引用本文： 孙雪峰, 留永健, 肖毅, 许文兵. 支气管镜在风湿免疫病伴肺部异常患者中获取微生物的影响因素研究. 中国呼吸与危重监护杂志, 2014, 13(3): 277-280. doi: 10.7507/1671-6205.2014067 复制
风湿免疫病患者经常合并肺部疾病，可以是肺部感染，也可以是风湿免疫病本身累及肺引起的非感染性肺炎，还可能是继发于治疗药物的不良反应。肺部感染在风湿免疫病患者中较常见，但其临床与影像表现与非感染性肺炎类似，因此增加了鉴别诊断的难度。一些常规的获取病原微生物的方法，如痰液检查、咽拭子、血培养等，往往在免疫功能低下的风湿免疫病患者中不能获得与在免疫正常人群中一样高的阳性率，这是因为在风湿免疫病患者中有相当一部分患者合并的是机会性感染，较难通过上述检查获得微生物。支气管镜能够直接获得下呼吸道标本，大大提高了肺部感染诊断的可靠性[1]。但由于支气管镜检查为侵入性检查，存在一定风险，也不易被患者接受，因此往往在诊断困难或经验性治疗无效时才予以考虑。本研究回顾性分析北京协和医院收治的因怀疑肺部感染而行支气管镜检查的风湿免疫病患者，研究各因素对其阳性率的影响，以期选择此人群中行支气管镜检查的合适对象，用以提高支气管镜下获取微生物的阳性率。
对象与方法
一 对象
回顾性分析2009年1月至2013年6月期间北京协和医院风湿免疫科收治的患者。纳入标准：(1)基础疾病为风湿免疫病；(2)伴肺部影像学异常；(3)行支气管镜检查，镜下标本送检微生物。
二 方法
1．收集以下数据：(1)患者临床特征，包括性别、年龄、疾病、临床表现、支气管镜检查前4周内激素与抗生素用药史；(2)实验室检查，包括白细胞计数、血沉、C反应蛋白(CRP)和血浆CD4+ T细胞计数；(3)支气管镜检查前的胸部CT；(4)支气管镜检查结果，包括镜下表现和获取标本部位；(5)标本涂片和培养结果。
2．阳性结果的定义：支气管镜下至少行肺泡灌洗、支气管吸取和毛刷3项检查中的1项，标本送检微生物涂片和培养，包括细菌、真菌、结核，部分标本送检卡氏肺孢子菌涂片或聚合酶链式反应(PCR)检测。上述检查中任一项阳性被定义为阳性。
三 统计学处理
所有数据均使用SPSS 19.0软件进行统计学分析。各分类变量之间按如下规则进行χ2检验：如果n≥40且T≥5，则用Pearson χ2检验；如果n≥40且T＜5，则用连续校正检验；如果n＜40或者T＜1，则用Fisher精确检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
结果
一 患者特征
共有87例患者接受91例次支气管镜检查，包括72例肺泡灌洗，21例支气管吸取和72例毛刷。为便于分析，此研究中每一次支气管镜检查均被认为是1例独立的患者。男30例，女61例；年龄为12~69岁，中位年龄47岁。基础的风湿免疫病分别为：系统性红斑狼疮31例，血管炎12例，肌炎/皮肌炎9例，原发性干燥综合征5例，其他疾病14例。74例(81.3%)患者的病程超过3个月，65例(71.4%)患者临床有发热、咳嗽或咳痰症状。大多数患者在支气管镜检查前4周内有使用激素(85.7%)或抗生素(65.9%)的病史。获得阳性结果者48例(52.7%)，肺泡灌洗液和支气管吸取物微生物培养阳性者24例(26.4%)。结果见表 1。24例微生物培养阳性中，最常见的为白色念珠菌和曲霉，其实为葡萄球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌和大肠杆菌。结果见表 2。统计分析表明，伴有发热、咳嗽或咳痰症状患者较无临床症状患者更易在支气管镜下获得微生物检查阳性的结果，差异有统计学意义(P=0.028)。其他特征(包括性别、年龄、疾病、病程、激素与抗生素的使用)均对支气管镜检查获取微生物的阳性率无显著影响。
表1
行支气管镜检查患者的特征
表2
支气管镜下肺泡灌洗液与支气管吸取物培养阳性的微生物
二 实验室检查和影像学结果
白细胞和CD4+ T淋巴细胞对支气管镜下获取微生物的阳性率均无影响。血沉和CRP是最常用于评价炎性反应的指标，我们使用mESR(mESR=血沉×红细胞压积/45%)以减少贫血对血沉的影响。结果显示，血沉和CRP同样不影响支气管镜下获取微生物的阳性率。所有患者均行胸部CT检查。根据胸部CT的主要表现将结果分为两组：一组主要表现为网格、索条或磨玻璃；另一组主要表现为结节、团块或实变。结果显示，后一组较前一组的阳性率更高(61.8%比26.1%)，差异具有统计学意义(P=0.003)。结果见表 3。
表3
行支气管镜检查患者的实验室与影像学资料
三 肺泡灌洗部位
此研究中共有72例患者行肺泡灌洗，根据灌洗部位将其分为5组(左上叶、左下叶、右上叶、右中叶和右下叶)。结果显示，左下叶阳性率最高(60.0%)，右中叶阳性率最低(29.6%)，但彼此之间差异无统计学意义(P=0.691)。如果将其合并为左肺和右肺，或者上叶、中叶和下叶，统计分析表明彼此之间差异仍无统计学意义(P=0.264和P=0.458)。
四 肺泡灌洗、支气管吸取和毛刷的阳性率差异
比较这三种不同的标本获取技术之间的阳性率差异，结果显示支气管吸取物的阳性率最高(71.4%)，肺泡灌洗液阳性率中等(38.9%)，毛刷阳性率最低(18.1%)。三者之间差异有统计学意义(P＜0.001)，每两组之间比较差异仍有统计学意义(P＜0.05)。
讨论
免疫病患者由于疾病本身可导致免疫功能低下，或在使用激素与免疫抑制剂后出现免疫功能低下，因此患有风湿免疫病的患者较正常人群容易出现肺部感染，并且经常出现机会性感染，如曲霉、巨细胞病毒和卡氏肺孢子菌肺炎等。虽然痰液检查能够提供一定信息，但因其特异性差，往往导致抗生素的过度使用。支气管镜检查可直接获取下呼吸道标本，因此其标本可靠性远高于痰液。大量研究表明支气管镜下肺泡灌洗液的微生物检查对合并肺部感染的免疫功能低下患者具有重要价值，阳性率为27.7%~64.8%[1-13]，但特异性可达86%[11]。虽然支气管吸取物与支气管毛刷有可能被上呼吸道污染，其可靠性逊于肺泡灌洗液，但优于痰液，所以也具有较高价值。尽管支气管镜下获取的标本优于痰液，但因其操作复杂，存在误吸、感染、出血、痉挛等多种风险，并且过程较为痛苦，不能广泛应用于微生物诊断。因此，通过选择合适的患者，提高诊断阳性率，具有重要意义。
本研究表明，伴有发热、咳嗽或咳痰等临床症状的风湿免疫病患者较无此症状的患者在支气管镜下具有更高的微生物检查阳性率，提示发热、咳嗽、咳痰等症状在风湿免疫病患者中对提示可能为肺部感染具有重要价值。同样的发现也见于其他免疫功能低下的患者[13]。此外，本研究还发现胸部CT表现为结节、团块或实变的患者较表现为网格、索条或磨玻璃影的患者具有更高的阳性率。网格、索条或磨玻璃的影像表现之所以阳性率低，可能与以下原因相关：首先，网格、索条等改变发生在肺间质，因此不是肺部感染易受累的部位；其次，有相当一部分风湿免疫病累及肺时表现为间质性肺炎，在影像上可表现为网格、索条或磨玻璃影。相较而言，风湿免疫病在累及肺时主要表现为结节、团块或实变的相对少见，因此影像上表现为结节、团块或实变时更可能提示为肺部感染，此时行支气管镜检查具有更高的阳性率。
虽然激素与抗生素的使用可能增加机会性感染的几率[14]，但在本研究中并未发现两者对最后的阳性率产生影响。可能的原因为：首先，本研究未能充分评估机会致病菌；其次，导致风湿免疫病患者免疫抑制的因素众多，彼此之间可能存在干扰，导致阴性结果；再次，经验性抗感染治疗有可能降低药物敏感微生物的阳性率。在本研究中，炎性指标如血沉、CRP、白细胞计数等均未对阳性率产生影响，因此不能用于预测风湿免疫病患者支气管镜微生物检查的阳性率。
本研究发现，右中叶获取的标本阳性率最低，这可能与在感染部位不明确时经常取右中叶行肺泡灌洗相关，而这部分患者中有相当部分为非感染性肺炎。尽管如此，与文献报道类似[15]，我们也发现获取标本部位对微生物检查的阳性率并未产生具有统计学意义的影响。此外，在本研究中，支气管吸取物的阳性率明显高于肺泡灌洗液与毛刷，但不能因此断定支气管吸取物优于肺泡灌洗液。这是因为虽然支气管吸取物对微生物检查的阳性率高于肺泡灌洗液，但由于支气管吸取物有可能为上呼吸道分泌物，因此对诊断肺部感染的特异性较肺泡灌洗液差，阳性预测值较低。虽然如此，因为支气管吸取操作便捷，其在临床实践中仍被广泛地应用。
综上所述，在风湿免疫病患者合并肺部异常时，若临床有发热、咳嗽或咳痰等症状，胸部CT主要表现为结节、团块或实变，则有较大可能合并肺部感染，对这些患者行支气管镜下微生物检查将有较高的诊断阳性率。
风湿免疫病患者经常合并肺部疾病，可以是肺部感染，也可以是风湿免疫病本身累及肺引起的非感染性肺炎，还可能是继发于治疗药物的不良反应。肺部感染在风湿免疫病患者中较常见，但其临床与影像表现与非感染性肺炎类似，因此增加了鉴别诊断的难度。一些常规的获取病原微生物的方法，如痰液检查、咽拭子、血培养等，往往在免疫功能低下的风湿免疫病患者中不能获得与在免疫正常人群中一样高的阳性率，这是因为在风湿免疫病患者中有相当一部分患者合并的是机会性感染，较难通过上述检查获得微生物。支气管镜能够直接获得下呼吸道标本，大大提高了肺部感染诊断的可靠性[1]。但由于支气管镜检查为侵入性检查，存在一定风险，也不易被患者接受，因此往往在诊断困难或经验性治疗无效时才予以考虑。本研究回顾性分析北京协和医院收治的因怀疑肺部感染而行支气管镜检查的风湿免疫病患者，研究各因素对其阳性率的影响，以期选择此人群中行支气管镜检查的合适对象，用以提高支气管镜下获取微生物的阳性率。
对象与方法
一 对象
回顾性分析2009年1月至2013年6月期间北京协和医院风湿免疫科收治的患者。纳入标准：(1)基础疾病为风湿免疫病；(2)伴肺部影像学异常；(3)行支气管镜检查，镜下标本送检微生物。
二 方法
1．收集以下数据：(1)患者临床特征，包括性别、年龄、疾病、临床表现、支气管镜检查前4周内激素与抗生素用药史；(2)实验室检查，包括白细胞计数、血沉、C反应蛋白(CRP)和血浆CD4+ T细胞计数；(3)支气管镜检查前的胸部CT；(4)支气管镜检查结果，包括镜下表现和获取标本部位；(5)标本涂片和培养结果。
2．阳性结果的定义：支气管镜下至少行肺泡灌洗、支气管吸取和毛刷3项检查中的1项，标本送检微生物涂片和培养，包括细菌、真菌、结核，部分标本送检卡氏肺孢子菌涂片或聚合酶链式反应(PCR)检测。上述检查中任一项阳性被定义为阳性。
三 统计学处理
所有数据均使用SPSS 19.0软件进行统计学分析。各分类变量之间按如下规则进行χ2检验：如果n≥40且T≥5，则用Pearson χ2检验；如果n≥40且T＜5，则用连续校正检验；如果n＜40或者T＜1，则用Fisher精确检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
结果
一 患者特征
共有87例患者接受91例次支气管镜检查，包括72例肺泡灌洗，21例支气管吸取和72例毛刷。为便于分析，此研究中每一次支气管镜检查均被认为是1例独立的患者。男30例，女61例；年龄为12~69岁，中位年龄47岁。基础的风湿免疫病分别为：系统性红斑狼疮31例，血管炎12例，肌炎/皮肌炎9例，原发性干燥综合征5例，其他疾病14例。74例(81.3%)患者的病程超过3个月，65例(71.4%)患者临床有发热、咳嗽或咳痰症状。大多数患者在支气管镜检查前4周内有使用激素(85.7%)或抗生素(65.9%)的病史。获得阳性结果者48例(52.7%)，肺泡灌洗液和支气管吸取物微生物培养阳性者24例(26.4%)。结果见表 1。24例微生物培养阳性中，最常见的为白色念珠菌和曲霉，其实为葡萄球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌和大肠杆菌。结果见表 2。统计分析表明，伴有发热、咳嗽或咳痰症状患者较无临床症状患者更易在支气管镜下获得微生物检查阳性的结果，差异有统计学意义(P=0.028)。其他特征(包括性别、年龄、疾病、病程、激素与抗生素的使用)均对支气管镜检查获取微生物的阳性率无显著影响。
表1
行支气管镜检查患者的特征
表2
支气管镜下肺泡灌洗液与支气管吸取物培养阳性的微生物
二 实验室检查和影像学结果
白细胞和CD4+ T淋巴细胞对支气管镜下获取微生物的阳性率均无影响。血沉和CRP是最常用于评价炎性反应的指标，我们使用mESR(mESR=血沉×红细胞压积/45%)以减少贫血对血沉的影响。结果显示，血沉和CRP同样不影响支气管镜下获取微生物的阳性率。所有患者均行胸部CT检查。根据胸部CT的主要表现将结果分为两组：一组主要表现为网格、索条或磨玻璃；另一组主要表现为结节、团块或实变。结果显示，后一组较前一组的阳性率更高(61.8%比26.1%)，差异具有统计学意义(P=0.003)。结果见表 3。
表3
行支气管镜检查患者的实验室与影像学资料
三 肺泡灌洗部位
此研究中共有72例患者行肺泡灌洗，根据灌洗部位将其分为5组(左上叶、左下叶、右上叶、右中叶和右下叶)。结果显示，左下叶阳性率最高(60.0%)，右中叶阳性率最低(29.6%)，但彼此之间差异无统计学意义(P=0.691)。如果将其合并为左肺和右肺，或者上叶、中叶和下叶，统计分析表明彼此之间差异仍无统计学意义(P=0.264和P=0.458)。
四 肺泡灌洗、支气管吸取和毛刷的阳性率差异
比较这三种不同的标本获取技术之间的阳性率差异，结果显示支气管吸取物的阳性率最高(71.4%)，肺泡灌洗液阳性率中等(38.9%)，毛刷阳性率最低(18.1%)。三者之间差异有统计学意义(P＜0.001)，每两组之间比较差异仍有统计学意义(P＜0.05)。
讨论
免疫病患者由于疾病本身可导致免疫功能低下，或在使用激素与免疫抑制剂后出现免疫功能低下，因此患有风湿免疫病的患者较正常人群容易出现肺部感染，并且经常出现机会性感染，如曲霉、巨细胞病毒和卡氏肺孢子菌肺炎等。虽然痰液检查能够提供一定信息，但因其特异性差，往往导致抗生素的过度使用。支气管镜检查可直接获取下呼吸道标本，因此其标本可靠性远高于痰液。大量研究表明支气管镜下肺泡灌洗液的微生物检查对合并肺部感染的免疫功能低下患者具有重要价值，阳性率为27.7%~64.8%[1-13]，但特异性可达86%[11]。虽然支气管吸取物与支气管毛刷有可能被上呼吸道污染，其可靠性逊于肺泡灌洗液，但优于痰液，所以也具有较高价值。尽管支气管镜下获取的标本优于痰液，但因其操作复杂，存在误吸、感染、出血、痉挛等多种风险，并且过程较为痛苦，不能广泛应用于微生物诊断。因此，通过选择合适的患者，提高诊断阳性率，具有重要意义。
本研究表明，伴有发热、咳嗽或咳痰等临床症状的风湿免疫病患者较无此症状的患者在支气管镜下具有更高的微生物检查阳性率，提示发热、咳嗽、咳痰等症状在风湿免疫病患者中对提示可能为肺部感染具有重要价值。同样的发现也见于其他免疫功能低下的患者[13]。此外，本研究还发现胸部CT表现为结节、团块或实变的患者较表现为网格、索条或磨玻璃影的患者具有更高的阳性率。网格、索条或磨玻璃的影像表现之所以阳性率低，可能与以下原因相关：首先，网格、索条等改变发生在肺间质，因此不是肺部感染易受累的部位；其次，有相当一部分风湿免疫病累及肺时表现为间质性肺炎，在影像上可表现为网格、索条或磨玻璃影。相较而言，风湿免疫病在累及肺时主要表现为结节、团块或实变的相对少见，因此影像上表现为结节、团块或实变时更可能提示为肺部感染，此时行支气管镜检查具有更高的阳性率。
虽然激素与抗生素的使用可能增加机会性感染的几率[14]，但在本研究中并未发现两者对最后的阳性率产生影响。可能的原因为：首先，本研究未能充分评估机会致病菌；其次，导致风湿免疫病患者免疫抑制的因素众多，彼此之间可能存在干扰，导致阴性结果；再次，经验性抗感染治疗有可能降低药物敏感微生物的阳性率。在本研究中，炎性指标如血沉、CRP、白细胞计数等均未对阳性率产生影响，因此不能用于预测风湿免疫病患者支气管镜微生物检查的阳性率。
本研究发现，右中叶获取的标本阳性率最低，这可能与在感染部位不明确时经常取右中叶行肺泡灌洗相关，而这部分患者中有相当部分为非感染性肺炎。尽管如此，与文献报道类似[15]，我们也发现获取标本部位对微生物检查的阳性率并未产生具有统计学意义的影响。此外，在本研究中，支气管吸取物的阳性率明显高于肺泡灌洗液与毛刷，但不能因此断定支气管吸取物优于肺泡灌洗液。这是因为虽然支气管吸取物对微生物检查的阳性率高于肺泡灌洗液，但由于支气管吸取物有可能为上呼吸道分泌物，因此对诊断肺部感染的特异性较肺泡灌洗液差，阳性预测值较低。虽然如此，因为支气管吸取操作便捷，其在临床实践中仍被广泛地应用。
综上所述，在风湿免疫病患者合并肺部异常时，若临床有发热、咳嗽或咳痰等症状，胸部CT主要表现为结节、团块或实变，则有较大可能合并肺部感染，对这些患者行支气管镜下微生物检查将有较高的诊断阳性率。
