引用本文： 何杰, 余觅, 李小燕, 张维, 孙建. 局部使用曲安奈德联合常规介入方法治疗良性中央气道狭窄疗效及安全性的Meta分析. 中国呼吸与危重监护杂志, 2021, 20(10): 726-733. doi: 10.7507/1671-6205.201908088 复制
良性中央气道狭窄是指发生于中央气道（包括气管、左右主支气管及右中间支气管）的狭窄，其病因多是良性病变引起，如支气管结核、气道乳头状瘤气管淀粉样变、气管切开、气管插管后导致的气道黏膜损伤及瘢痕等[1-2]。近年来，随着气道介入技术的不断更新，三级球囊扩张术、氩气刀烧灼术、CO2冷冻等技术逐渐应用于各种复杂气道狭窄的处理[3-5]。上述方法虽然能在短期能扩张狭窄的病灶，但是随着时间的延长，局部损伤的黏膜组织不断产生炎症反应，原来扩张的气管可能再次形成狭窄，严重影响了患者长期肺功能的恢复及生活质量。因此，良性中央气道狭窄的治疗目前成为了临床医生的研究热点。
曲安奈德是一种具有持久的抗炎和抗过敏作用的半合成糖皮质激素，能有效抑制气道纤维母细胞的迁移和增殖，从而减缓肉芽组织和瘢痕的形成[6]。曲安奈德通过纤支镜局部给药途径分为局部注射和喷洒，有研究发现，球囊扩张联合曲安奈德局部给药的疗效优于单纯球囊扩张治疗，且药物反应少、安全性高，可延迟气道再狭窄的时间，减少气道介入的次数，具有一定临床应用价值[7]。但也有研究表明气管镜下曲安奈德的局部注射，可能会导致气道出血风险的增加和局部病灶的扩散，长期疗效不显著[8]。基于这些研究结果之间的差异性，较难判断气道局部使用曲安奈德是否更适于良性气道狭窄的患者。因此，本文采用Meta分析的方法对近年来发表的关于局部使用曲安奈德联合内镜技术治疗良性中央气道狭窄效果的中英文文献进行了系统全面的总结和评价，以期为临床治疗提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
国内外刊物上公开发表的介绍纤支镜下局部使用曲安奈德联合常规介入方法治疗良性中央气道狭窄的随机对照试验。语种仅限于中、英文。
1.1.2 研究对象
气管镜检查诊断为良性中央气道狭窄患者；无年龄、性别、人种限制。
1.1.3 干预措施
试验组患者给予纤支镜下局部使用曲安奈德（局部注射或局部喷洒）联合常规介入方法治疗；对照组患者只给予常规介入方法治疗。常规介入治疗方法包括：高频电刀切除瘢痕术、氩等离子体凝固烧灼、三级球囊扩张术、CO2冷冻术等。
1.1.4 结局指标
① 短期和长期（治疗1个月后及治疗6个月后）气促评分；② 短期和长期气道直径长度；③ 短期和长期横截面狭窄率；④ 治疗6个月后肺功能第1秒用力呼气容积（FEV1）；⑤ 药物使用后的并发症。
1.1.5 排除标准
① 不合理的试验设计，如自身前后对照、药物疗程过长、剂量使用不符合标准等；② 无法提取相关数据的文献，只有摘要，综述、会议论文等；③ 重复发表的研究。
1.2 文献检索
计算机检索PubMed、Cochrane Library、EMbase、Web of Science、万方、维普、中国知网（CNKI）。检索时限为建库至2019年8月。中文检索词为“曲安奈德”“良性气道狭窄”“局部注射”“局部喷洒”；英文检索词为“Triamcinolone”“ Benign tracheal stenosis”“ Local injection”“ Local spray”。
1.3 文献筛选和资料提取
两名研究者分别、独立地阅读文献题目及摘要，在排除完全不符合纳入的文献后，对余下文献进行全文阅读，并进行数据的提取，而后采取交叉核对的方式对数据进行完善和补充，如遇到分歧则通过讨论或咨询第三方进行解决，所缺的原始资料尽量与原作者进行沟通交流后加以补充。提取的资料包括：① 所纳研究的基本信息，包括题目、第一作者、发表年限和文章来源等；② 研究对象的基线特征，包括患者数量、患者来源（医院或社区）、狭窄导致原因等；③ 干预措施的具体细节，包括药物的用量、用法、随访时间等；④ 所涉及的结局指标。
1.4 文献质量评价
参照Cochrane系统评价手册5.1.0[9]评价纳入研究的方法学质量。评价的项目有6个方面：随机方法的选择是否正确；研究实施是否采用分配隐藏；研究结果的测量者是否采用盲法；结局数据是否完整；是否选择性报告研究结果；有无其他偏倚。
1.5 统计学方法
采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2及Stata软件对提取的数据进行Meta分析。对研究间的异质性行χ²检验：若各个研究间存在统计学异质性（P<0.10，I2>50%）则采用随机效应模型；反之，采用固定效应模型。如果研究的临床异质性明显存在，则仅做描述性研究。本研究中的连续性变量的比较采用加权均数差（WMD）或者标准化均数差（SMD）表示效应量。不良事件发生率的比较采用危险比（RR）表示效应量，区间估算均采用95%可信区间（CI）。
2 结果
2.1 文献检索结果
初步筛选后获得相关的文献有168篇；阅读文章题目和摘要后，排除重复发表文献、动物实验等与不符合本研究类型的文献，初步纳入16篇；阅读全文仔细分析后最终纳入9项已发表的随机对照试验的文献[7-8, 10-16]，文献筛选流程图见图1。
图1
文献筛选流程图
2.2 纳入文献的基本情况
共纳入449例良性中央气道狭窄患者，纳入研究的基本特征见表1。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 纳入研究的方法质量评价
纳入的9个随机对照试验中，2项研究描述了采用随机方法[13, 15]；所有研究均未提及盲法及分配隐藏、无选择性报告研究结果，且未介绍其他偏倚存在。具体见表2。
表2
纳入文献的方法学质量评价
2.4 Meta分析结果
2.4.1 短期气促评分
5项研究[7, 10-11, 14-15]比较了局部使用曲安奈德联合常规介入方法治疗良性中央气道狭窄短期气促评分。研究结果显示无明显异质性（P=0.97，I2=0%），采用固定效应模型进行合并分析。Meta分析结果显示：短期气促评分结果治疗组与对照组差异无统计学意义（SMD=–0.16，95%CI –0.45～0.13，P=0.27）。结果见图2a。
图2
短期气促评分（a）及长期气促评分（b）Meta分析结果
2.4.2 长期气促评分
6项研究[7, 11-12, 14-16]比较了局部使用曲安奈德联合常规介入方法治疗良性中央气道狭窄长期气促评分。研究结果间存在一定的统计学异质性（P<0.00001，I2=94%），采用随机效应模型。Meta分析结果显示：治疗组的长期气促评分优于对照组，其差异有统计学意义（SMD=–2.53，95%CI –3.78～–1.28，P<0.05）。结果见图2b。
2.4.3 短期气道直径
6项研究[7, 10-11, 13-15]比较了纤支镜下局部使用曲安奈德结合常规介入方法治疗良性中央气道狭窄短期气道直径。各个纳入研究结果间无明显异质性（P=0.93，I2=0%），采用固定效应模型。Meta分析结果显示：治疗组的短期气道直径与对照组差异无统计学意义（SMD=0.14，95%CI –0.13～0.41，P=0.30）。结果见图3a。
图3
短期气道直径（a）及长期气道直径（b）Meta分析结果
2.4.4 长期气道直径
6项研究[7-8, 11, 13-15比较了局部使用曲安奈德联合常规介入方法治疗良性中央气道狭窄长期气道直径 。各个纳入研究结果间存在一定的统计学异质性（P=0.03，I2=58%），采用随机效应模型进行合并分析。Meta分析结果显示：治疗组的长期气道直径的长度优于对照组，其差异有统计学意义（SMD=1.31，95%CI 0.83～1.78，P<0.05）。结果见图3b。
2.4.5 短期横截面狭窄率
3项研究[7, 14-15]比较了局部使用曲安奈德联合常规介入方法治疗良性中央气道狭窄短期横截面狭窄率。研究结果间无明显异质性（P=0.85，I2=0%），采用固定效应模型。Meta分析结果提示：在短期横截面狭窄率方面，治疗组与对照组差异无统计学意义（SMD=–0.01，95%CI –0.36～0.34，P=0.96）。结果见图4a。
图4
短期横截面狭窄率（a）及长期横截面狭窄率（b）Meta分析结果
2.4.6 长期横截面狭窄率
3项研究[7, 14-15]比较了局部使用曲安奈德联合常规介入方法治疗良性中央气道狭窄长期横截面狭窄率 。研究结果间无明显异质性（P=0.96，I2=0%），采用固定效应模型。Meta分析结果显示：治疗组的长期横截面狭窄率低于对照组，其差异有统计学意义（SMD=2.58，95%CI 2.11～3.08，P<0.05）。结果见图4b。
2.4.7 长期肺功能FEV1
3项研究[12, 13, 16]比较了局部使用曲安奈德联合常规介入方法治疗良性中央气道狭窄长期肺功能FEV1。研究结果间无明显异质性（P=0.56，I2=0%），采用固定效应模型。Meta分析结果显示：治疗组的长期肺功能FEV1优于对照组，其差异有统计学意义（SMD=0.42，95%CI 0.13～0.70，P=0.004）。结果见图5。
图5
长 期肺功能FEV1 Meta分析结果
2.4.8 不良反应
5项研究[7-8, 11, 14-15]报道了局部使用曲安奈德结合常规介入方法治疗良性中央气道狭窄的不良事件。Meta结果显示：两组治疗后气道出血发生率相似（RR=2.00，95%CI 0.88～4.52，P=0.10），2项研究[14-15]报道了治疗组患者前后血浆皮质醇及空腹血糖较治疗前轻度升高，且均维持在正常范围，可对症缓解。结果见图 6。
图6
不良反应Meta分析结果
3 讨论
良性中央气道狭窄其病因复杂，临床上出现的病例以支气管结核导致的反复瘢痕增生最为常见；其次，随着呼吸危重症学科的不断发展，气管插管及气管切开的病例增多，术后气道瘢痕狭窄率随之增高[1, 17-18]。对于部分良性中央气道狭窄，可弯曲支气管镜及其相关呼吸介入技术（包括钬激光、高频电刀、氩等离子体凝固、冷冻、球囊扩张）的治疗，短期内可获得良好的疗效，短期治愈率比例高[1]。有研究[10]表明，大部分的气道狭窄患者均可用球囊扩张技术扩张局部病灶，短期内可以显著降低患者气促评分。但半年以上随访发现单用常规介入方法治疗气道狭窄的狭窄再发生率很高，因患者在治疗后，呼吸介入的治疗同时也会对气道黏膜造成二次损伤，黏膜组织在损伤修复过程中会出现成纤维细胞的移行和增殖、胶原蛋白不断沉积、瘢痕组织再次形成，最终导致气道的再次狭窄[11]。为了维持正常的肺通气功能，患者常需多次进行三级球囊扩张和肉芽组织切除等镜下治疗。
曲安奈德注射液作为临床常用的糖皮质激素，对于预防皮肤切口的瘢痕狭窄有较好的疗效，其机制是曲安奈德通过减少脯氨酰羟化酶的活化，促进胶原酶的激活来减轻炎症反应，进而减少胶原合成，使瘢痕变软萎缩[19, 20]。目前曲安奈德用于预防良性气道狭窄的方式主要是经纤支镜局部注射和局部喷洒。本研究结果显示，曲安奈德预防良性中央气道狭窄是安全有效的，但目前关于曲安奈德预防良性中央气道狭窄的研究多为小样本研究，小样本的研究结果可能会导致最终的结论有所偏差，因此关于曲安奈德用于良性气道狭窄的预防尚没有达成一个相对统一的结论。为此，有必要对该药物治疗良性中央气道狭窄疗效及安全性进行荟萃分析，从而更好地应用于临床。
本研究筛选纳入9篇随机对照试验文献，449例气道狭窄患者。Meta分析结果显示：在短期疗效比较中，治疗组患者治疗后的气促评分、气道直径、横截面狭窄率与对照组差异均无统计学意义；在长期疗效比较中，治疗组患者治疗后的气促评分、气道直径、横截面狭窄率、FEV1均优于对照组；该结果表明，两组患者在介入治疗后的临床症状、狭窄直径均能得到明显改善，且短期疗效相似，但在长期疗效对比中，曲安奈德治疗组在气促评分、气道直径、肺功能FEV1、横截面狭窄率等方面更有优势。原因可能是曲安奈德作用于气道黏膜，发挥了激素类药物强而持久的抗炎作用，这种作用在短期内无法突显其优势，随着时间的延长，局部药物浓度的聚集而发挥作用，从而能有效抑制巨噬细胞等炎症细胞移行至血管外，对抗局部发生过度的炎症反应；同时，曲安奈德能明显降低局部多种炎症因子的浓度，如TGF-β、VEGF、IL-10等，抑制成纤维细胞的有丝分裂及核酸代谢，从而抑制病灶局部肉芽组织的增生及瘢痕生成，延迟再狭窄的时间，维持肺功能的稳定[21]。在其他器官瘢痕治疗方面，国内外研究报道曲安奈德对食管癌早期内镜黏膜下剥离术后食管狭窄、直肠吻合口狭窄、皮肤切口等良性增生性瘢痕患者均有良好效果[20]，这和本研究的结果基本一致。由此可见，纤支镜下局部使用曲安奈德联合常规介入技术可能是治疗良性中央气道狭窄切实有效的方法之一。但受限于目前对于局部使用曲安奈德联合常规介入方法治疗良性气道狭窄相关研究数量较少，且纳入的文献均为中文文献，上述结论有待更多高质量的大样本研究予以确定。
本研究的结果中，长期气促评分及长期气道直径结果异质性较高，其原因可能与各个研究中术者的操作熟练程度有关，同时各个研究的设备不同，测量工具也有误差，而且导致中央良性气道狭窄的原发疾病不同，纳入研究的患者基础疾病、年龄、营养状况也有所差异，但因纳入文献较少，大部分文献未将不同原发疾病导致的气道狭窄进行分类研究，故本研究未进行亚组分析。
局部使用曲安奈德联合常规介入方法治疗良性中央气道狭窄可能存在部分并发症，如出血、激素水平及血糖波动等。本研究显示，两组治疗后气道出血发生率相似；治疗组患者前后血浆皮质醇及空腹血糖较治疗前轻度升高，且均维持在正常范围，可对症缓解。未有文献报道有支气管黏膜坏死、软骨破坏或支气管穿孔等并发症，总体不良事件发生率相对较低。因此，曲安奈德的局部使用对于气道狭窄的患者是较为安全的。
本研究的局限性如下：① 纳入的部分文献质量偏低，本研究纳入的文献中，只有2项研究提及随机化方法，所有研究均未提及分配隐藏和盲法，这些情况可能导致选择性偏倚风险增加；② 因纳入的研究中大部分文献报道的常规介入治疗的数据不完整，本研究对文中涉及的常规介入的具体方法未进行细分和归类，不同的常规介入方法可能会导致治疗效果的差异，因此结论存在一定的不稳定性，需谨慎对待；③ 因纳入的文献较少，不同研究间的技术条件有差异，未能统一结局指标及进行发表偏倚的评估和敏感性分析，期待纳入更多高质量的研究后对本研究结论进行进一步确认；④ 该研究未对患者进行分层亚组分析，如常规介入治疗的具体术式，营养状况、年龄、吸烟状况、导致狭窄的基础疾病等，这些因素可能对患者的预后造成一定影响，最终导致部分研究分析的异质性较高。
综上所述，与常规呼吸介入方法相比，局部使用曲安奈德联合常规介入的方法具有更好的长期疗效，且操作简单，出血风险小。但是随着呼吸介入技术的不断革新，仍需更多关于局部使用曲安奈德联合常规呼吸介入的对比研究，期待开展多中心、大样本、同质性较高的研究，对治疗良性气道狭窄提供有力依据。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
良性中央气道狭窄是指发生于中央气道（包括气管、左右主支气管及右中间支气管）的狭窄，其病因多是良性病变引起，如支气管结核、气道乳头状瘤气管淀粉样变、气管切开、气管插管后导致的气道黏膜损伤及瘢痕等[1-2]。近年来，随着气道介入技术的不断更新，三级球囊扩张术、氩气刀烧灼术、CO2冷冻等技术逐渐应用于各种复杂气道狭窄的处理[3-5]。上述方法虽然能在短期能扩张狭窄的病灶，但是随着时间的延长，局部损伤的黏膜组织不断产生炎症反应，原来扩张的气管可能再次形成狭窄，严重影响了患者长期肺功能的恢复及生活质量。因此，良性中央气道狭窄的治疗目前成为了临床医生的研究热点。
曲安奈德是一种具有持久的抗炎和抗过敏作用的半合成糖皮质激素，能有效抑制气道纤维母细胞的迁移和增殖，从而减缓肉芽组织和瘢痕的形成[6]。曲安奈德通过纤支镜局部给药途径分为局部注射和喷洒，有研究发现，球囊扩张联合曲安奈德局部给药的疗效优于单纯球囊扩张治疗，且药物反应少、安全性高，可延迟气道再狭窄的时间，减少气道介入的次数，具有一定临床应用价值[7]。但也有研究表明气管镜下曲安奈德的局部注射，可能会导致气道出血风险的增加和局部病灶的扩散，长期疗效不显著[8]。基于这些研究结果之间的差异性，较难判断气道局部使用曲安奈德是否更适于良性气道狭窄的患者。因此，本文采用Meta分析的方法对近年来发表的关于局部使用曲安奈德联合内镜技术治疗良性中央气道狭窄效果的中英文文献进行了系统全面的总结和评价，以期为临床治疗提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
国内外刊物上公开发表的介绍纤支镜下局部使用曲安奈德联合常规介入方法治疗良性中央气道狭窄的随机对照试验。语种仅限于中、英文。
1.1.2 研究对象
气管镜检查诊断为良性中央气道狭窄患者；无年龄、性别、人种限制。
1.1.3 干预措施
试验组患者给予纤支镜下局部使用曲安奈德（局部注射或局部喷洒）联合常规介入方法治疗；对照组患者只给予常规介入方法治疗。常规介入治疗方法包括：高频电刀切除瘢痕术、氩等离子体凝固烧灼、三级球囊扩张术、CO2冷冻术等。
1.1.4 结局指标
① 短期和长期（治疗1个月后及治疗6个月后）气促评分；② 短期和长期气道直径长度；③ 短期和长期横截面狭窄率；④ 治疗6个月后肺功能第1秒用力呼气容积（FEV1）；⑤ 药物使用后的并发症。
1.1.5 排除标准
① 不合理的试验设计，如自身前后对照、药物疗程过长、剂量使用不符合标准等；② 无法提取相关数据的文献，只有摘要，综述、会议论文等；③ 重复发表的研究。
1.2 文献检索
计算机检索PubMed、Cochrane Library、EMbase、Web of Science、万方、维普、中国知网（CNKI）。检索时限为建库至2019年8月。中文检索词为“曲安奈德”“良性气道狭窄”“局部注射”“局部喷洒”；英文检索词为“Triamcinolone”“ Benign tracheal stenosis”“ Local injection”“ Local spray”。
1.3 文献筛选和资料提取
两名研究者分别、独立地阅读文献题目及摘要，在排除完全不符合纳入的文献后，对余下文献进行全文阅读，并进行数据的提取，而后采取交叉核对的方式对数据进行完善和补充，如遇到分歧则通过讨论或咨询第三方进行解决，所缺的原始资料尽量与原作者进行沟通交流后加以补充。提取的资料包括：① 所纳研究的基本信息，包括题目、第一作者、发表年限和文章来源等；② 研究对象的基线特征，包括患者数量、患者来源（医院或社区）、狭窄导致原因等；③ 干预措施的具体细节，包括药物的用量、用法、随访时间等；④ 所涉及的结局指标。
1.4 文献质量评价
参照Cochrane系统评价手册5.1.0[9]评价纳入研究的方法学质量。评价的项目有6个方面：随机方法的选择是否正确；研究实施是否采用分配隐藏；研究结果的测量者是否采用盲法；结局数据是否完整；是否选择性报告研究结果；有无其他偏倚。
1.5 统计学方法
采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2及Stata软件对提取的数据进行Meta分析。对研究间的异质性行χ²检验：若各个研究间存在统计学异质性（P<0.10，I2>50%）则采用随机效应模型；反之，采用固定效应模型。如果研究的临床异质性明显存在，则仅做描述性研究。本研究中的连续性变量的比较采用加权均数差（WMD）或者标准化均数差（SMD）表示效应量。不良事件发生率的比较采用危险比（RR）表示效应量，区间估算均采用95%可信区间（CI）。
2 结果
2.1 文献检索结果
初步筛选后获得相关的文献有168篇；阅读文章题目和摘要后，排除重复发表文献、动物实验等与不符合本研究类型的文献，初步纳入16篇；阅读全文仔细分析后最终纳入9项已发表的随机对照试验的文献[7-8, 10-16]，文献筛选流程图见图1。
图1
文献筛选流程图
2.2 纳入文献的基本情况
共纳入449例良性中央气道狭窄患者，纳入研究的基本特征见表1。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 纳入研究的方法质量评价
纳入的9个随机对照试验中，2项研究描述了采用随机方法[13, 15]；所有研究均未提及盲法及分配隐藏、无选择性报告研究结果，且未介绍其他偏倚存在。具体见表2。
表2
纳入文献的方法学质量评价
2.4 Meta分析结果
2.4.1 短期气促评分
5项研究[7, 10-11, 14-15]比较了局部使用曲安奈德联合常规介入方法治疗良性中央气道狭窄短期气促评分。研究结果显示无明显异质性（P=0.97，I2=0%），采用固定效应模型进行合并分析。Meta分析结果显示：短期气促评分结果治疗组与对照组差异无统计学意义（SMD=–0.16，95%CI –0.45～0.13，P=0.27）。结果见图2a。
图2
短期气促评分（a）及长期气促评分（b）Meta分析结果
2.4.2 长期气促评分
6项研究[7, 11-12, 14-16]比较了局部使用曲安奈德联合常规介入方法治疗良性中央气道狭窄长期气促评分。研究结果间存在一定的统计学异质性（P<0.00001，I2=94%），采用随机效应模型。Meta分析结果显示：治疗组的长期气促评分优于对照组，其差异有统计学意义（SMD=–2.53，95%CI –3.78～–1.28，P<0.05）。结果见图2b。
2.4.3 短期气道直径
6项研究[7, 10-11, 13-15]比较了纤支镜下局部使用曲安奈德结合常规介入方法治疗良性中央气道狭窄短期气道直径。各个纳入研究结果间无明显异质性（P=0.93，I2=0%），采用固定效应模型。Meta分析结果显示：治疗组的短期气道直径与对照组差异无统计学意义（SMD=0.14，95%CI –0.13～0.41，P=0.30）。结果见图3a。
图3
短期气道直径（a）及长期气道直径（b）Meta分析结果
2.4.4 长期气道直径
6项研究[7-8, 11, 13-15比较了局部使用曲安奈德联合常规介入方法治疗良性中央气道狭窄长期气道直径 。各个纳入研究结果间存在一定的统计学异质性（P=0.03，I2=58%），采用随机效应模型进行合并分析。Meta分析结果显示：治疗组的长期气道直径的长度优于对照组，其差异有统计学意义（SMD=1.31，95%CI 0.83～1.78，P<0.05）。结果见图3b。
2.4.5 短期横截面狭窄率
3项研究[7, 14-15]比较了局部使用曲安奈德联合常规介入方法治疗良性中央气道狭窄短期横截面狭窄率。研究结果间无明显异质性（P=0.85，I2=0%），采用固定效应模型。Meta分析结果提示：在短期横截面狭窄率方面，治疗组与对照组差异无统计学意义（SMD=–0.01，95%CI –0.36～0.34，P=0.96）。结果见图4a。
图4
短期横截面狭窄率（a）及长期横截面狭窄率（b）Meta分析结果
2.4.6 长期横截面狭窄率
3项研究[7, 14-15]比较了局部使用曲安奈德联合常规介入方法治疗良性中央气道狭窄长期横截面狭窄率 。研究结果间无明显异质性（P=0.96，I2=0%），采用固定效应模型。Meta分析结果显示：治疗组的长期横截面狭窄率低于对照组，其差异有统计学意义（SMD=2.58，95%CI 2.11～3.08，P<0.05）。结果见图4b。
2.4.7 长期肺功能FEV1
3项研究[12, 13, 16]比较了局部使用曲安奈德联合常规介入方法治疗良性中央气道狭窄长期肺功能FEV1。研究结果间无明显异质性（P=0.56，I2=0%），采用固定效应模型。Meta分析结果显示：治疗组的长期肺功能FEV1优于对照组，其差异有统计学意义（SMD=0.42，95%CI 0.13～0.70，P=0.004）。结果见图5。
图5
长 期肺功能FEV1 Meta分析结果
2.4.8 不良反应
5项研究[7-8, 11, 14-15]报道了局部使用曲安奈德结合常规介入方法治疗良性中央气道狭窄的不良事件。Meta结果显示：两组治疗后气道出血发生率相似（RR=2.00，95%CI 0.88～4.52，P=0.10），2项研究[14-15]报道了治疗组患者前后血浆皮质醇及空腹血糖较治疗前轻度升高，且均维持在正常范围，可对症缓解。结果见图 6。
图6
不良反应Meta分析结果
3 讨论
良性中央气道狭窄其病因复杂，临床上出现的病例以支气管结核导致的反复瘢痕增生最为常见；其次，随着呼吸危重症学科的不断发展，气管插管及气管切开的病例增多，术后气道瘢痕狭窄率随之增高[1, 17-18]。对于部分良性中央气道狭窄，可弯曲支气管镜及其相关呼吸介入技术（包括钬激光、高频电刀、氩等离子体凝固、冷冻、球囊扩张）的治疗，短期内可获得良好的疗效，短期治愈率比例高[1]。有研究[10]表明，大部分的气道狭窄患者均可用球囊扩张技术扩张局部病灶，短期内可以显著降低患者气促评分。但半年以上随访发现单用常规介入方法治疗气道狭窄的狭窄再发生率很高，因患者在治疗后，呼吸介入的治疗同时也会对气道黏膜造成二次损伤，黏膜组织在损伤修复过程中会出现成纤维细胞的移行和增殖、胶原蛋白不断沉积、瘢痕组织再次形成，最终导致气道的再次狭窄[11]。为了维持正常的肺通气功能，患者常需多次进行三级球囊扩张和肉芽组织切除等镜下治疗。
曲安奈德注射液作为临床常用的糖皮质激素，对于预防皮肤切口的瘢痕狭窄有较好的疗效，其机制是曲安奈德通过减少脯氨酰羟化酶的活化，促进胶原酶的激活来减轻炎症反应，进而减少胶原合成，使瘢痕变软萎缩[19, 20]。目前曲安奈德用于预防良性气道狭窄的方式主要是经纤支镜局部注射和局部喷洒。本研究结果显示，曲安奈德预防良性中央气道狭窄是安全有效的，但目前关于曲安奈德预防良性中央气道狭窄的研究多为小样本研究，小样本的研究结果可能会导致最终的结论有所偏差，因此关于曲安奈德用于良性气道狭窄的预防尚没有达成一个相对统一的结论。为此，有必要对该药物治疗良性中央气道狭窄疗效及安全性进行荟萃分析，从而更好地应用于临床。
本研究筛选纳入9篇随机对照试验文献，449例气道狭窄患者。Meta分析结果显示：在短期疗效比较中，治疗组患者治疗后的气促评分、气道直径、横截面狭窄率与对照组差异均无统计学意义；在长期疗效比较中，治疗组患者治疗后的气促评分、气道直径、横截面狭窄率、FEV1均优于对照组；该结果表明，两组患者在介入治疗后的临床症状、狭窄直径均能得到明显改善，且短期疗效相似，但在长期疗效对比中，曲安奈德治疗组在气促评分、气道直径、肺功能FEV1、横截面狭窄率等方面更有优势。原因可能是曲安奈德作用于气道黏膜，发挥了激素类药物强而持久的抗炎作用，这种作用在短期内无法突显其优势，随着时间的延长，局部药物浓度的聚集而发挥作用，从而能有效抑制巨噬细胞等炎症细胞移行至血管外，对抗局部发生过度的炎症反应；同时，曲安奈德能明显降低局部多种炎症因子的浓度，如TGF-β、VEGF、IL-10等，抑制成纤维细胞的有丝分裂及核酸代谢，从而抑制病灶局部肉芽组织的增生及瘢痕生成，延迟再狭窄的时间，维持肺功能的稳定[21]。在其他器官瘢痕治疗方面，国内外研究报道曲安奈德对食管癌早期内镜黏膜下剥离术后食管狭窄、直肠吻合口狭窄、皮肤切口等良性增生性瘢痕患者均有良好效果[20]，这和本研究的结果基本一致。由此可见，纤支镜下局部使用曲安奈德联合常规介入技术可能是治疗良性中央气道狭窄切实有效的方法之一。但受限于目前对于局部使用曲安奈德联合常规介入方法治疗良性气道狭窄相关研究数量较少，且纳入的文献均为中文文献，上述结论有待更多高质量的大样本研究予以确定。
本研究的结果中，长期气促评分及长期气道直径结果异质性较高，其原因可能与各个研究中术者的操作熟练程度有关，同时各个研究的设备不同，测量工具也有误差，而且导致中央良性气道狭窄的原发疾病不同，纳入研究的患者基础疾病、年龄、营养状况也有所差异，但因纳入文献较少，大部分文献未将不同原发疾病导致的气道狭窄进行分类研究，故本研究未进行亚组分析。
局部使用曲安奈德联合常规介入方法治疗良性中央气道狭窄可能存在部分并发症，如出血、激素水平及血糖波动等。本研究显示，两组治疗后气道出血发生率相似；治疗组患者前后血浆皮质醇及空腹血糖较治疗前轻度升高，且均维持在正常范围，可对症缓解。未有文献报道有支气管黏膜坏死、软骨破坏或支气管穿孔等并发症，总体不良事件发生率相对较低。因此，曲安奈德的局部使用对于气道狭窄的患者是较为安全的。
本研究的局限性如下：① 纳入的部分文献质量偏低，本研究纳入的文献中，只有2项研究提及随机化方法，所有研究均未提及分配隐藏和盲法，这些情况可能导致选择性偏倚风险增加；② 因纳入的研究中大部分文献报道的常规介入治疗的数据不完整，本研究对文中涉及的常规介入的具体方法未进行细分和归类，不同的常规介入方法可能会导致治疗效果的差异，因此结论存在一定的不稳定性，需谨慎对待；③ 因纳入的文献较少，不同研究间的技术条件有差异，未能统一结局指标及进行发表偏倚的评估和敏感性分析，期待纳入更多高质量的研究后对本研究结论进行进一步确认；④ 该研究未对患者进行分层亚组分析，如常规介入治疗的具体术式，营养状况、年龄、吸烟状况、导致狭窄的基础疾病等，这些因素可能对患者的预后造成一定影响，最终导致部分研究分析的异质性较高。
综上所述，与常规呼吸介入方法相比，局部使用曲安奈德联合常规介入的方法具有更好的长期疗效，且操作简单，出血风险小。但是随着呼吸介入技术的不断革新，仍需更多关于局部使用曲安奈德联合常规呼吸介入的对比研究，期待开展多中心、大样本、同质性较高的研究，对治疗良性气道狭窄提供有力依据。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
