引用本文： 张优仪, 李娟. 经尸体解剖病理证实的肺淋巴瘤样肉芽肿一例并文献复习. 中国呼吸与危重监护杂志, 2019, 18(6): 567-572. doi: 10.7507/1671-6205.201811036 复制
1972 年，病理学家 Liebow 等[1]首次报道了淋巴瘤样肉芽肿（lymphomatoid granulomatosis，LYG）。因其临床表现与肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）相似，组织学特征与淋巴瘤相似，故被称为淋巴瘤样肉芽肿。2016 年 WHO 把其归类为高度恶性 B 细胞肿瘤，是一类以血管为中心和破坏血管的 B 细胞淋巴组织增生性疾病（lymphoproliferative disorder, LPD），由 EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV）阳性的 B 细胞组成，混杂的反应性细胞主要为 T 细胞[1-3]。现在普遍认为 LYG 是多系统疾病，肺内最常见。肺淋巴瘤样肉芽肿（pulmonary lymphomatoid granulomatosis，PLG）是一种罕见的发生于肺的与 EB 病毒感染有关的淋巴增生性疾病，其预后和病理分级有关，病理Ⅲ级 PLG 病情进展迅速，患者很快临床死亡，极易误诊漏诊甚至误治[4-5]。本文报道我院收治的 1 例死亡 PLG 病例，最终经尸体解剖病理证实为 PLG Ⅲ级，并结合文献对该病的临床表现、影像学特征、治疗及预后进行综合分析，以提高对该病的认识。
1 临床资料
患者男性，44 岁，因“咳嗽、咯痰、活动后气紧 2 个月”于 2018 年 2 月 13 日入我院。入院前 2 个月，患者无明显诱因出现咳嗽，咯少量白色泡沫痰，活动后气紧。1 月 15 日在当地医院行肺部 CT 检查提示双肺多发感染合并多发结节。服中药及静脉滴注左氧氟沙星、头孢哌酮舒巴坦等抗感染无好转。2 月 11 日复查胸部增强 CT，提示双肺多发感染及结节影较前增多，纵隔及双肺门多发淋巴结肿大，增强扫描呈不均匀强化伴坏死。为求进一步诊治转入我院。患者既往体健。
入院查体：T 37.2 ℃，P 102 次/min，R 30 次/min，BP 100/62 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），呼吸急促，右肺底可闻及细湿罗音。心界正常，心率 102 次/min，律齐，腹部平坦，软，右侧肋缘下轻压痛，无反跳痛，无肌紧张。肝脾未触及，肾区无叩痛，肠鸣音正常。双下肢无水肿。入院后患者经过吸氧（3 L/min），气紧有好转，指血氧饱和度 96%。辅助检查：血常规白细胞 3.16×109/L，中性粒细胞百分比 78.7%，淋巴细胞百分比 10.2%，单核细胞百分比 10.6%，嗜酸性粒细胞百分比 2%；超敏 C 反应蛋白 33.14mg/L；血沉 21 mm/1 h；降钙素原 0.11 ng/mL；肝肾功能正常；血糖16.91 mmol/L。脑钠肽、弥漫性血管内凝血、抗核抗体谱、抗中性粒细胞抗体、体液免疫、呼吸病毒九联检、TORCH、G 试验、GM 试验、血气分析、输血全套等均未见异常。入院后当日我院胸腹部增强 CT 示：双肺散在大小不等结节影，部分边缘毛糙，增强扫描部分病灶可见轻度环形强化，结节主要以血管为中心分布，病灶周围可见斑片影、磨玻璃影；双侧胸腔少量积液；纵隔内及双肺门可见增大淋巴结，大者约 2.1 cm，可见轻度强化（图 1）。考虑双肺肿瘤占位性病变并双肺阻塞性炎变，伴纵隔及双肺门淋巴结转移可能性大。心包少量积液。腹部：肝脏内多个囊肿。右肾微小囊肿。腹腔及腹膜后未见增大淋巴结。肿瘤标志物：神经元特异性烯醇酶 68.08 ng/mL，CA125 为 328.0 U/mL，均有升高。
图1
2 月 13 日胸部CT检查像
a. 肺窗，示双肺散在大小不等结节影，周围可见斑片影、磨玻璃影；b. 纵隔窗，示双肺内结节轻度环形强化，并沿支气管气管束分布；c. 纵隔窗，示纵隔内及双肺门增大淋巴结，轻度强化
2 月 14 日支气管镜检查见：双肺下叶基底段及右肺中叶外侧段支气管亚段管腔不同程度变形狭窄或闭塞，腔内少量泡沫痰，未见新生物，管壁黏膜轻度肿胀，色苍白。带环扫探头的支气管内超声（radial probe endobronchial ultrasound，RP-EBUS）检查：于右肺下叶后基底段置入超声小探头，发现偏心性病灶，其内密度不均，在此部位活检，并行右肺灌洗及刷片。结果：送检肺组织慢性炎细胞浸润，肺泡上皮轻度增生。右肺刷片的液基制片未查见肿瘤细胞。肺泡灌洗液 X-pert 未见异常。2 月 24 日行肺组织穿刺活检，见大部分为坏死组织，边缘带少许肺泡结构，间质纤维组织增生，慢性炎细胞浸润。肺组织 TB-PCR 阴性。肺组织细菌培养：培养 4 d 无细菌生长。肺组织特殊细菌涂片：未见细菌及真菌。痰液真菌培养（2 次）：少量白色念珠菌。2 月 25 日胸部 X 线检查示：双肺散在大小不等结节影，部分边缘毛糙，以双肺下野为主；双肺中下野模糊斑片影；双侧胸腔中量积液。2 月 27 日头、胸、腹 CT 平扫示：颅内及颅骨未见异常；双肺散在大小不等结节、肿块影，部分边缘毛糙，以双肺下叶及右肺中叶为甚，并以血管为中心分布；双肺多叶段见斑片影、磨玻璃影，部分实变影，与 2 月 13 日 CT 片对比，病变增多，范围扩大；纵隔内及双肺门区可见增大淋巴结，大者约2.1 cm，双侧胸腔中量积液，邻近肺组织压迫不张；心包少量积液（图2）。
图2
2 月 27 日胸部 CT 检查像
a. 肺窗，示双肺内多发大小不等结节影，双肺多叶段广泛分布斑片影、磨玻璃影及实变影，与 2 月 13 日 CT 片对比，病灶明显增多，范围扩大；b. 纵隔窗，示双肺内结节及斑片、实变影增多，范围扩大，双侧胸腔中量积液，与 2 月 13 日 CT 对比，病情进展迅速
3 月 1 日患者胸腔穿刺后胸腔积液常规检查：红色，浑浊，李凡他试验（+）。有核细胞计数： 810×106/L，淋巴细胞百分比 95%，中性粒细胞百分比 2%，间皮细胞百分比 3%。低倍镜未见脓细胞。生化指标检测：总蛋白 37.0 g/L，白蛋白 24.0 g/L，乳酸脱氢酶 1 612 U/L，腺苷脱氨酶 74.2 U/L。反复予以注射用亚胺培南西司他丁钠、利奈唑胺、莫西沙星等抗感染。
患者因气紧加重，出现呼吸衰竭，于 3 月 2 日转入 ICU 持续无创呼吸机辅助呼吸，莫西沙星 0.4 g，1 次/d，静脉滴注，复方磺胺甲恶唑 1.44 g，3 次/d，卡泊芬净 50 mg，1 次/d，两性霉素 B 脂质体抗真菌治疗，以及祛痰、保肝、补液等对症治疗。3 月 8 日患者病情进一步加重，家属签字放弃抢救。患者死亡后，家属为明确病因，在指定机构行尸体解剖。病变局限在肺，脑、皮肤、肾等器官系统未见累及。肺组织病理切片及检测交由我院病理科完成。病理结果为 PLG Ⅲ级，镜下见肺组织结构破坏，肿瘤细胞呈血管中心性片状分布，并累及大小动静脉，表现为血管大量淋巴细胞浸润及破坏，血管炎明显，并可见管腔狭窄、闭塞，但无毛细血管受累。背景见较多多形性小淋巴细胞和组织细胞浸润，及斑片状、地图样分布的坏死（图3a-c）。免疫组织化学 CD20 大细胞（+）（图 3d），PAX5 大细胞（+）；CD（–）；Bcl-6（–）；Mum-1（–）；CD30（–）；CD15 粒细胞（+）；CD3T 淋巴细胞（+）（图3e）；CD5（–）；CD56（–）；KI-67（+，60%）；EB 病毒原位杂交：EBER 大细胞（+）（图 3f）。
图3
肺组织病理检查像
a. 苏木精-伊红×20，肺组织正常结构被破坏，肿瘤细胞成片分布，血管周围可见灶性坏死；b. 苏木精–伊红×200，显著血管炎，血管壁全层有较多淋巴细胞浸润，内膜显著增厚，管腔狭窄；c. 苏木精–伊红×400，炎细胞背景中体积较大的不典型淋巴细胞，伴有片状地图状缺血性坏死；d. 免疫组织化学检查×200，示 CD20 阳性，标记出肿瘤细胞（不典型淋巴细胞，染色强弱不等，与其他病变中 EBV 感染 B 细胞类似）；e. 免疫组织化学检查×200，示 CD3 阳性，背景 T 淋巴细胞；f. EBER 原位杂交检测× 200，示 EB 病毒原位杂交阳性
2 文献复习
以“肺淋巴瘤样肉芽肿”为关键词通过万方数据库、中国知网进行检索，以“pulmonary lymphomatoid granulomatosis”为关键词通过PubMed数据库进行检索，检索时间2018年7月截止。检索到符合要求的中文文献 28 篇、外文文献 34 篇。国内外文献多以散发个案报道、综述、少量病例的对比分析为主[6-7]。李龙芸等[8]较早在国内报道 PLG 病因、病理、诊断及治疗。此后，孙红等[9]分析了 PLG 的基本影像学表现。冯瑞娥等[10]研究了 9 例 PLG 的免疫表型及基因重排。庞涛等[11]总结了 17 例 PLG 的 CT 影像学特征。
PLG 患者以 40～60 岁多见，男女之比约 2～3∶1。目前运用PCR、免疫组织化学、原位杂交等技术在 PLG 患者中发现 EBV 感染证据，提示该病的发病机制可能和 EBV 有关[12-13]。PLG 起病隐匿，临床表现缺乏特异性，患者主要有发热、持续咳嗽咳痰、呼吸困难、胸闷、体重减轻、乏力等表现[8]。胸部 X 线主要表现为沿支气管血管束分布的多发性结节状阴影，直径 1～9 cm，大小不等，边缘模糊[9]。庞涛等[11]总结了 PLG 的 CT 表现，包括类肺炎型、肿块型、结节型和混合型。类肺炎型为双肺下野的大片片状影，见含气支气管征。肿块型为多发、大小不等的不规则肿块，边缘不光整，可见坏死和空洞。结节型则无肺门淋巴结肿大。PLG 实验室检查一般无特殊，部分患者可伴有免疫异常、淋巴细胞亚群异常和周围血清学 IgM 滴度增高。
黄建伟[14]报道 PLG 可见肺多发、大小不一的实性结节，切面黄白色，界限清楚，呈颗粒或干酪样，结节中心可有坏死、空洞。杨春蓉等[15]总结 PLG 的镜下表现：（1）明显的血管炎，血管内膜显著增厚，管腔狭窄甚至闭锁，管壁无坏死。（2）各种类型的细胞浸润，以小淋巴细胞为主，富含T淋巴细胞，无中性粒细胞。（3）片状缺血性坏死灶。邱鹏[16]报道的 2 例 PLG，分别为 PLG Ⅱ级和 PLG Ⅲ级（富含 T 细胞的 B 细胞淋巴瘤），免疫组织化学显示，CD20（+），CD3（+），CD30（–），EMA（–），CD56（–）。
对肺部病变较为局限的早期 PLG 患者，提倡手术治疗，术后可行全身系统治疗[14]。Ⅰ、Ⅱ级的患者可单用泼尼松，1 mg/kg，隔天 1 次；或干扰素 α2b，1 000 万单位皮下注射，每周 3 次，持续 40～60 周，或者利妥昔单抗联合干扰素 α2b[17]。对于Ⅲ级患者推荐 RCHOP 方案联合化疗（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）[18]。
Fauci 等[19]报道 14%～27% 病例未经治疗而长期缓解，63.5% 患者死亡，中位生存时间为 14 个月。Katzenstein 等[20]报道 2/3 的病例于 2 年内死亡，65% 的患者于起病后 1 年内死亡，平均生存期为 11.3 个月，死亡的原因多为中枢神经系统受侵犯、空洞继发大咯血和呼吸衰竭。
3 讨论
PLG 为原发并局限于胸部的类淋巴组织异常增生。PLG 病因尚不完全清楚，研究发现与 EB 病毒有关，器官移植、人类免疫缺陷病毒感染及原发免疫缺陷患者危险度更高[5]。当患者感染 EB 病毒后，病毒与 B 细胞的 CD21 受体结合，使 B 细胞出现单克隆性增生。正常机体通过 T 细胞的免疫杀伤机制消灭病毒，抑制了 B 细胞的异常增生。但患者如果出现免疫缺陷、免疫抑制或 T 细胞发育异常等各种状况，使机体不能有效杀灭病毒而导致被感染的 B 细胞永生化，其再通过逃逸免疫监视，最终发展成恶性肿瘤[21-22]。
本例患者为中年男性，散在起病，仅表现为咳嗽、咯痰、活动后呼吸困难等不典型临床症状。影像学CT表现为多发片影、结节影的类似感染或肿瘤征象，不具有特征性，临床反复抗感染治疗效果不佳。由于其临床及影像学表现均无特征性，故增加了诊断、鉴别诊断及治疗的难度。
本例患者的 CT 表现为双肺散在大小不等结节影，部分边缘毛糙，增强扫描部分病灶轻度环形强化，结节主要以血管为中心分布，纵隔及双肺门淋巴结肿大；结节分布与文献报道基本相符[23]，但本例患者影像报告未提示 PLG，可能与对本病的影像表现认识不足有关。文献总结 PLG 胸部 CT 表现有一定特征，主要为双肺中下部位的沿支气管血管束分布的片影和结节影，肺部结节边缘毛糙，周围磨玻璃晕征可能与本病具有血管侵袭有关[23]，影像上仍需要与多种感染性疾病、肺肿瘤、肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）、甚至 IgG4 相关性肺疾病等相鉴别。（1）GPA 的 CT 表现为双肺多发结节，边缘光滑，常见空洞，且多见于肺外周，并有鼻部受累的上呼吸道改变。而 PLG 结节边缘模糊，主要沿支气管血管束分布。（2）IgG4 相关性肺疾病，CT 表现亦为沿支气管血管束分布的实性结节、磨玻璃影，鉴别点为血清 IgG4 水平增高，组织病理呈淋巴浆细胞性炎症和组织纤维化。（3）淋巴瘤的肺 CT 表现多样，可见多发结节或肿块，大片实变影及空气支气管征等，病灶密度均匀，分布较随机，无以血管为中心的特点，确诊仍需依赖病理。PLG 仅凭影像不能确诊，如果影像发现类似本例的双肺结节及斑片影，正规抗感染病情无改善，应考虑到本病的可能。
PLG 的组织学具有多形性淋巴样细胞浸润、血管炎及肉芽肿样病变等特点。其血管炎为淋巴细胞（主要是 T 细胞）的透壁性浸润，造成血管闭塞，产生结节中央凝固性坏死。PLG 免疫表型通常表现为：EBV（+）的 B 细胞 CD20（+），部分CD79α（+）、CD30（+），常伴 CD15（–）；背景小淋巴细胞多为 CD2、CD3、CD4 及 CD45RO（+）的 T 辅助细胞，少数为 CD8（+）T 杀伤细胞和 CD56（+）的自然杀伤细胞。根据在炎性细胞浸润（主要为 T 细胞）背景中 EBV+不典型大 B 细胞的数量，PLG 组织病理学分级为Ⅰ级、Ⅱ级（低级别）和Ⅲ级（高级别）[3]：Ⅰ级含有少数或无 EB 病毒感染细胞（每高倍视野少于5 个），缺乏坏死，呈多形性病变，为良性病程；Ⅱ级有散在的 EB 病毒感染细胞（每高倍视野 5～20 个）和灶性坏死，但仍保持多形性，为交界性病变；Ⅲ级为成片的 EB 病毒感染不典型大 B 细胞（每高倍视野>50 个）、常见片状坏死；当背景为单形性时，WHO 将其归类为 EBV 阳性弥漫大 B 细胞淋巴瘤，非特指型（NOS）（EBV+DLBCL，NOS）[3]。本例结合临床病史，形态学及免疫表型，原位杂交结果，符合 PLG 组织病理学分级Ⅲ级。
PLG 病理镜下需要和 GPA、EBV 阳性弥漫大 B 细胞淋巴瘤，非特指型（diffuse large B-cell lymphoma，EBV+ DLBCL，NOS）、EBV 阳性的经典型霍奇金淋巴瘤（classics Hodgkin lymphoma，EBV+ CHL）等疾病相鉴别。（1）GPA 肉芽肿中含大量中性粒细胞，抗中性粒细胞胞浆抗体阳性，缺少 CD20（+）的不典型 B 细胞，不常见纤维素样的血管坏死。毛细血管炎是一个有用的诊断特征。而 PLG 炎细胞以浆细胞为主，缺乏血管炎常有的中性粒细胞，也无真正的肉芽肿。（2）EBV+ DLBCL，NOS 既往称为老年人 EBV+ DLBCL，指非免疫缺陷者、无淋巴瘤病史等，年龄通常>50 岁。由于目前年轻患者增加，2016版 WHO 新分类[24]将其更名为 EBV+ DLBCL，NOS，并成为正式病种。该病有比较宽泛的形态谱及更好的生存期，分为大细胞亚型和多形性亚型两种类型。PLG 也属于 EBV 相关性 B 细胞增生性疾病范畴，从病理组织形态和临床表现方面在一定程度上与 EBV+ DLBCL，NOS 有重叠，但大多数患者有潜在免疫缺陷或免疫功能降低。在病理学表现方面，EBV+ DLBCL，NOS 一般缺少 PLG 中丰富的 T 细胞背景，其背景细胞主要为 B 细胞，散在少量 T 细胞。并且 PLG 表现为突出的血管中心性浸润，肿瘤细胞数量低于 EBV+ DLBCL，NOS。（3）EBV + CHL 的 Hodgkin-Reed-Sternberg（HRS）细胞出现于以淋巴细胞、浆细胞、组织细胞和嗜酸性粒细胞所构成的背景中，其可能呈 EBER 阳性或EBER 阴性，免疫组织化学 CD15、CD30、及 CD20 阳性，PAX5 阳性，而 CD79a 很少阳性。PLG 镜下大的非典型 B 细胞，少数情况下类似 HRS 细胞，甚至可以见到 HRS 细胞。免疫组织化学显示 CD15 阴性和大片地图样坏死也有助于区分两者。
文献报道，当 PLG 病情进展，肺部出现多发结节病变时，需开胸肺活检病理学确诊，否则诊断困难[20]。本例患者先后经电子支气管镜 RP-EBUS、CT 引导下经皮肺穿刺活检等仍未能最终确诊。我们推测，本例病例诊断失败的原因可能有：（1）气管镜和经皮肺穿刺所取得的组织块碎小，不一定符合要求。（2）当影像检查发现纵隔及双肺门淋巴结肿大时，采用 RP-EBUS 非实时引导下经支气管镜肺活检，只穿刺了肺组织，未行经支气管镜针吸活检穿刺淋巴结，影响诊断，也为以后临床工作提供参考。（3）本病罕见，对其影像学表现、临床治疗等缺乏足够认识。
PLG 的治疗依据病理分级进行，目前尚没有统一的推荐方案。系统性 PLG 的治疗包括作用于免疫系统的药物（如糖皮质激素、干扰素、环孢霉素 A、抗 CD-20 单克隆抗体利妥昔单抗），单用或联合化疗，以及自体或异体骨髓移植。本病例病理分级Ⅲ级，可考虑使用 RCHOP 方案联合化疗[25]。PLG 预后与组织病理学分级及治疗效果密切相关，Ⅰ、Ⅱ级病变可能使用糖皮质激素和干扰素 α 达到缓解，Ⅲ级病变及治疗后症状无缓解者预后较差[26]。
综上所述，PLG 是肺部一种罕见的与 EB 病毒有关的淋巴增生性疾病，临床表现不典型，可伴发于多种免疫抑制性疾病，CT 影像学表现有一定特征性，抗感染治疗效果差，诊断需要结合病理、免疫表型、克隆技术等综合分析，临床误诊及漏诊多见。PLG 高级别病变具有较强侵袭性，预后不佳。临床工作中如遇类似病例，应加以仔细鉴别，力争早期诊断和治疗。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
1972 年，病理学家 Liebow 等[1]首次报道了淋巴瘤样肉芽肿（lymphomatoid granulomatosis，LYG）。因其临床表现与肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）相似，组织学特征与淋巴瘤相似，故被称为淋巴瘤样肉芽肿。2016 年 WHO 把其归类为高度恶性 B 细胞肿瘤，是一类以血管为中心和破坏血管的 B 细胞淋巴组织增生性疾病（lymphoproliferative disorder, LPD），由 EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV）阳性的 B 细胞组成，混杂的反应性细胞主要为 T 细胞[1-3]。现在普遍认为 LYG 是多系统疾病，肺内最常见。肺淋巴瘤样肉芽肿（pulmonary lymphomatoid granulomatosis，PLG）是一种罕见的发生于肺的与 EB 病毒感染有关的淋巴增生性疾病，其预后和病理分级有关，病理Ⅲ级 PLG 病情进展迅速，患者很快临床死亡，极易误诊漏诊甚至误治[4-5]。本文报道我院收治的 1 例死亡 PLG 病例，最终经尸体解剖病理证实为 PLG Ⅲ级，并结合文献对该病的临床表现、影像学特征、治疗及预后进行综合分析，以提高对该病的认识。
1 临床资料
患者男性，44 岁，因“咳嗽、咯痰、活动后气紧 2 个月”于 2018 年 2 月 13 日入我院。入院前 2 个月，患者无明显诱因出现咳嗽，咯少量白色泡沫痰，活动后气紧。1 月 15 日在当地医院行肺部 CT 检查提示双肺多发感染合并多发结节。服中药及静脉滴注左氧氟沙星、头孢哌酮舒巴坦等抗感染无好转。2 月 11 日复查胸部增强 CT，提示双肺多发感染及结节影较前增多，纵隔及双肺门多发淋巴结肿大，增强扫描呈不均匀强化伴坏死。为求进一步诊治转入我院。患者既往体健。
入院查体：T 37.2 ℃，P 102 次/min，R 30 次/min，BP 100/62 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），呼吸急促，右肺底可闻及细湿罗音。心界正常，心率 102 次/min，律齐，腹部平坦，软，右侧肋缘下轻压痛，无反跳痛，无肌紧张。肝脾未触及，肾区无叩痛，肠鸣音正常。双下肢无水肿。入院后患者经过吸氧（3 L/min），气紧有好转，指血氧饱和度 96%。辅助检查：血常规白细胞 3.16×109/L，中性粒细胞百分比 78.7%，淋巴细胞百分比 10.2%，单核细胞百分比 10.6%，嗜酸性粒细胞百分比 2%；超敏 C 反应蛋白 33.14mg/L；血沉 21 mm/1 h；降钙素原 0.11 ng/mL；肝肾功能正常；血糖16.91 mmol/L。脑钠肽、弥漫性血管内凝血、抗核抗体谱、抗中性粒细胞抗体、体液免疫、呼吸病毒九联检、TORCH、G 试验、GM 试验、血气分析、输血全套等均未见异常。入院后当日我院胸腹部增强 CT 示：双肺散在大小不等结节影，部分边缘毛糙，增强扫描部分病灶可见轻度环形强化，结节主要以血管为中心分布，病灶周围可见斑片影、磨玻璃影；双侧胸腔少量积液；纵隔内及双肺门可见增大淋巴结，大者约 2.1 cm，可见轻度强化（图 1）。考虑双肺肿瘤占位性病变并双肺阻塞性炎变，伴纵隔及双肺门淋巴结转移可能性大。心包少量积液。腹部：肝脏内多个囊肿。右肾微小囊肿。腹腔及腹膜后未见增大淋巴结。肿瘤标志物：神经元特异性烯醇酶 68.08 ng/mL，CA125 为 328.0 U/mL，均有升高。
图1
2 月 13 日胸部CT检查像
a. 肺窗，示双肺散在大小不等结节影，周围可见斑片影、磨玻璃影；b. 纵隔窗，示双肺内结节轻度环形强化，并沿支气管气管束分布；c. 纵隔窗，示纵隔内及双肺门增大淋巴结，轻度强化
2 月 14 日支气管镜检查见：双肺下叶基底段及右肺中叶外侧段支气管亚段管腔不同程度变形狭窄或闭塞，腔内少量泡沫痰，未见新生物，管壁黏膜轻度肿胀，色苍白。带环扫探头的支气管内超声（radial probe endobronchial ultrasound，RP-EBUS）检查：于右肺下叶后基底段置入超声小探头，发现偏心性病灶，其内密度不均，在此部位活检，并行右肺灌洗及刷片。结果：送检肺组织慢性炎细胞浸润，肺泡上皮轻度增生。右肺刷片的液基制片未查见肿瘤细胞。肺泡灌洗液 X-pert 未见异常。2 月 24 日行肺组织穿刺活检，见大部分为坏死组织，边缘带少许肺泡结构，间质纤维组织增生，慢性炎细胞浸润。肺组织 TB-PCR 阴性。肺组织细菌培养：培养 4 d 无细菌生长。肺组织特殊细菌涂片：未见细菌及真菌。痰液真菌培养（2 次）：少量白色念珠菌。2 月 25 日胸部 X 线检查示：双肺散在大小不等结节影，部分边缘毛糙，以双肺下野为主；双肺中下野模糊斑片影；双侧胸腔中量积液。2 月 27 日头、胸、腹 CT 平扫示：颅内及颅骨未见异常；双肺散在大小不等结节、肿块影，部分边缘毛糙，以双肺下叶及右肺中叶为甚，并以血管为中心分布；双肺多叶段见斑片影、磨玻璃影，部分实变影，与 2 月 13 日 CT 片对比，病变增多，范围扩大；纵隔内及双肺门区可见增大淋巴结，大者约2.1 cm，双侧胸腔中量积液，邻近肺组织压迫不张；心包少量积液（图2）。
图2
2 月 27 日胸部 CT 检查像
a. 肺窗，示双肺内多发大小不等结节影，双肺多叶段广泛分布斑片影、磨玻璃影及实变影，与 2 月 13 日 CT 片对比，病灶明显增多，范围扩大；b. 纵隔窗，示双肺内结节及斑片、实变影增多，范围扩大，双侧胸腔中量积液，与 2 月 13 日 CT 对比，病情进展迅速
3 月 1 日患者胸腔穿刺后胸腔积液常规检查：红色，浑浊，李凡他试验（+）。有核细胞计数： 810×106/L，淋巴细胞百分比 95%，中性粒细胞百分比 2%，间皮细胞百分比 3%。低倍镜未见脓细胞。生化指标检测：总蛋白 37.0 g/L，白蛋白 24.0 g/L，乳酸脱氢酶 1 612 U/L，腺苷脱氨酶 74.2 U/L。反复予以注射用亚胺培南西司他丁钠、利奈唑胺、莫西沙星等抗感染。
患者因气紧加重，出现呼吸衰竭，于 3 月 2 日转入 ICU 持续无创呼吸机辅助呼吸，莫西沙星 0.4 g，1 次/d，静脉滴注，复方磺胺甲恶唑 1.44 g，3 次/d，卡泊芬净 50 mg，1 次/d，两性霉素 B 脂质体抗真菌治疗，以及祛痰、保肝、补液等对症治疗。3 月 8 日患者病情进一步加重，家属签字放弃抢救。患者死亡后，家属为明确病因，在指定机构行尸体解剖。病变局限在肺，脑、皮肤、肾等器官系统未见累及。肺组织病理切片及检测交由我院病理科完成。病理结果为 PLG Ⅲ级，镜下见肺组织结构破坏，肿瘤细胞呈血管中心性片状分布，并累及大小动静脉，表现为血管大量淋巴细胞浸润及破坏，血管炎明显，并可见管腔狭窄、闭塞，但无毛细血管受累。背景见较多多形性小淋巴细胞和组织细胞浸润，及斑片状、地图样分布的坏死（图3a-c）。免疫组织化学 CD20 大细胞（+）（图 3d），PAX5 大细胞（+）；CD（–）；Bcl-6（–）；Mum-1（–）；CD30（–）；CD15 粒细胞（+）；CD3T 淋巴细胞（+）（图3e）；CD5（–）；CD56（–）；KI-67（+，60%）；EB 病毒原位杂交：EBER 大细胞（+）（图 3f）。
图3
肺组织病理检查像
a. 苏木精-伊红×20，肺组织正常结构被破坏，肿瘤细胞成片分布，血管周围可见灶性坏死；b. 苏木精–伊红×200，显著血管炎，血管壁全层有较多淋巴细胞浸润，内膜显著增厚，管腔狭窄；c. 苏木精–伊红×400，炎细胞背景中体积较大的不典型淋巴细胞，伴有片状地图状缺血性坏死；d. 免疫组织化学检查×200，示 CD20 阳性，标记出肿瘤细胞（不典型淋巴细胞，染色强弱不等，与其他病变中 EBV 感染 B 细胞类似）；e. 免疫组织化学检查×200，示 CD3 阳性，背景 T 淋巴细胞；f. EBER 原位杂交检测× 200，示 EB 病毒原位杂交阳性
2 文献复习
以“肺淋巴瘤样肉芽肿”为关键词通过万方数据库、中国知网进行检索，以“pulmonary lymphomatoid granulomatosis”为关键词通过PubMed数据库进行检索，检索时间2018年7月截止。检索到符合要求的中文文献 28 篇、外文文献 34 篇。国内外文献多以散发个案报道、综述、少量病例的对比分析为主[6-7]。李龙芸等[8]较早在国内报道 PLG 病因、病理、诊断及治疗。此后，孙红等[9]分析了 PLG 的基本影像学表现。冯瑞娥等[10]研究了 9 例 PLG 的免疫表型及基因重排。庞涛等[11]总结了 17 例 PLG 的 CT 影像学特征。
PLG 患者以 40～60 岁多见，男女之比约 2～3∶1。目前运用PCR、免疫组织化学、原位杂交等技术在 PLG 患者中发现 EBV 感染证据，提示该病的发病机制可能和 EBV 有关[12-13]。PLG 起病隐匿，临床表现缺乏特异性，患者主要有发热、持续咳嗽咳痰、呼吸困难、胸闷、体重减轻、乏力等表现[8]。胸部 X 线主要表现为沿支气管血管束分布的多发性结节状阴影，直径 1～9 cm，大小不等，边缘模糊[9]。庞涛等[11]总结了 PLG 的 CT 表现，包括类肺炎型、肿块型、结节型和混合型。类肺炎型为双肺下野的大片片状影，见含气支气管征。肿块型为多发、大小不等的不规则肿块，边缘不光整，可见坏死和空洞。结节型则无肺门淋巴结肿大。PLG 实验室检查一般无特殊，部分患者可伴有免疫异常、淋巴细胞亚群异常和周围血清学 IgM 滴度增高。
黄建伟[14]报道 PLG 可见肺多发、大小不一的实性结节，切面黄白色，界限清楚，呈颗粒或干酪样，结节中心可有坏死、空洞。杨春蓉等[15]总结 PLG 的镜下表现：（1）明显的血管炎，血管内膜显著增厚，管腔狭窄甚至闭锁，管壁无坏死。（2）各种类型的细胞浸润，以小淋巴细胞为主，富含T淋巴细胞，无中性粒细胞。（3）片状缺血性坏死灶。邱鹏[16]报道的 2 例 PLG，分别为 PLG Ⅱ级和 PLG Ⅲ级（富含 T 细胞的 B 细胞淋巴瘤），免疫组织化学显示，CD20（+），CD3（+），CD30（–），EMA（–），CD56（–）。
对肺部病变较为局限的早期 PLG 患者，提倡手术治疗，术后可行全身系统治疗[14]。Ⅰ、Ⅱ级的患者可单用泼尼松，1 mg/kg，隔天 1 次；或干扰素 α2b，1 000 万单位皮下注射，每周 3 次，持续 40～60 周，或者利妥昔单抗联合干扰素 α2b[17]。对于Ⅲ级患者推荐 RCHOP 方案联合化疗（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）[18]。
Fauci 等[19]报道 14%～27% 病例未经治疗而长期缓解，63.5% 患者死亡，中位生存时间为 14 个月。Katzenstein 等[20]报道 2/3 的病例于 2 年内死亡，65% 的患者于起病后 1 年内死亡，平均生存期为 11.3 个月，死亡的原因多为中枢神经系统受侵犯、空洞继发大咯血和呼吸衰竭。
3 讨论
PLG 为原发并局限于胸部的类淋巴组织异常增生。PLG 病因尚不完全清楚，研究发现与 EB 病毒有关，器官移植、人类免疫缺陷病毒感染及原发免疫缺陷患者危险度更高[5]。当患者感染 EB 病毒后，病毒与 B 细胞的 CD21 受体结合，使 B 细胞出现单克隆性增生。正常机体通过 T 细胞的免疫杀伤机制消灭病毒，抑制了 B 细胞的异常增生。但患者如果出现免疫缺陷、免疫抑制或 T 细胞发育异常等各种状况，使机体不能有效杀灭病毒而导致被感染的 B 细胞永生化，其再通过逃逸免疫监视，最终发展成恶性肿瘤[21-22]。
本例患者为中年男性，散在起病，仅表现为咳嗽、咯痰、活动后呼吸困难等不典型临床症状。影像学CT表现为多发片影、结节影的类似感染或肿瘤征象，不具有特征性，临床反复抗感染治疗效果不佳。由于其临床及影像学表现均无特征性，故增加了诊断、鉴别诊断及治疗的难度。
本例患者的 CT 表现为双肺散在大小不等结节影，部分边缘毛糙，增强扫描部分病灶轻度环形强化，结节主要以血管为中心分布，纵隔及双肺门淋巴结肿大；结节分布与文献报道基本相符[23]，但本例患者影像报告未提示 PLG，可能与对本病的影像表现认识不足有关。文献总结 PLG 胸部 CT 表现有一定特征，主要为双肺中下部位的沿支气管血管束分布的片影和结节影，肺部结节边缘毛糙，周围磨玻璃晕征可能与本病具有血管侵袭有关[23]，影像上仍需要与多种感染性疾病、肺肿瘤、肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）、甚至 IgG4 相关性肺疾病等相鉴别。（1）GPA 的 CT 表现为双肺多发结节，边缘光滑，常见空洞，且多见于肺外周，并有鼻部受累的上呼吸道改变。而 PLG 结节边缘模糊，主要沿支气管血管束分布。（2）IgG4 相关性肺疾病，CT 表现亦为沿支气管血管束分布的实性结节、磨玻璃影，鉴别点为血清 IgG4 水平增高，组织病理呈淋巴浆细胞性炎症和组织纤维化。（3）淋巴瘤的肺 CT 表现多样，可见多发结节或肿块，大片实变影及空气支气管征等，病灶密度均匀，分布较随机，无以血管为中心的特点，确诊仍需依赖病理。PLG 仅凭影像不能确诊，如果影像发现类似本例的双肺结节及斑片影，正规抗感染病情无改善，应考虑到本病的可能。
PLG 的组织学具有多形性淋巴样细胞浸润、血管炎及肉芽肿样病变等特点。其血管炎为淋巴细胞（主要是 T 细胞）的透壁性浸润，造成血管闭塞，产生结节中央凝固性坏死。PLG 免疫表型通常表现为：EBV（+）的 B 细胞 CD20（+），部分CD79α（+）、CD30（+），常伴 CD15（–）；背景小淋巴细胞多为 CD2、CD3、CD4 及 CD45RO（+）的 T 辅助细胞，少数为 CD8（+）T 杀伤细胞和 CD56（+）的自然杀伤细胞。根据在炎性细胞浸润（主要为 T 细胞）背景中 EBV+不典型大 B 细胞的数量，PLG 组织病理学分级为Ⅰ级、Ⅱ级（低级别）和Ⅲ级（高级别）[3]：Ⅰ级含有少数或无 EB 病毒感染细胞（每高倍视野少于5 个），缺乏坏死，呈多形性病变，为良性病程；Ⅱ级有散在的 EB 病毒感染细胞（每高倍视野 5～20 个）和灶性坏死，但仍保持多形性，为交界性病变；Ⅲ级为成片的 EB 病毒感染不典型大 B 细胞（每高倍视野>50 个）、常见片状坏死；当背景为单形性时，WHO 将其归类为 EBV 阳性弥漫大 B 细胞淋巴瘤，非特指型（NOS）（EBV+DLBCL，NOS）[3]。本例结合临床病史，形态学及免疫表型，原位杂交结果，符合 PLG 组织病理学分级Ⅲ级。
PLG 病理镜下需要和 GPA、EBV 阳性弥漫大 B 细胞淋巴瘤，非特指型（diffuse large B-cell lymphoma，EBV+ DLBCL，NOS）、EBV 阳性的经典型霍奇金淋巴瘤（classics Hodgkin lymphoma，EBV+ CHL）等疾病相鉴别。（1）GPA 肉芽肿中含大量中性粒细胞，抗中性粒细胞胞浆抗体阳性，缺少 CD20（+）的不典型 B 细胞，不常见纤维素样的血管坏死。毛细血管炎是一个有用的诊断特征。而 PLG 炎细胞以浆细胞为主，缺乏血管炎常有的中性粒细胞，也无真正的肉芽肿。（2）EBV+ DLBCL，NOS 既往称为老年人 EBV+ DLBCL，指非免疫缺陷者、无淋巴瘤病史等，年龄通常>50 岁。由于目前年轻患者增加，2016版 WHO 新分类[24]将其更名为 EBV+ DLBCL，NOS，并成为正式病种。该病有比较宽泛的形态谱及更好的生存期，分为大细胞亚型和多形性亚型两种类型。PLG 也属于 EBV 相关性 B 细胞增生性疾病范畴，从病理组织形态和临床表现方面在一定程度上与 EBV+ DLBCL，NOS 有重叠，但大多数患者有潜在免疫缺陷或免疫功能降低。在病理学表现方面，EBV+ DLBCL，NOS 一般缺少 PLG 中丰富的 T 细胞背景，其背景细胞主要为 B 细胞，散在少量 T 细胞。并且 PLG 表现为突出的血管中心性浸润，肿瘤细胞数量低于 EBV+ DLBCL，NOS。（3）EBV + CHL 的 Hodgkin-Reed-Sternberg（HRS）细胞出现于以淋巴细胞、浆细胞、组织细胞和嗜酸性粒细胞所构成的背景中，其可能呈 EBER 阳性或EBER 阴性，免疫组织化学 CD15、CD30、及 CD20 阳性，PAX5 阳性，而 CD79a 很少阳性。PLG 镜下大的非典型 B 细胞，少数情况下类似 HRS 细胞，甚至可以见到 HRS 细胞。免疫组织化学显示 CD15 阴性和大片地图样坏死也有助于区分两者。
文献报道，当 PLG 病情进展，肺部出现多发结节病变时，需开胸肺活检病理学确诊，否则诊断困难[20]。本例患者先后经电子支气管镜 RP-EBUS、CT 引导下经皮肺穿刺活检等仍未能最终确诊。我们推测，本例病例诊断失败的原因可能有：（1）气管镜和经皮肺穿刺所取得的组织块碎小，不一定符合要求。（2）当影像检查发现纵隔及双肺门淋巴结肿大时，采用 RP-EBUS 非实时引导下经支气管镜肺活检，只穿刺了肺组织，未行经支气管镜针吸活检穿刺淋巴结，影响诊断，也为以后临床工作提供参考。（3）本病罕见，对其影像学表现、临床治疗等缺乏足够认识。
PLG 的治疗依据病理分级进行，目前尚没有统一的推荐方案。系统性 PLG 的治疗包括作用于免疫系统的药物（如糖皮质激素、干扰素、环孢霉素 A、抗 CD-20 单克隆抗体利妥昔单抗），单用或联合化疗，以及自体或异体骨髓移植。本病例病理分级Ⅲ级，可考虑使用 RCHOP 方案联合化疗[25]。PLG 预后与组织病理学分级及治疗效果密切相关，Ⅰ、Ⅱ级病变可能使用糖皮质激素和干扰素 α 达到缓解，Ⅲ级病变及治疗后症状无缓解者预后较差[26]。
综上所述，PLG 是肺部一种罕见的与 EB 病毒有关的淋巴增生性疾病，临床表现不典型，可伴发于多种免疫抑制性疾病，CT 影像学表现有一定特征性，抗感染治疗效果差，诊断需要结合病理、免疫表型、克隆技术等综合分析，临床误诊及漏诊多见。PLG 高级别病变具有较强侵袭性，预后不佳。临床工作中如遇类似病例，应加以仔细鉴别，力争早期诊断和治疗。
利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。
