引用本文： 王玉, 戴慕巍, 田发明, 张柳. 雷奈酸锶对骨关节炎作用的研究进展. 中国修复重建外科杂志, 2014, 28(12): 1479-1483. doi: 10.7507/1002-1892.20140320 复制
骨关节炎（osteoarthritis，OA）已成为全世界最常见的致残性关节疾病，并且随着社会老龄化、人均寿命延长和生活方式变化，OA发病率呈逐渐上升趋势[1]。OA特点是逐渐加重的关节损伤和退化（主要影响手、膝、髋、脊柱和足），最终导致关节功能障碍；主要依据临床特征和影像学改变进行诊断。既往大多认为关节软骨退化是OA发病的主要原因，但近年研究表明，其他组织如韧带、关节周围肌肉、滑膜、软骨下骨等改变均会影响OA的发生[2]。研究也发现了一些潜在的治疗靶点，其中已达成共识的是软骨下骨在OA发病机制中起关键作用[3-5]。
多数OA患者的治疗均经历了自我调控、药物治疗、手术治疗的过程。自我调控通常包括适当锻炼、减轻体重、关节保护、局部理疗及关节保暖等措施，自我调控虽可对OA产生积极效果，但影响较为局限。常用的OA治疗药物包括非甾体类抗炎药、止痛药、局部应用皮质类固醇和玻璃酸钠黏弹性补充剂，但这些药物仅能缓解OA症状，不能改变疾病的进展和关节软骨结构的变化。当OA发展至晚期或关节功能严重障碍时，手术仍是唯一治疗办法[6]。目前，尚无安全有效的OA疾病调修药物批准应用于临床，因此研发OA疾病调修药物成为OA治疗领域主要研究方向和巨大挑战[7]。
雷奈酸锶（strontium ranelate，SR）是一种治疗绝经后女性骨质疏松症（osteoporosis，OP）的药物[8]。目前常用的OP治疗方法包括雌激素替代疗法、选择性雌激素受体调节剂、双膦酸盐、降钙素，以上方法均是通过抑制骨吸收来发挥作用。与上述治疗方法相比，SR可能具有双重作用模式，在增加骨形成的同时减少骨吸收[9]。研究表明，SR可降低绝经后女性OP患者脊椎和非脊椎（包括髋）骨折的相对风险[10-11]，其安全性已在长达10年的临床应用中得到验证[12]；并且SR治疗男性OP的效果与治疗绝经后女性OP相似[8]。虽然SR对OA的确切作用还未明确，但其对骨组织的这些积极影响提示可能对OA具有潜在改善作用。现将目前SR对OA干预效果及作用机制的临床和基础研究进展进行总结，旨在为临床应用药物预防和治疗OA提供一种新思路和新方法。
1 临床研究
Reginster等[10]将5 091例绝经后女性OP患者随机分为SR 2 g/d治疗组及安慰剂组，经长达3年的治疗观察，结果显示SR可以降低绝经后OP女性脊椎骨折的相对风险。Alexandersen等[13]选择了伴有OA症状的2 617例患者，根据SR或安慰剂分组，进一步进行析因分析；以肌酐调整尿液中的Ⅱ型胶原C端肽（C-terminal telopeptide of collagen typeⅡ，CTX-Ⅱ）评价软骨退化，血清CTX-Ⅰ评估骨吸收情况；结果显示无论患者有无OA症状，在接受SR治疗后CTX- Ⅰ、CTX-Ⅱ均显著下降。表明SR对OA软骨退化具有缓解作用，特别是在疾病早期阶段效果更明显。值得注意的是，不伴OA的OP患者虽然无软骨退变，但CTX-Ⅱ表达水平也降低。然而有研究表明，利塞膦酸钠也可降低CTX-Ⅱ表达水平，但未缓解OA症状，也未延缓OA的影像学进展[14]。因此尿液中CTX-Ⅱ水平与OA病情的相关性，以及尿液中CTX-Ⅱ表达水平下降是否可作为保护软骨的可靠指标值得商榷。
Bruyere等[15]通过长达3年的Ⅲ期临床试验，评价了SR对脊柱OA症状的改善作用。试验共选取1 105例OP伴脊柱OA的绝经后女性患者，随机分为SR（2 g/d）治疗组和安慰剂组，于治疗前和治疗3年后分别行腰椎X线片检查，对椎体骨赘、椎间隙和椎间骨化程度进行综合评分，评价治疗3年后患者背部疼痛和生活健康质量情况。结果表明，与安慰剂组相比，SR治疗组综合评分降低了42% （P < 0.01），椎间隙评分减少了33%（P=0.03），背部疼痛缓解例数增加了34%（P=0.03）；但两组患者生活健康质量无显著差异。相比CTX-Ⅱ表达水平的变化，该试验结果显示的SR对软骨保护作用更有说服力。但该研究中对X线片的评价未建立在标准化OA特征影像学评估基础上[16]，而且因为锶原子量高于钙，会表现出更高的X射线衰减率，从而显示出更高的骨密度[17]，所以应谨慎应用X线片表现评估SR的作用效果。
近年Reginster等[18]研究了SR对膝关节OA的影像学和临床应用效果，患者选择标准：门诊年龄在50岁以上的白人男性和女性膝关节OA患者；可行走并在门诊前1个月内至少有一半时间存在膝关节疼痛，疼痛视觉模拟评分（VAS）> 4分[19]；影像学检查测定内侧髁的关节间隙宽度（joint space width，JSW）。患者随机分为SR 1、2 g/d治疗组和安慰剂组，评价并比较两组SR治疗3年后JSW、美国西部Ontario与McMaster大学骨关节炎指数评分（WOMAC）及膝关节疼痛程度。结果表明，SR 1、2 g/d治疗均降低了JSW的发展；治疗3年时SR 2 g/d组患者的WOMAC评分和膝关节疼痛程度（VAS评分）较安慰剂组均显著下降，但SR 1 g/d治疗组这些指标无明显改变；SR 1、2 g/d治疗组与安慰剂组相比，尿液中CTX-Ⅱ表达水平随SR剂量增加显著降低。值得关注的是，在JSW进展的分析中，SR 1、2 g/d治疗组间无显著差异，但SR 1 g/d治疗组能更显著地延缓关节间隙变窄。该结果提示，SR以1 g/d剂量治疗对OA软骨结构有更显著的改善作用，这可能得益于其对疼痛有限的缓解作用，因为患者因疼痛缓解可能会更频繁地使用受损关节，导致已损伤软骨进一步磨损，影像学则表现为关节间隙逐渐狭窄。但另一种观点认为，疼痛的缓解既能促进患者增加关节活动，又能够增强韧带和肌肉强度，使关节更加稳定，可能在一定程度上又防止了软骨磨损。
目前对于缓解关节疼痛是否加速软骨退变这一问题尚存在争议，而解决疼痛和软骨退变之间的复杂关系也成为开发OA疾病调修药物新的挑战；例如，是否可通过一种药物同时改善OA软骨结构并缓解疼痛，或考虑采用多种药物联合治疗OA。进一步的临床和临床前研究需要探索SR应用于OA的最佳剂量以及与其他药物联合应用的效果。也有研究表明，锶作为钙的同族元素，可替代人工合成的羟基磷灰石中的钙原子成为锶磷灰石固溶体，锶的掺入可减弱羟基磷灰石的结晶性，降低结构稳定性，表现更好的生物降解率和适当的生物降解速率[20]。
2 基础研究
2.1 体内实验
利用动物模型进行体内研究可以从实用且与临床相关的角度来研究某种疾病的发展过程和治疗效果，选择具有代表性的动物模型对于研究和了解药物的临床应用效果非常重要。然而，至今尚无一种动物模型成为研究OA的金标准，每种动物模型都有自身的优缺点[21]，现对近年SR应用于OA动物模型的研究进行总结。
Yu等[22]采用成年（12周）雄性SD大鼠进行内侧半月板切除术建立膝关节OA模型并分组，术后第1 天开始分别给予SR 625、1 800 mg/（kg·d）或安慰剂灌胃，于给药3、6周后取材。结果表明，SR高剂量组治疗6周后显著降低了软骨基质损失，减少了软骨细胞凋亡，同时可有效维持软骨下骨的性质、形态、骨组织微结构评分、矿物质密度等，并显著提高SOX9的表达（SOX9表达下调是OA软骨变性的一个特征变化[23]）。在3、6周SR低剂量组的检测指标无显著改变，提示仅高剂量的SR能够在一定程度上改善OA病情。但该研究给药时间相对较短，高剂量SR对OA的改善作用可能只是其对骨代谢影响的短期效果。
Pelletier等[24]采用成年（1～3岁）雌性杂交犬进行前交叉韧带切断术建立膝关节OA模型，术后4 周开始分别给予SR 25、50、75 mg/（kg·d）或安慰剂灌胃，于给药12周后取材。结果表明，所有剂量的SR治疗组均可改善OA进程中的软骨降解和软骨下骨变化，并且在50、75 mg/（kg·d）组动物软骨组织中胶原蛋白网结构更完整；与安慰剂组相比，SR治疗组软骨下骨板厚度减小，在50 mg/（kg·d）组差异更显著；75 mg/（kg·d）组关节软骨中的基质金属蛋白酶1（matrix metalloproteinase 1，MMP-1）、MMP-13和组织蛋白酶K表达水平显著降低，50、75 mg/（kg·d）组滑膜中IL-1β表达水平明显降低，且所有SR治疗组在滑膜中的MMP-3表达水平均显著降低，50、75 mg/（kg·d）组血清中CTX-Ⅱ表达水平显著降低。这项研究表明在犬OA模型体内，SR可以延缓OA软骨下骨结构变化的进展，并通过抑制IL-1β及相关关键酶的表达改善OA病情。实验结果提示SR对滑膜中关键酶表达的抑制作用较其对软骨中关键酶的更显著，这可能是由于SR对滑膜炎症的控制从而间接改善了骨组织结构，而不是通过对软骨的直接影响。
以上实验动物对治疗过程中所接受的不同剂量药物均表现出了良好耐受性，无明显毒副作用，治疗期间用药剂量与体重变化无明显相关。目前研究SR对OA作用的动物实验较少，需进一步研究明确SR对OA的作用机制。
2.2 体外实验
临床前研究表明，SR可以提高前成骨细胞复制并促进成骨细胞分化，抑制破骨细胞活性[25]；还可活化细胞外钙离子感应器受体，诱导、活化与该受体相关的丝裂原活化蛋白激酶的p38蛋白激酶，从而调节骨代谢[26]。已有研究报道[27]，骨保护素（osteoprotegerin，OPG）、NF-κB受体活化因子（receptor activator of NF-κB，RANK）和NF-κB受体活化因子配体（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）系统在成骨细胞和破骨细胞相互调节中起着重要作用，正常骨代谢和骨量稳定依赖于OPG和RANKL的平衡，当下调OPG/RANKL比例时破骨细胞数量和活性增加，上调OPG/RANKL比例时破骨细胞数量和活性降低。Tat等[28]研究了SR对影响成骨细胞吸收关键因素的调控作用，他们采用人OA软骨下骨成骨细胞在含SR 0.1、1.0和2.0 mmol/L的培养基中培养，通过测定MMP-2、MMP-9、OPG和RANKL的表达水平，对破骨细胞分化和骨吸收的相关指标进行观察。结果表明，人OA软骨下骨成骨细胞MMP-2的表达水平在SR 1.0和2.0 mmol/L时显著减少，在所有浓度SR中MMP-9的表达水平均降低。此外，在SR 2.0 mmol/L时OPG表达水平显著增高，细胞膜RANKL的表达降低，OPG/RANKL比例较高，从而降低破骨细胞活性，表现出SR对骨组织的双重作用。
Henrotin等[29]研究表明，SR可不通过IL-1β介导而直接作用于体外正常和OA关节软骨细胞。他们观察到SR能显著刺激蛋白聚糖的生成，并诱导IGF-Ⅰ的表达。研究指出，SR通过刺激软骨细胞合成代谢增加软骨基质形成，而不影响软骨吸收，可能在一定程度上恢复了软骨形成和软骨降解之间的相对平衡。
3 人体吸收及不良反应
SR是由两个稳定的二价锶离子与雷奈酸组成的盐，雷奈酸无药理活性，但极性强，可与锶离子稳定结合。人体主要通过进食、饮水来摄取锶，正常成人身体中约有锶320 mg，其中约有30%能被消化系统吸收进入血液循环；而吸收的锶中约有99%贮存于骨骼，在正常生理条件下细胞外液中的锶与骨组织中的锶持续进行交换并处于相对平衡，锶最终经肾脏排泄[30-31]。钙和锶为同族元素，在体内发挥的生理功能相似，能参与内分泌调节、血液凝固、肌肉兴奋收缩耦联、影响神经肌肉兴奋性和骨生长发育，但其作用效果与钙相比较弱[31]。
临床研究结果显示[10-11]，SR的不良反应与安慰剂组相当，表现为轻微的消化道反应（如恶心、腹泻），随着用药时间延长症状逐渐缓解。最近有研究通过统计英国临床实践研究数据链中的数据，探讨应用SR治疗OP对心脏的安全性，结果未发现绝经后OP患者应用SR会增加心脏疾病风险的证据[32]。既往有报道[33]，SR可导致罕见的伴嗜酸性粒细胞增多症和系统症状（drug rash with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS），但其发病率低于1/10 000，早期发现及时停药该症状即可逐渐改善。Cooper等[34]的临床研究表明，SR有良好的耐受性，测试期间患者均未出现DRESS，且静脉血栓栓塞的发生率低于1%，心脏相关疾病发生率与SR的治疗无明显相关性。因此，SR具有良好的耐受性和安全性。
4 小结与展望
目前临床前研究表明，SR可提高前成骨细胞增殖，并促进成骨细胞分化，同时抑制破骨细胞活性；可活化细胞外钙离子感应器受体对骨代谢进行调节；可上调OPG/RANKL比例，降低MMP-2、MMP-9表达，从而降低破骨细胞活性；可降低CTX-Ⅱ的表达水平。临床研究表明，SR可缓解OA疼痛症状，并延缓OA影像学发展；并且SR具有良好的耐受性和安全性。SR有望成为一种OA疾病调修药物，但其治疗OA患者的最适用量、长期不良反应以及SR在OA发生、发展中的作用机制均有待研究明确。
骨关节炎（osteoarthritis，OA）已成为全世界最常见的致残性关节疾病，并且随着社会老龄化、人均寿命延长和生活方式变化，OA发病率呈逐渐上升趋势[1]。OA特点是逐渐加重的关节损伤和退化（主要影响手、膝、髋、脊柱和足），最终导致关节功能障碍；主要依据临床特征和影像学改变进行诊断。既往大多认为关节软骨退化是OA发病的主要原因，但近年研究表明，其他组织如韧带、关节周围肌肉、滑膜、软骨下骨等改变均会影响OA的发生[2]。研究也发现了一些潜在的治疗靶点，其中已达成共识的是软骨下骨在OA发病机制中起关键作用[3-5]。
多数OA患者的治疗均经历了自我调控、药物治疗、手术治疗的过程。自我调控通常包括适当锻炼、减轻体重、关节保护、局部理疗及关节保暖等措施，自我调控虽可对OA产生积极效果，但影响较为局限。常用的OA治疗药物包括非甾体类抗炎药、止痛药、局部应用皮质类固醇和玻璃酸钠黏弹性补充剂，但这些药物仅能缓解OA症状，不能改变疾病的进展和关节软骨结构的变化。当OA发展至晚期或关节功能严重障碍时，手术仍是唯一治疗办法[6]。目前，尚无安全有效的OA疾病调修药物批准应用于临床，因此研发OA疾病调修药物成为OA治疗领域主要研究方向和巨大挑战[7]。
雷奈酸锶（strontium ranelate，SR）是一种治疗绝经后女性骨质疏松症（osteoporosis，OP）的药物[8]。目前常用的OP治疗方法包括雌激素替代疗法、选择性雌激素受体调节剂、双膦酸盐、降钙素，以上方法均是通过抑制骨吸收来发挥作用。与上述治疗方法相比，SR可能具有双重作用模式，在增加骨形成的同时减少骨吸收[9]。研究表明，SR可降低绝经后女性OP患者脊椎和非脊椎（包括髋）骨折的相对风险[10-11]，其安全性已在长达10年的临床应用中得到验证[12]；并且SR治疗男性OP的效果与治疗绝经后女性OP相似[8]。虽然SR对OA的确切作用还未明确，但其对骨组织的这些积极影响提示可能对OA具有潜在改善作用。现将目前SR对OA干预效果及作用机制的临床和基础研究进展进行总结，旨在为临床应用药物预防和治疗OA提供一种新思路和新方法。
1 临床研究
Reginster等[10]将5 091例绝经后女性OP患者随机分为SR 2 g/d治疗组及安慰剂组，经长达3年的治疗观察，结果显示SR可以降低绝经后OP女性脊椎骨折的相对风险。Alexandersen等[13]选择了伴有OA症状的2 617例患者，根据SR或安慰剂分组，进一步进行析因分析；以肌酐调整尿液中的Ⅱ型胶原C端肽（C-terminal telopeptide of collagen typeⅡ，CTX-Ⅱ）评价软骨退化，血清CTX-Ⅰ评估骨吸收情况；结果显示无论患者有无OA症状，在接受SR治疗后CTX- Ⅰ、CTX-Ⅱ均显著下降。表明SR对OA软骨退化具有缓解作用，特别是在疾病早期阶段效果更明显。值得注意的是，不伴OA的OP患者虽然无软骨退变，但CTX-Ⅱ表达水平也降低。然而有研究表明，利塞膦酸钠也可降低CTX-Ⅱ表达水平，但未缓解OA症状，也未延缓OA的影像学进展[14]。因此尿液中CTX-Ⅱ水平与OA病情的相关性，以及尿液中CTX-Ⅱ表达水平下降是否可作为保护软骨的可靠指标值得商榷。
Bruyere等[15]通过长达3年的Ⅲ期临床试验，评价了SR对脊柱OA症状的改善作用。试验共选取1 105例OP伴脊柱OA的绝经后女性患者，随机分为SR（2 g/d）治疗组和安慰剂组，于治疗前和治疗3年后分别行腰椎X线片检查，对椎体骨赘、椎间隙和椎间骨化程度进行综合评分，评价治疗3年后患者背部疼痛和生活健康质量情况。结果表明，与安慰剂组相比，SR治疗组综合评分降低了42% （P < 0.01），椎间隙评分减少了33%（P=0.03），背部疼痛缓解例数增加了34%（P=0.03）；但两组患者生活健康质量无显著差异。相比CTX-Ⅱ表达水平的变化，该试验结果显示的SR对软骨保护作用更有说服力。但该研究中对X线片的评价未建立在标准化OA特征影像学评估基础上[16]，而且因为锶原子量高于钙，会表现出更高的X射线衰减率，从而显示出更高的骨密度[17]，所以应谨慎应用X线片表现评估SR的作用效果。
近年Reginster等[18]研究了SR对膝关节OA的影像学和临床应用效果，患者选择标准：门诊年龄在50岁以上的白人男性和女性膝关节OA患者；可行走并在门诊前1个月内至少有一半时间存在膝关节疼痛，疼痛视觉模拟评分（VAS）> 4分[19]；影像学检查测定内侧髁的关节间隙宽度（joint space width，JSW）。患者随机分为SR 1、2 g/d治疗组和安慰剂组，评价并比较两组SR治疗3年后JSW、美国西部Ontario与McMaster大学骨关节炎指数评分（WOMAC）及膝关节疼痛程度。结果表明，SR 1、2 g/d治疗均降低了JSW的发展；治疗3年时SR 2 g/d组患者的WOMAC评分和膝关节疼痛程度（VAS评分）较安慰剂组均显著下降，但SR 1 g/d治疗组这些指标无明显改变；SR 1、2 g/d治疗组与安慰剂组相比，尿液中CTX-Ⅱ表达水平随SR剂量增加显著降低。值得关注的是，在JSW进展的分析中，SR 1、2 g/d治疗组间无显著差异，但SR 1 g/d治疗组能更显著地延缓关节间隙变窄。该结果提示，SR以1 g/d剂量治疗对OA软骨结构有更显著的改善作用，这可能得益于其对疼痛有限的缓解作用，因为患者因疼痛缓解可能会更频繁地使用受损关节，导致已损伤软骨进一步磨损，影像学则表现为关节间隙逐渐狭窄。但另一种观点认为，疼痛的缓解既能促进患者增加关节活动，又能够增强韧带和肌肉强度，使关节更加稳定，可能在一定程度上又防止了软骨磨损。
目前对于缓解关节疼痛是否加速软骨退变这一问题尚存在争议，而解决疼痛和软骨退变之间的复杂关系也成为开发OA疾病调修药物新的挑战；例如，是否可通过一种药物同时改善OA软骨结构并缓解疼痛，或考虑采用多种药物联合治疗OA。进一步的临床和临床前研究需要探索SR应用于OA的最佳剂量以及与其他药物联合应用的效果。也有研究表明，锶作为钙的同族元素，可替代人工合成的羟基磷灰石中的钙原子成为锶磷灰石固溶体，锶的掺入可减弱羟基磷灰石的结晶性，降低结构稳定性，表现更好的生物降解率和适当的生物降解速率[20]。
2 基础研究
2.1 体内实验
利用动物模型进行体内研究可以从实用且与临床相关的角度来研究某种疾病的发展过程和治疗效果，选择具有代表性的动物模型对于研究和了解药物的临床应用效果非常重要。然而，至今尚无一种动物模型成为研究OA的金标准，每种动物模型都有自身的优缺点[21]，现对近年SR应用于OA动物模型的研究进行总结。
Yu等[22]采用成年（12周）雄性SD大鼠进行内侧半月板切除术建立膝关节OA模型并分组，术后第1 天开始分别给予SR 625、1 800 mg/（kg·d）或安慰剂灌胃，于给药3、6周后取材。结果表明，SR高剂量组治疗6周后显著降低了软骨基质损失，减少了软骨细胞凋亡，同时可有效维持软骨下骨的性质、形态、骨组织微结构评分、矿物质密度等，并显著提高SOX9的表达（SOX9表达下调是OA软骨变性的一个特征变化[23]）。在3、6周SR低剂量组的检测指标无显著改变，提示仅高剂量的SR能够在一定程度上改善OA病情。但该研究给药时间相对较短，高剂量SR对OA的改善作用可能只是其对骨代谢影响的短期效果。
Pelletier等[24]采用成年（1～3岁）雌性杂交犬进行前交叉韧带切断术建立膝关节OA模型，术后4 周开始分别给予SR 25、50、75 mg/（kg·d）或安慰剂灌胃，于给药12周后取材。结果表明，所有剂量的SR治疗组均可改善OA进程中的软骨降解和软骨下骨变化，并且在50、75 mg/（kg·d）组动物软骨组织中胶原蛋白网结构更完整；与安慰剂组相比，SR治疗组软骨下骨板厚度减小，在50 mg/（kg·d）组差异更显著；75 mg/（kg·d）组关节软骨中的基质金属蛋白酶1（matrix metalloproteinase 1，MMP-1）、MMP-13和组织蛋白酶K表达水平显著降低，50、75 mg/（kg·d）组滑膜中IL-1β表达水平明显降低，且所有SR治疗组在滑膜中的MMP-3表达水平均显著降低，50、75 mg/（kg·d）组血清中CTX-Ⅱ表达水平显著降低。这项研究表明在犬OA模型体内，SR可以延缓OA软骨下骨结构变化的进展，并通过抑制IL-1β及相关关键酶的表达改善OA病情。实验结果提示SR对滑膜中关键酶表达的抑制作用较其对软骨中关键酶的更显著，这可能是由于SR对滑膜炎症的控制从而间接改善了骨组织结构，而不是通过对软骨的直接影响。
以上实验动物对治疗过程中所接受的不同剂量药物均表现出了良好耐受性，无明显毒副作用，治疗期间用药剂量与体重变化无明显相关。目前研究SR对OA作用的动物实验较少，需进一步研究明确SR对OA的作用机制。
2.2 体外实验
临床前研究表明，SR可以提高前成骨细胞复制并促进成骨细胞分化，抑制破骨细胞活性[25]；还可活化细胞外钙离子感应器受体，诱导、活化与该受体相关的丝裂原活化蛋白激酶的p38蛋白激酶，从而调节骨代谢[26]。已有研究报道[27]，骨保护素（osteoprotegerin，OPG）、NF-κB受体活化因子（receptor activator of NF-κB，RANK）和NF-κB受体活化因子配体（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）系统在成骨细胞和破骨细胞相互调节中起着重要作用，正常骨代谢和骨量稳定依赖于OPG和RANKL的平衡，当下调OPG/RANKL比例时破骨细胞数量和活性增加，上调OPG/RANKL比例时破骨细胞数量和活性降低。Tat等[28]研究了SR对影响成骨细胞吸收关键因素的调控作用，他们采用人OA软骨下骨成骨细胞在含SR 0.1、1.0和2.0 mmol/L的培养基中培养，通过测定MMP-2、MMP-9、OPG和RANKL的表达水平，对破骨细胞分化和骨吸收的相关指标进行观察。结果表明，人OA软骨下骨成骨细胞MMP-2的表达水平在SR 1.0和2.0 mmol/L时显著减少，在所有浓度SR中MMP-9的表达水平均降低。此外，在SR 2.0 mmol/L时OPG表达水平显著增高，细胞膜RANKL的表达降低，OPG/RANKL比例较高，从而降低破骨细胞活性，表现出SR对骨组织的双重作用。
Henrotin等[29]研究表明，SR可不通过IL-1β介导而直接作用于体外正常和OA关节软骨细胞。他们观察到SR能显著刺激蛋白聚糖的生成，并诱导IGF-Ⅰ的表达。研究指出，SR通过刺激软骨细胞合成代谢增加软骨基质形成，而不影响软骨吸收，可能在一定程度上恢复了软骨形成和软骨降解之间的相对平衡。
3 人体吸收及不良反应
SR是由两个稳定的二价锶离子与雷奈酸组成的盐，雷奈酸无药理活性，但极性强，可与锶离子稳定结合。人体主要通过进食、饮水来摄取锶，正常成人身体中约有锶320 mg，其中约有30%能被消化系统吸收进入血液循环；而吸收的锶中约有99%贮存于骨骼，在正常生理条件下细胞外液中的锶与骨组织中的锶持续进行交换并处于相对平衡，锶最终经肾脏排泄[30-31]。钙和锶为同族元素，在体内发挥的生理功能相似，能参与内分泌调节、血液凝固、肌肉兴奋收缩耦联、影响神经肌肉兴奋性和骨生长发育，但其作用效果与钙相比较弱[31]。
临床研究结果显示[10-11]，SR的不良反应与安慰剂组相当，表现为轻微的消化道反应（如恶心、腹泻），随着用药时间延长症状逐渐缓解。最近有研究通过统计英国临床实践研究数据链中的数据，探讨应用SR治疗OP对心脏的安全性，结果未发现绝经后OP患者应用SR会增加心脏疾病风险的证据[32]。既往有报道[33]，SR可导致罕见的伴嗜酸性粒细胞增多症和系统症状（drug rash with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS），但其发病率低于1/10 000，早期发现及时停药该症状即可逐渐改善。Cooper等[34]的临床研究表明，SR有良好的耐受性，测试期间患者均未出现DRESS，且静脉血栓栓塞的发生率低于1%，心脏相关疾病发生率与SR的治疗无明显相关性。因此，SR具有良好的耐受性和安全性。
4 小结与展望
目前临床前研究表明，SR可提高前成骨细胞增殖，并促进成骨细胞分化，同时抑制破骨细胞活性；可活化细胞外钙离子感应器受体对骨代谢进行调节；可上调OPG/RANKL比例，降低MMP-2、MMP-9表达，从而降低破骨细胞活性；可降低CTX-Ⅱ的表达水平。临床研究表明，SR可缓解OA疼痛症状，并延缓OA影像学发展；并且SR具有良好的耐受性和安全性。SR有望成为一种OA疾病调修药物，但其治疗OA患者的最适用量、长期不良反应以及SR在OA发生、发展中的作用机制均有待研究明确。