会印发的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》[6]的诊断和出院标准。信阳市确诊COVID-19患者共计207例，纳入符合条件的患者169例，年龄23～85岁，平均年龄（48±15）岁。本研究获得信阳市中心医院伦理委员会审查和批准（编号：2020001），信阳市中心医院与信阳市第五人民医院已签署COVID-19患者病历数据授权协议。
1.2 方法
1.2.1 观察资料
通过前瞻性、纵向、队列研究调查分析研究对象，分别于患者出院后12个月末、24个月末召集患者入信阳市中心医院体检中心进行随访调查。随访内容包括：（1）对每例患者进行临床症状询问，包括：① 一般资料：性别、年龄、文化程度、职业、婚姻状况、籍贯；② 疾病相关因素：吸烟史、基础躯体疾病史、住院时长；③ 康复期临床症状：分别记录神经、呼吸、循环、消化、运动五大系统10余项临床症状）。（2）对所有纳入研究对象进行常规、生化抽血化验、心脏彩超检查、肺功能及胸部高分辨率CT（high-resolution computed tomography，HRCT）和6分钟步行距离（6-minute walk distance，6MWD）测试，以及使用改良英国医学研究委员会（Modified Medical Research Council，mMRC）呼吸困难问卷进行呼吸困难评分。
1.2.2 诊断标准
临床COVID-19患者分型：（1）轻型：临床症状轻微，影像学未见肺炎表现。（2）普通型：有相关临床表现，影像学可见肺炎表现。（3）重型：符合下列任何一条：① 气促，呼吸频率≥30次/min；② 静息状态下，吸空气时指氧饱和度≤93%；③ 氧合指数≤300 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；④ 临床症状进行性加重，肺部影像学显示24～48 h内病灶明显进展>50%。（4）危重型：出现以下任何情况之一：① 出现呼吸衰竭，且需要机械通气；② 出现休克；③ 合并其他器官功能衰竭需重症监护治疗。依据患病类型共分为两组，轻型/普通型组和重型/危重型组。
1.2.3 诊断工具
① 呼吸困难评分：采用mMRC分级标准，分为0～4级。0级：仅在剧烈运动时出现呼吸困难；1级：平地快走或步行上坡时气短；2级：因气短，平地行走时慢于同龄人或中间需要停下来休息；3级：平地行走100 m或数分钟需要休息；4级：因气短不能离开房间或穿脱衣服。分值越高，患者呼吸困难程度越严重。② 6MWD测试：每位随访患者在不吸氧的情况下尽可能快速的在平地上行走并独立完成6分钟步行距离测试。结果以m为单位。③ CT检查方法：使用GE 64层螺旋CT，患者于仰卧位由肺尖至肺底行连续扫描，并由2名具有丰富工作经验的医师对图像进行分析。④ 肺功能测定：依据常规肺功能检查基础指南（2018）[7]，由专业医护操作完成，测定用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in the first second，FEV1）、一秒率（FEV1/FVC）、一氧化碳弥散量（diffusion capacity for carbon monoxide，DLCO）等，肺总量（total lung capacity，TLC）及残气量（residual volume，RV）使用体描箱法测定，DLCO使用单呼吸法测定｡单一肺功能指标采用实测值和预计值百分比（percentage of predicted value，%pred）表示，预计值方程用Quanjer的标准。FEVl/FVC<70%提示示阻塞性通气功能障碍；TLC、DLCO <80%pred分别提示限制性通气功能障碍、弥散功能障碍｡
1.3 统计学方法
呈正态分布的计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，采用独立样本t检验比较；不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数［M（P25，P75）］表示，使用Mann-Whitney U检验比较；计数资料以例（%）表示，采用χ2检验或者Fisher确切概率法比较。应用多变量回归分析探讨焦虑、抑郁以及肺弥散功能损伤的相关危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般资料
2020年1～3月，信阳地区共收治了268例确诊COVID-19的患者（根据流行病学史、临床表现和实验室检查结果）。联系到207例出院患者，经沟通后有169例参加了随访调查研究。不参加的最常见原因包括拒绝参加或有基础疾病不符合研究要求的患者。在169例入组患者中，分别有169例和164例完成了出院后12个月和24个月的随访。在整个24个月的随访期间，没有患者死亡。
在两次随访中，所有入组患者的严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）逆转录聚合酶链反应结果均为阴性，且都先后接种过1剂或2剂新冠疫苗，新冠病毒IgG和IgM抗体检测结果均为阳性。根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》临床分型，轻型和普通型为126例（74.6%），重型和危重型为43例（25.4%）。其中男100例（59.2%），女69例（40.8%），年龄20～78（50±15）岁。轻型/普通型患者体重指数为（25.8±3.05）kg/m2，重型/危重型患者为（26.9±3.32）kg/m2。多数患者既往健康状况良好，68例（40.2%）有基础疾病，包括高血压、冠心病、糖尿病、脑卒中、陈旧性结核等。37例（21.9%）有吸烟史，其中轻型/普通型21例（56.8%），重型/危重型16例（43.2%）。查体未发现肺内啰音、杵状指及发绀、心律失常等异常体征。结果见表1。
表1
入组COVID-19康复期患者基线资料［例（%）/（x±s）/M（P25，P75）］
住院期间部分患者接受了糖皮质激素、抗病毒治疗、抗生素使用和静脉注射免疫球蛋白治疗，其中仅糖皮质激素治疗在COVID-19不同严重程度的患者中存在差异。169例研究对象中有118例（69.8%）在急性感染期接受了氧疗，其中轻型/普通型患者有75例（59.5%）予以鼻导管/面罩吸氧，而更多的重症/危重症患者22例（51.2%）接受了高流量鼻导管氧疗和无创机械通气。4例（9.3%）危重患者接受了有创机械通气，其中2例（4.7%）接受了体外膜肺氧合上机抢救治疗，并均成功下机。所有随访患者中位住院时间为18（16，20）d，轻型/普通型为16（14，18）d，重型/危重型为21（19，23）d。
2.2 COVID-19康复期患者出院12个月、24个月的后遗症状
169例COVID-19幸存者出院后12个月有96例（56.8%）患者有1种或多种后遗症状。其中乏力、疲劳、失眠、焦虑、胸闷、脱发等症状最为普遍。其他常见症状包括嗅觉/味觉减退、咳嗽、胸痛、心悸、纳差、恶心、呕吐、关节痛等。不太常见的症状包括视力减退、听力减退、头疼、胸痛、吞咽困难等。从出院后12个月到24个月，在所有疾病严重程度不同的患者亚组中，除了焦虑症状，其他所有系统的临床症状发生率均显著降低。出院24个月后，仍有52例（30.8%）患者至少有1种临床症状，乏力和失眠、焦虑仍是随访结束时最常见的症状，其中有2例患者确诊抑郁症。恶心、呕吐、食欲减退、嗅觉/味觉消失等症状与12个月时随访相比，大部分症状已明显改善甚至消失。脱发是一种常见的后遗症状，这种后遗症在女性重型/危重型患者中的发病率更高，其中68例（40.2%）患者出院后开始出现脱发，康复期12个月仍有35例（20.7%）脱发症状未改善。
COVID-19康复期患者生活质量、心肺功能、运动能力均有不同程度下降。两组患者6MWD测试随康复时间延长均有改善，且在12个月与24个月的距离对比差异有统计学意义（P<0.05）。而呼吸困难评分在轻型/普通型组患者中改善更明显（P<0.05），重型/危重型组患者在出院24个月仍有13例患者轻度活动即出现呼吸困难，12个月和24个月之间mMRC评分差异无统计学意义（P>0.05）。结果见表2。
表2
入组COVID-19出院患者康复期12个月、24个月各系统后遗症状［例（%）/M（P25，P75）］
2.3 COVID-19康复期患者的肺功能检查结果
参与随访的所有COVID-19患者在新冠病毒感染前及感染时均未进行肺功能检查，因此不能排除患者新冠病毒感染前已经存在肺功能异常。所有随访患者均于出院后12个月末及24个月末参与肺功能检查。结果显示有56例（33.1%）患者在出院12个月后存在肺功能异常，31例（55.4%）为轻型/普通型患者，25例（44.6%）为重型患者，主要表现为弥散功能损伤。大多数患者在出院后24个月肺功能都有改善，两组患者出院后24个月还有32例（18.9%）存在肺功能异常。两组患者12个月及24个月的肺功能指标两两比较差异均有统计学意义（P<0.05），而轻型/普通型组中，两次随访的FVC%pred<80%之间差异有统计学意义（P<0.05），其他指标两两比较均无统计学意义（P>0.05）。两次随访时各项指标中DLCO异常率最高，其次是TLC、FVC、FEV1/FVC、功能剩余容量（functional residual capacity，FRC）。39例（23.1%）患者在出院24个月后仍存在弥散功能异常，且随着康复期延长未见明显改善。结果见表3。
表3
COVID-19康复期患者出院12个月及24个月肺功能和肺CT表现［例（%）］
2.4 COVID-19康复期患者的胸部CT检查结果
参与随访的169例COVID-19患者出院时，有106例（62.7%）胸部CT检查肺部病灶未完全吸收。所有患者在出院后12个月、24个月均进行了胸部HRCT检查。出院12个月随访时，仍有68例（40.2%）胸部CT检查仍提示异常，主要表现为单肺/双肺慢性炎症（41.2%）、单肺/双肺多发结节（33.8%）、磨玻璃影（14.7%）、肺纤维化灶（8.8%）、间隔旁型肺气肿及肺气囊（13.2%）。重型/危重型患者中有半数以上仍遗留肺部病灶。在出院24个月随访时，有56例（33.1%）患者肺部CT异常，其中31例（55.4%）为轻型/普通型患者，25例（44.6%）为重型患者。遗留肺纤维化患者由出院后12个月时6例（3.6%）上升至出院24个月时10例（5.9%）。两两比较发现轻型/普通型与重型/危重型患者出院后12个月与24个月胸部CT病灶之间差异有统计学意义（P<0.05），而两组患者出院后12个月、24个月之间分别比较差异均无统计学意义（P>0.05）。结果见表3。由于参与随访患者康复期胸部CT检查出现肺结节不一定与COVID-19相关，因此没有依据作为COVID-19远期并发症。
2.5 多因素Logistic回归分析COVID-19康复期患者焦虑危险因素
多因素Logistic回归分析结果显示，高龄的女性COVID-19患者出院后更容易出现焦虑症状，且与急性期疾病的严重程度无关［年龄（>60岁）：P=0.001，比值比（odds ratio，OR）=3.735，95%置信区间（confidential interval，CI）1.677～8.317；性别（女性）：P=0.023，OR=2.384，95%CI 1.129～5.036］。结果见图1。
图1
COVID-19康复期患者出现焦虑风险多因素Logistic回归分析
2.6 多因素Logistic回归分析COVID-19康复期患者肺弥散功能损伤危险因素
多因素Logistic回归分析结果显示，COVID-19病情较重的高龄女性患者在康复期更容易出现DLCO损害症状，且随着时间延长，肺功能逐渐恢复［疾病严重程度（重型/危重型）：P=0.035，OR=2.390，95%CI 1.062～5.376；性别（女性）：P=0.04，OR=2.208，95%CI：1.038～4.697；年龄（>60岁）：P=0.004，OR=3.227，95%CI 1.444～7.212］。结果见图2。
图2
COVID-19康复期患者DLCO损伤风险多因素Logistic回归分析
3 讨论
近两年来国内外研究发现COVID-19患者存在一定的长期症状，即长期新冠（long COVID-19），也被称为COVID-19后遗症（post-COVID-19 condition）。根据世界卫生组织定义COVID-19长期症状是指发生于患者在感染新冠病毒3个月后出现、持续至少2个月并且无法由其他诊断解释的症状，包括全身症状如疲劳、头痛及呼吸困难、认知功能障碍（注意力问题、记忆力、睡眠等）等超过200种症状，累及精神与神经、呼吸、心血管和消化等系统。本研究是针对信阳地区第一代COVID-19住院幸存者进行随访的前瞻性纵向队列研究。我们发现大多数患者在随访期间身体和功能恢复良好，而且60%研究对象康复后都恢复了正常的工作。然而，一些患者出现了新冠后遗症，包括焦虑、抑郁、胸闷等临床症状，肺功能损害和影像学异常持续到12个月之后，尤其是在住院期间的危重患者中。甚至有小部分患者新冠长期症状持续2年之久。COVID-19队列的当前健康状况仍低于对照组人群。有关于严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）的多项研究表明，幸存者在康复期1年后的健康状况明显低于一般人群，有些持续了2年甚至更久[8-9]。研究表明焦虑、疲劳是SARS患者最常见的症状，可持续长达4年[10]。这与近期国内外关于COVID-19康复期的随访研究结果相似。
本随访结果发现，信阳地区病例最常见的后遗症状是乏力、疲劳以及失眠、焦虑。绝大多数患者疲劳、乏力症状在出院24个月已有明显缓解，但随着康复期时间推移，焦虑的发生率却有增无减。多因素回归分析结果显示，女性和高龄是12个月时焦虑症状发生的独立危险因素。Huang等[1]研究表明从中国武汉金银潭医院出院的COVID-19幸存患者康复出院6个月后，主要后遗症状表现为疲劳或肌肉无力、睡眠困难以及焦虑或抑郁，其中焦虑或抑郁的阳性率为23%。亦有研究显示，相比健康人群，在随访的16个月内COVID-19患者更容易出现抑郁、焦虑和睡眠质量降低[11-13]。而Xie等[14]研究也显示COVID-19幸存者在1年内出现焦虑和睡眠障碍的风险增加。Paul等[15]研究显示COVID-19疾病严重程度与神经系统症状密切相关，但不需要住院治疗的轻症患者依然存在抑郁、痴呆以及卒中的风险。Taquet等[16]对全球1487712例确诊COVID-19患者的回顾性队列研究提示，出院后2年内情绪障碍和焦虑症的发生率逐渐下降，但精神病、认知缺陷、痴呆和癫痫发作的比例却仍在持续增加。造成COVID-19后中枢神经系统症状的原因非常复杂，可能包括脑炎、脑缺氧、医疗干预、身体隔离、失业和社会歧视等[9，16-17]。国外学者也用几种假说来解释，包括异常的免疫反应、免疫系统的过度激活或自身免疫等[18-19]。COVID-19康复期疲劳和肌肉无力的原因和发病机制尚不清楚[20]，但基于SARS的相关研究，考虑可能与肺功能损害和一些肺外原因，包括急性期病毒性肌炎、细胞因子紊乱、肌萎缩和功能退化，以及皮质类固醇肌病这些混杂因素相关。
除了中枢神经系统和运动系统症状以外，本研究显示COVID-19幸存者在康复期最常出现的是呼吸系统症状，以胸闷、咳嗽、胸痛为主要临床表现，这与Carfi等[21]的研究结果相似。同时，部分COVID-19患者康复期仍持续存在不同程度的肺功能异常，受损程度与疾病严重程度呈正相关。其中以DLCO损伤最为常见，提示COVID-19患者恢复期肺功能损害主要表现为弥散功能异常，即限制性通气功能障碍和小气道功能减低，这也与国内一些学者研究结果相似[22]。我们通过多因素回归分析发现DLCO损伤持续时间同疾病严重程度、胸部CT病灶范围、高龄及女性相关。COVID-19患者肺弥散功能损害可能与急性期肺上皮损伤，肺间质或肺血管异常有关，还需要更多的研究去证实。Wu等[2]研究发现，33%的COVID-19患者在出院12个月后肺功能及胸部CT仍有异常，5%的患者存在不同程度的胸闷、气促等症状，且女性多于男性。Aly等[23]研究表明，COVID-19幸存者康复期使用支气管舒张剂、抗肿瘤药、祛痰药、抗抑郁药和抗焦虑药的频率很高，与我们的研究一致。SARS多中心随访研究表明持续的肺弥散功能损害可能持续数月甚至数年。新加坡一项研究表明SARS患者出院2年后行肺功能检查，仍有28%的患者DLCO下降，22%的患者FVC下降[24]。国内学者对SARS康复期患者行肺功能检查，出院后2个月内约30%的患者存在限制性通气功能、小气道功能及弥散功能障碍，出院3年后仍存在限制性通气功能障碍[25]。
在胸部CT的随访中，本研究发现绝大部分COVID-19康复期患者肺部病灶已基本吸收，但仍有26例患者肺部遗留不同的病灶，以慢性炎症、肺结节及磨玻璃影为主，但肺结节没有依据认为与COVID-19相关；而肺部病灶仍未完全吸收的患者主要为住院期间分型为重型、危重型的患者；且在本次随访研究中分型为重型、危重型的全部患者在康复期随访中肺部影像学提示病灶仍未完全吸收，极小部分患者在康复期24个月后遗留肺纤维化改变。关于COVID-19康复期患者肺功能及影像学异常仍需要持续进行纵向随访，以更好地探索COVID-19的疾病长期发展过程和发病机制。
国外多篇文献指出新冠长期症状影响患者全身各个系统的正常功能，包括心血管以及消化系统等[26-27]，通过对信阳地区169例COVID-19康复期患者进行常规、生化及心脏彩超等检查，我们发现这些患者的肝肾、凝血功能等实验室检查指标全部正常，心脏彩超结果绝大部分完全正常，仅有少数患者存在瓣膜轻度反流。美国一项研究显示，在感染新冠病毒后1年内，包括心律失常、炎性心脏病、缺血性及非缺血性心脏病、血栓栓塞性疾病、主要不良心血管事件等疾病的长期风险持续增加，其中心律失常风险增加69%，炎症性心脏病风险增加66%，心力衰竭风险增加72%[14]，且感染者心血管疾病的发生风险与急性期疾病严重程度密切相关。有研究对100例COVID-19患者出院后3个月进行心脏核磁共振随访，结果显示78例（78%）患者结果异常，包括左心室射血分数降低以及心包信号增强等[28]。Huang等[29]对26例COVID-19康复患者进行心脏核磁共振成像检查，结果也提示15例（58%）患者存在心肌水肿和纤维化和右心室功能受损。我们调查结果显示少数患者仍存在胸痛、心悸等症状，但随着时间延长这些症状已明显改善，未来需要更深入的随访检查来探索新冠病毒对心肌的损伤机制。
Wu等[30]研究显示，在COVID-19患者呼吸道样本新冠病毒检测转阴后很长一段时间内，仍可在其粪便中检测出病毒脱落，提示新冠病毒在患者消化道内的存在时间较长，可能导致患者出现长期的消化道症状。多项研究显示新冠患者消化系统的长期症状主要表现为腹痛、腹泻、恶心呕吐、食欲减退及体重降低等[31-32]。本研究队列中COVID-19康复期患者极少出现消化系统症状。
本次随访研究存在局限性。首先，由于缺乏COVID-19患者随访及发病前基础健康水平的临床数据，因此很难与康复后数据相比较，无法进行深入的纵向评估。其次，本项随访病例数较少，且为单中心研究，涵盖范围较为局限，缺乏典型性。COVID-19作为一种人类尚陌生的疾病，其发展和转归仍有许多问题需要探索。我们将对COVID-19患者进行长期随访，合理、定期的随访策略有助于我们进一步了解其特点，为人类最终战胜COVID-19寻找有效的解决办法。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
新型冠状病毒感染（coronavirus disease 2019，COVID-19）于2019年底开始流行，截至2022年8月，全球有超过6亿人感染新型冠状病毒（简称新冠病毒），已导致500多万人死亡。随着新冠病毒疫苗的广泛接种、新冠病毒的不断变异以及对新冠病毒认识的不断深入、各国医疗机构诊疗能力的不断提升，COVID-19的重症发生率及致死率已明显下降。但近两年来，国内外一些研究报道了“长期新冠”的流行情况，急性COVID-19患者康复后，大部分仍继续出现身体、心理或认知方面的症状[1-5]。这些COVID-19的长期后遗症可能会成为未来的公共卫生事件，迫切需要提供相关的临床研究数据，以支持制定适当的卫生保健应对措施。信阳地区COVID-19患者为最早且最严重的一批COVID-19患者，目前康复期的预后尚无统一结论。我们通过研究出院后COVID-19患者的临床特征、肺功能状态及影像学表现，探讨出院后 COVID-19的远期疗效及肺功能恢复情况。
1 资料与方法
1.1 临床资料
纳入2020年1月—2020年6月于信阳市中心医院及信阳市第五人民医院集中救治的COVID-19患者，该期间信阳市第五人民医院收住院的所有COVID-19患者均由信阳市中心医院医护人员支援并参与治疗。入组标准：① 经核酸检测、临床诊断确诊为COVID-19；② 年龄≥16岁；③ 自愿参加本研究并签署知情同意书。排除标准：① 听力或语言丧失，对研究无法顺利配合患者；② 患有癌症和慢性呼吸系统疾病，包括哮喘或慢性阻塞性肺疾病的患者。随访时间为出院后第12个月末和第24个月末。所有患者符合国家卫生健康委员会印发的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》[6]的诊断和出院标准。信阳市确诊COVID-19患者共计207例，纳入符合条件的患者169例，年龄23～85岁，平均年龄（48±15）岁。本研究获得信阳市中心医院伦理委员会审查和批准（编号：2020001），信阳市中心医院与信阳市第五人民医院已签署COVID-19患者病历数据授权协议。
1.2 方法
1.2.1 观察资料
通过前瞻性、纵向、队列研究调查分析研究对象，分别于患者出院后12个月末、24个月末召集患者入信阳市中心医院体检中心进行随访调查。随访内容包括：（1）对每例患者进行临床症状询问，包括：① 一般资料：性别、年龄、文化程度、职业、婚姻状况、籍贯；② 疾病相关因素：吸烟史、基础躯体疾病史、住院时长；③ 康复期临床症状：分别记录神经、呼吸、循环、消化、运动五大系统10余项临床症状）。（2）对所有纳入研究对象进行常规、生化抽血化验、心脏彩超检查、肺功能及胸部高分辨率CT（high-resolution computed tomography，HRCT）和6分钟步行距离（6-minute walk distance，6MWD）测试，以及使用改良英国医学研究委员会（Modified Medical Research Council，mMRC）呼吸困难问卷进行呼吸困难评分。
1.2.2 诊断标准
临床COVID-19患者分型：（1）轻型：临床症状轻微，影像学未见肺炎表现。（2）普通型：有相关临床表现，影像学可见肺炎表现。（3）重型：符合下列任何一条：① 气促，呼吸频率≥30次/min；② 静息状态下，吸空气时指氧饱和度≤93%；③ 氧合指数≤300 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；④ 临床症状进行性加重，肺部影像学显示24～48 h内病灶明显进展>50%。（4）危重型：出现以下任何情况之一：① 出现呼吸衰竭，且需要机械通气；② 出现休克；③ 合并其他器官功能衰竭需重症监护治疗。依据患病类型共分为两组，轻型/普通型组和重型/危重型组。
1.2.3 诊断工具
① 呼吸困难评分：采用mMRC分级标准，分为0～4级。0级：仅在剧烈运动时出现呼吸困难；1级：平地快走或步行上坡时气短；2级：因气短，平地行走时慢于同龄人或中间需要停下来休息；3级：平地行走100 m或数分钟需要休息；4级：因气短不能离开房间或穿脱衣服。分值越高，患者呼吸困难程度越严重。② 6MWD测试：每位随访患者在不吸氧的情况下尽可能快速的在平地上行走并独立完成6分钟步行距离测试。结果以m为单位。③ CT检查方法：使用GE 64层螺旋CT，患者于仰卧位由肺尖至肺底行连续扫描，并由2名具有丰富工作经验的医师对图像进行分析。④ 肺功能测定：依据常规肺功能检查基础指南（2018）[7]，由专业医护操作完成，测定用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in the first second，FEV1）、一秒率（FEV1/FVC）、一氧化碳弥散量（diffusion capacity for carbon monoxide，DLCO）等，肺总量（total lung capacity，TLC）及残气量（residual volume，RV）使用体描箱法测定，DLCO使用单呼吸法测定｡单一肺功能指标采用实测值和预计值百分比（percentage of predicted value，%pred）表示，预计值方程用Quanjer的标准。FEVl/FVC<70%提示示阻塞性通气功能障碍；TLC、DLCO <80%pred分别提示限制性通气功能障碍、弥散功能障碍｡
1.3 统计学方法
呈正态分布的计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，采用独立样本t检验比较；不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数［M（P25，P75）］表示，使用Mann-Whitney U检验比较；计数资料以例（%）表示，采用χ2检验或者Fisher确切概率法比较。应用多变量回归分析探讨焦虑、抑郁以及肺弥散功能损伤的相关危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般资料
2020年1～3月，信阳地区共收治了268例确诊COVID-19的患者（根据流行病学史、临床表现和实验室检查结果）。联系到207例出院患者，经沟通后有169例参加了随访调查研究。不参加的最常见原因包括拒绝参加或有基础疾病不符合研究要求的患者。在169例入组患者中，分别有169例和164例完成了出院后12个月和24个月的随访。在整个24个月的随访期间，没有患者死亡。
在两次随访中，所有入组患者的严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）逆转录聚合酶链反应结果均为阴性，且都先后接种过1剂或2剂新冠疫苗，新冠病毒IgG和IgM抗体检测结果均为阳性。根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》临床分型，轻型和普通型为126例（74.6%），重型和危重型为43例（25.4%）。其中男100例（59.2%），女69例（40.8%），年龄20～78（50±15）岁。轻型/普通型患者体重指数为（25.8±3.05）kg/m2，重型/危重型患者为（26.9±3.32）kg/m2。多数患者既往健康状况良好，68例（40.2%）有基础疾病，包括高血压、冠心病、糖尿病、脑卒中、陈旧性结核等。37例（21.9%）有吸烟史，其中轻型/普通型21例（56.8%），重型/危重型16例（43.2%）。查体未发现肺内啰音、杵状指及发绀、心律失常等异常体征。结果见表1。
表1
入组COVID-19康复期患者基线资料［例（%）/（x±s）/M（P25，P75）］
住院期间部分患者接受了糖皮质激素、抗病毒治疗、抗生素使用和静脉注射免疫球蛋白治疗，其中仅糖皮质激素治疗在COVID-19不同严重程度的患者中存在差异。169例研究对象中有118例（69.8%）在急性感染期接受了氧疗，其中轻型/普通型患者有75例（59.5%）予以鼻导管/面罩吸氧，而更多的重症/危重症患者22例（51.2%）接受了高流量鼻导管氧疗和无创机械通气。4例（9.3%）危重患者接受了有创机械通气，其中2例（4.7%）接受了体外膜肺氧合上机抢救治疗，并均成功下机。所有随访患者中位住院时间为18（16，20）d，轻型/普通型为16（14，18）d，重型/危重型为21（19，23）d。
2.2 COVID-19康复期患者出院12个月、24个月的后遗症状
169例COVID-19幸存者出院后12个月有96例（56.8%）患者有1种或多种后遗症状。其中乏力、疲劳、失眠、焦虑、胸闷、脱发等症状最为普遍。其他常见症状包括嗅觉/味觉减退、咳嗽、胸痛、心悸、纳差、恶心、呕吐、关节痛等。不太常见的症状包括视力减退、听力减退、头疼、胸痛、吞咽困难等。从出院后12个月到24个月，在所有疾病严重程度不同的患者亚组中，除了焦虑症状，其他所有系统的临床症状发生率均显著降低。出院24个月后，仍有52例（30.8%）患者至少有1种临床症状，乏力和失眠、焦虑仍是随访结束时最常见的症状，其中有2例患者确诊抑郁症。恶心、呕吐、食欲减退、嗅觉/味觉消失等症状与12个月时随访相比，大部分症状已明显改善甚至消失。脱发是一种常见的后遗症状，这种后遗症在女性重型/危重型患者中的发病率更高，其中68例（40.2%）患者出院后开始出现脱发，康复期12个月仍有35例（20.7%）脱发症状未改善。
COVID-19康复期患者生活质量、心肺功能、运动能力均有不同程度下降。两组患者6MWD测试随康复时间延长均有改善，且在12个月与24个月的距离对比差异有统计学意义（P<0.05）。而呼吸困难评分在轻型/普通型组患者中改善更明显（P<0.05），重型/危重型组患者在出院24个月仍有13例患者轻度活动即出现呼吸困难，12个月和24个月之间mMRC评分差异无统计学意义（P>0.05）。结果见表2。
表2
入组COVID-19出院患者康复期12个月、24个月各系统后遗症状［例（%）/M（P25，P75）］
2.3 COVID-19康复期患者的肺功能检查结果
参与随访的所有COVID-19患者在新冠病毒感染前及感染时均未进行肺功能检查，因此不能排除患者新冠病毒感染前已经存在肺功能异常。所有随访患者均于出院后12个月末及24个月末参与肺功能检查。结果显示有56例（33.1%）患者在出院12个月后存在肺功能异常，31例（55.4%）为轻型/普通型患者，25例（44.6%）为重型患者，主要表现为弥散功能损伤。大多数患者在出院后24个月肺功能都有改善，两组患者出院后24个月还有32例（18.9%）存在肺功能异常。两组患者12个月及24个月的肺功能指标两两比较差异均有统计学意义（P<0.05），而轻型/普通型组中，两次随访的FVC%pred<80%之间差异有统计学意义（P<0.05），其他指标两两比较均无统计学意义（P>0.05）。两次随访时各项指标中DLCO异常率最高，其次是TLC、FVC、FEV1/FVC、功能剩余容量（functional residual capacity，FRC）。39例（23.1%）患者在出院24个月后仍存在弥散功能异常，且随着康复期延长未见明显改善。结果见表3。
表3
COVID-19康复期患者出院12个月及24个月肺功能和肺CT表现［例（%）］
2.4 COVID-19康复期患者的胸部CT检查结果
参与随访的169例COVID-19患者出院时，有106例（62.7%）胸部CT检查肺部病灶未完全吸收。所有患者在出院后12个月、24个月均进行了胸部HRCT检查。出院12个月随访时，仍有68例（40.2%）胸部CT检查仍提示异常，主要表现为单肺/双肺慢性炎症（41.2%）、单肺/双肺多发结节（33.8%）、磨玻璃影（14.7%）、肺纤维化灶（8.8%）、间隔旁型肺气肿及肺气囊（13.2%）。重型/危重型患者中有半数以上仍遗留肺部病灶。在出院24个月随访时，有56例（33.1%）患者肺部CT异常，其中31例（55.4%）为轻型/普通型患者，25例（44.6%）为重型患者。遗留肺纤维化患者由出院后12个月时6例（3.6%）上升至出院24个月时10例（5.9%）。两两比较发现轻型/普通型与重型/危重型患者出院后12个月与24个月胸部CT病灶之间差异有统计学意义（P<0.05），而两组患者出院后12个月、24个月之间分别比较差异均无统计学意义（P>0.05）。结果见表3。由于参与随访患者康复期胸部CT检查出现肺结节不一定与COVID-19相关，因此没有依据作为COVID-19远期并发症。
2.5 多因素Logistic回归分析COVID-19康复期患者焦虑危险因素
多因素Logistic回归分析结果显示，高龄的女性COVID-19患者出院后更容易出现焦虑症状，且与急性期疾病的严重程度无关［年龄（>60岁）：P=0.001，比值比（odds ratio，OR）=3.735，95%置信区间（confidential interval，CI）1.677～8.317；性别（女性）：P=0.023，OR=2.384，95%CI 1.129～5.036］。结果见图1。
图1
COVID-19康复期患者出现焦虑风险多因素Logistic回归分析
2.6 多因素Logistic回归分析COVID-19康复期患者肺弥散功能损伤危险因素
多因素Logistic回归分析结果显示，COVID-19病情较重的高龄女性患者在康复期更容易出现DLCO损害症状，且随着时间延长，肺功能逐渐恢复［疾病严重程度（重型/危重型）：P=0.035，OR=2.390，95%CI 1.062～5.376；性别（女性）：P=0.04，OR=2.208，95%CI：1.038～4.697；年龄（>60岁）：P=0.004，OR=3.227，95%CI 1.444～7.212］。结果见图2。
图2
COVID-19康复期患者DLCO损伤风险多因素Logistic回归分析
3 讨论
近两年来国内外研究发现COVID-19患者存在一定的长期症状，即长期新冠（long COVID-19），也被称为COVID-19后遗症（post-COVID-19 condition）。根据世界卫生组织定义COVID-19长期症状是指发生于患者在感染新冠病毒3个月后出现、持续至少2个月并且无法由其他诊断解释的症状，包括全身症状如疲劳、头痛及呼吸困难、认知功能障碍（注意力问题、记忆力、睡眠等）等超过200种症状，累及精神与神经、呼吸、心血管和消化等系统。本研究是针对信阳地区第一代COVID-19住院幸存者进行随访的前瞻性纵向队列研究。我们发现大多数患者在随访期间身体和功能恢复良好，而且60%研究对象康复后都恢复了正常的工作。然而，一些患者出现了新冠后遗症，包括焦虑、抑郁、胸闷等临床症状，肺功能损害和影像学异常持续到12个月之后，尤其是在住院期间的危重患者中。甚至有小部分患者新冠长期症状持续2年之久。COVID-19队列的当前健康状况仍低于对照组人群。有关于严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）的多项研究表明，幸存者在康复期1年后的健康状况明显低于一般人群，有些持续了2年甚至更久[8-9]。研究表明焦虑、疲劳是SARS患者最常见的症状，可持续长达4年[10]。这与近期国内外关于COVID-19康复期的随访研究结果相似。
本随访结果发现，信阳地区病例最常见的后遗症状是乏力、疲劳以及失眠、焦虑。绝大多数患者疲劳、乏力症状在出院24个月已有明显缓解，但随着康复期时间推移，焦虑的发生率却有增无减。多因素回归分析结果显示，女性和高龄是12个月时焦虑症状发生的独立危险因素。Huang等[1]研究表明从中国武汉金银潭医院出院的COVID-19幸存患者康复出院6个月后，主要后遗症状表现为疲劳或肌肉无力、睡眠困难以及焦虑或抑郁，其中焦虑或抑郁的阳性率为23%。亦有研究显示，相比健康人群，在随访的16个月内COVID-19患者更容易出现抑郁、焦虑和睡眠质量降低[11-13]。而Xie等[14]研究也显示COVID-19幸存者在1年内出现焦虑和睡眠障碍的风险增加。Paul等[15]研究显示COVID-19疾病严重程度与神经系统症状密切相关，但不需要住院治疗的轻症患者依然存在抑郁、痴呆以及卒中的风险。Taquet等[16]对全球1487712例确诊COVID-19患者的回顾性队列研究提示，出院后2年内情绪障碍和焦虑症的发生率逐渐下降，但精神病、认知缺陷、痴呆和癫痫发作的比例却仍在持续增加。造成COVID-19后中枢神经系统症状的原因非常复杂，可能包括脑炎、脑缺氧、医疗干预、身体隔离、失业和社会歧视等[9，16-17]。国外学者也用几种假说来解释，包括异常的免疫反应、免疫系统的过度激活或自身免疫等[18-19]。COVID-19康复期疲劳和肌肉无力的原因和发病机制尚不清楚[20]，但基于SARS的相关研究，考虑可能与肺功能损害和一些肺外原因，包括急性期病毒性肌炎、细胞因子紊乱、肌萎缩和功能退化，以及皮质类固醇肌病这些混杂因素相关。
除了中枢神经系统和运动系统症状以外，本研究显示COVID-19幸存者在康复期最常出现的是呼吸系统症状，以胸闷、咳嗽、胸痛为主要临床表现，这与Carfi等[21]的研究结果相似。同时，部分COVID-19患者康复期仍持续存在不同程度的肺功能异常，受损程度与疾病严重程度呈正相关。其中以DLCO损伤最为常见，提示COVID-19患者恢复期肺功能损害主要表现为弥散功能异常，即限制性通气功能障碍和小气道功能减低，这也与国内一些学者研究结果相似[22]。我们通过多因素回归分析发现DLCO损伤持续时间同疾病严重程度、胸部CT病灶范围、高龄及女性相关。COVID-19患者肺弥散功能损害可能与急性期肺上皮损伤，肺间质或肺血管异常有关，还需要更多的研究去证实。Wu等[2]研究发现，33%的COVID-19患者在出院12个月后肺功能及胸部CT仍有异常，5%的患者存在不同程度的胸闷、气促等症状，且女性多于男性。Aly等[23]研究表明，COVID-19幸存者康复期使用支气管舒张剂、抗肿瘤药、祛痰药、抗抑郁药和抗焦虑药的频率很高，与我们的研究一致。SARS多中心随访研究表明持续的肺弥散功能损害可能持续数月甚至数年。新加坡一项研究表明SARS患者出院2年后行肺功能检查，仍有28%的患者DLCO下降，22%的患者FVC下降[24]。国内学者对SARS康复期患者行肺功能检查，出院后2个月内约30%的患者存在限制性通气功能、小气道功能及弥散功能障碍，出院3年后仍存在限制性通气功能障碍[25]。
在胸部CT的随访中，本研究发现绝大部分COVID-19康复期患者肺部病灶已基本吸收，但仍有26例患者肺部遗留不同的病灶，以慢性炎症、肺结节及磨玻璃影为主，但肺结节没有依据认为与COVID-19相关；而肺部病灶仍未完全吸收的患者主要为住院期间分型为重型、危重型的患者；且在本次随访研究中分型为重型、危重型的全部患者在康复期随访中肺部影像学提示病灶仍未完全吸收，极小部分患者在康复期24个月后遗留肺纤维化改变。关于COVID-19康复期患者肺功能及影像学异常仍需要持续进行纵向随访，以更好地探索COVID-19的疾病长期发展过程和发病机制。
国外多篇文献指出新冠长期症状影响患者全身各个系统的正常功能，包括心血管以及消化系统等[26-27]，通过对信阳地区169例COVID-19康复期患者进行常规、生化及心脏彩超等检查，我们发现这些患者的肝肾、凝血功能等实验室检查指标全部正常，心脏彩超结果绝大部分完全正常，仅有少数患者存在瓣膜轻度反流。美国一项研究显示，在感染新冠病毒后1年内，包括心律失常、炎性心脏病、缺血性及非缺血性心脏病、血栓栓塞性疾病、主要不良心血管事件等疾病的长期风险持续增加，其中心律失常风险增加69%，炎症性心脏病风险增加66%，心力衰竭风险增加72%[14]，且感染者心血管疾病的发生风险与急性期疾病严重程度密切相关。有研究对100例COVID-19患者出院后3个月进行心脏核磁共振随访，结果显示78例（78%）患者结果异常，包括左心室射血分数降低以及心包信号增强等[28]。Huang等[29]对26例COVID-19康复患者进行心脏核磁共振成像检查，结果也提示15例（58%）患者存在心肌水肿和纤维化和右心室功能受损。我们调查结果显示少数患者仍存在胸痛、心悸等症状，但随着时间延长这些症状已明显改善，未来需要更深入的随访检查来探索新冠病毒对心肌的损伤机制。
Wu等[30]研究显示，在COVID-19患者呼吸道样本新冠病毒检测转阴后很长一段时间内，仍可在其粪便中检测出病毒脱落，提示新冠病毒在患者消化道内的存在时间较长，可能导致患者出现长期的消化道症状。多项研究显示新冠患者消化系统的长期症状主要表现为腹痛、腹泻、恶心呕吐、食欲减退及体重降低等[31-32]。本研究队列中COVID-19康复期患者极少出现消化系统症状。
本次随访研究存在局限性。首先，由于缺乏COVID-19患者随访及发病前基础健康水平的临床数据，因此很难与康复后数据相比较，无法进行深入的纵向评估。其次，本项随访病例数较少，且为单中心研究，涵盖范围较为局限，缺乏典型性。COVID-19作为一种人类尚陌生的疾病，其发展和转归仍有许多问题需要探索。我们将对COVID-19患者进行长期随访，合理、定期的随访策略有助于我们进一步了解其特点，为人类最终战胜COVID-19寻找有效的解决办法。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
