引用本文： 何栋, 樊万里, 张树泽, 赵斌, 程志斌. 术前血小板与淋巴细胞比值与胰腺导管腺癌患者预后关系的Meta分析. 华西医学, 2024, 39(5): 771-775. doi: 10.7507/1002-0179.202312043 复制
胰腺癌具有高侵袭性、易转移等特征，其预后非常差，5年总体生存率不到10%，死亡率位居世界第4、中国第6[1]。胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）是胰腺癌主要的病理类型，其特征为明显的炎症和结缔组织增生，导致缺氧、代谢重编程和免疫抑制，最终促进肿瘤生长和转移[2]。根治性切除是目前唯一可能治愈胰腺癌的方法，但由于PDAC恶性程度极高，能够行根治性手术切除的患者不到20%，且术后预后较差[3-4]。研究显示胰腺癌术后易复发，其2年复发率大于30%，5年生存率仅为20%[5-6]。因此，早期诊断和及时治疗对PDAC患者的预后非常重要。有研究指出，炎症参与肿瘤发生的多个步骤[7]。肿瘤的发生、发展可能通过全身免疫炎症反应来损伤机体免疫系统[8-9]。近年来，研究表明血小板与淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio, PLR）是可以用于指示全身炎症和感染的新型标志物[10]。目前关于PLR在PDAC患者预后中的作用尚无一致的结论。因此，本研究采用Meta分析的方法综合评估PDAC患者术前PLR与其预后的关系，以期为改善PDAC患者的预后提供新依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
① 研究类型：术前PLR与PDAC患者预后关系的观察性研究；② 研究对象：病理诊断为PDAC的患者；③ 暴露因素：研究根据PLR临界值对患者进行分组；④ 结局指标：总生存期（overall survival, OS）或无病生存期（disease-free survival, DFS）。
1.1.2 排除标准
① 重复发表或无法获取全文的文献；② 非中英文文献；③ 原始数据缺失的文献。
1.2 文献检索策略
检索中国知网、维普、中国生物医学文献数据库、万方、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library，搜集术前PLR与PDAC预后相关的研究。检索时间从数据库建立到2023年12月。中文检索词包括：“血小板/淋巴细胞比值”“血小板与淋巴细胞比值”“血小板-淋巴细胞比值”“胰腺肿瘤”“胰腺癌”“胰腺恶性肿瘤”“预后”等。英文检索词包括：“Pancreatic Neoplasm”“Platelet to Lymphocyte Ratio”“PLR”“Prognosis”等。以PubMed为例，具体检索策略见框1。
1.3 文献数据提取
由2名研究者独立筛选文献并交叉核对。使用EndNote X9软件整理收集到的资料，检查标题，仔细阅读摘要和全文。出现分歧时，由资深的研究者作出最终决定。资料提取内容包括：国家、研究时间、研究的作者、样本量、年份、PLR临界值、OS、DFS、肿瘤分期、性别。
1.4 文献质量评价
依据纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS），由第2和第4作者独立评价纳入研究的偏倚风险并交叉核对。
1.5 统计学方法
应用RevMan 5.3进行分析，以风险比（hazard ratio, HR）及95%置信区间（confidence interval, CI）作为效应量。对于无HR而仅有生存曲线及P值的研究，通过Engauge Digitizer 4.1软件计算其HR和95%CI[11]。应用I2值和P值评估纳入研究的异质性：I2＜50%且P＞0.10时，提示无明显异质性，采用固定效应模型；反之，当I2≥50%或P≤0.10时，提示存在明显异质性，采用随机效应模型。采用Begg、Egger检验和敏感性分析评估纳入研究的发表偏倚及结果的稳定性。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索结果与纳入研究的基本特征
根据检索策略，共收集到586篇文章，最终纳入7篇文章[12-18]，包括1273例患者，文献筛选步骤见图1。纳入研究发表于2015年—2023年，其中4项在中国进行，另外3项分别在美国、日本和英国进行。所有研究的NOS得分全部在6分以上。纳入研究的基本特征见表1。
表表 1
纳入研究的基本特征
2.2 Meta分析结果
2.2.1 术前PLR与OS的关系
所有研究[12-18]均报道了术前PLR与OS的关系。分析显示，研究之间存在明显异质性（I2=73%，P=0.001），使用随机效应模型。Meta分析结果显示，在PDAC患者中，术前高水平PLR患者的术后OS缩短［HR=1.69，95%CI（1.24，2.30），P=0.0009］。
从PLR临界值、随访时间2个方面对术前PLR与OS的关系进行亚组分析。亚组分析显示，PLR临界值<200时，术前高PLR与OS缩短有关（HR=1.91，P<0.001），而PLR临界值≥200时，PLR与OS无明显相关性（P>0.05）；随访<3年时，术前高PLR与OS缩短有关（HR=2.05，P<0.001），而随访≥3年时，术前PLR与OS无明显相关性（P>0.05）。见表2。
表表 2
术前PLR与OS关系的亚组分析结果
2.2.2 术前PLR与DFS的关系
共2项研究[15, 18]报道了PLR与DFS的关系。分析显示，研究之间无明显异质性（I2=0%，P=0.34），使用固定效应模型。Meta分析结果显示，在PDAC患者中，术前高水平PLR患者的术后DFS缩短［HR=1.83，95%CI（1.49，2.24），P<0.00001］。
2.3 发表偏倚分析和敏感性分析
对OS这一指标进行发表偏倚分析和敏感性分析：Begg检验（P=0.548）和Egger检验（P=0.508）结果表明，纳入文献无明显发表偏倚；依次剔除纳入的单个研究，合并效应量无显著变化，提示研究结果较稳定。
3 讨论
炎症与肿瘤的发生、发展存在关联，炎症可以通过诱导基因突变增强其表观遗传修饰，或通过刺激血管生成招募调节性T细胞和激活趋化因子，以抑制抗肿瘤免疫，最终促进肿瘤的发生和转移[19]。PLR以外周血淋巴细胞、血小板计数为基础，能充分反映免疫与炎症的平衡关系，具有经济快捷、方便简单的优点。
徐雪君等[20]的研究表明，在其他肿瘤中，PLR水平越高，患者的生存期越短。而在胰腺癌中，PLR与其预后的关系尚存争议。Chawla等[14]的研究显示，PLR并不是可切除胰腺癌患者不良预后的危险因素。Ye等[18]的研究表明，术前PLR升高与可切除胰腺癌患者更短的OS和DFS有关。各研究结果的不一致可能与炎症标志物的临界值、血液样本的获取时间、是否存在相关炎症状态、是否使用局部和全身化疗和放疗、肿瘤分期相关。本Meta分析系统评价了近年来术前PLR与PDAC患者预后的研究，合并各项研究的结果显示，术前高PLR是PDAC患者的不良预后因素，与更短的OS和DFS相关。本Meta分析的亚组分析也显示，PLR临界值<200、随访<3年时，高PLR的PDAC患者OS明显缩短；且敏感性分析及偏倚性分析提示纳入的研究无明显发表偏倚，研究的结果也较稳定，研究的结论具有一定的可靠性和科学性。
Miyashita等[21]的研究显示，血小板活化可能会促进胰腺癌细胞的转移和侵袭，大大增加患者的死亡率。钱佳璐等[10]的研究发现淋巴细胞的主要作用是免疫监视，其数量减少通常表明宿主免疫功能异常和抗肿瘤免疫减弱。本Meta分析结果提示术前PLR与PDAC患者的不良预后密切相关，可能的原因包括：① 活化的血小板会分泌一些细胞因子促进肿瘤新生血管的形成，如血管内皮生长因子、转化生长因子-β[22]；② 血小板活化导致的高凝状态和静脉血栓本身就是晚期肿瘤患者死亡的高危因素[23]；③ 胰腺癌细胞以二磷酸腺苷受体为媒介，使胞苷脱氨酶和转录因子slug的表达增加，并利用二磷酸腺苷聚集血小板的作用，使血小板-肿瘤细胞聚集形成癌栓来逃避免疫监视，最终促进癌细胞存活及转移[24-25]；④ 癌细胞通过趋化因子使其内部的T淋巴细胞发生转移，从而逃避免疫攻击；⑤ 血小板因子4通过减少白细胞介素-2的生成，抑制CD3/CD28抗体诱导的CD3+CD4+ T淋巴细胞的增殖[26]。
综上所述，本Meta分析更加深入地探讨了PDAC这一胰腺癌主要病理分型患者中术前PLR与预后的关系。结果表明，术前高PLR与PDAC患者的不良预后相关。然而，本Meta分析的局限性包括：① 纳入研究均为回顾性研究；② 纳入研究中PLR的临界值不同且样本量总体偏小；③ 仅涉及2篇文章报道PLR与DFS的关系，关于DFS研究结果的准确性不高。希望今后有更多高质量研究进一步验证本Meta分析的结论。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
胰腺癌具有高侵袭性、易转移等特征，其预后非常差，5年总体生存率不到10%，死亡率位居世界第4、中国第6[1]。胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）是胰腺癌主要的病理类型，其特征为明显的炎症和结缔组织增生，导致缺氧、代谢重编程和免疫抑制，最终促进肿瘤生长和转移[2]。根治性切除是目前唯一可能治愈胰腺癌的方法，但由于PDAC恶性程度极高，能够行根治性手术切除的患者不到20%，且术后预后较差[3-4]。研究显示胰腺癌术后易复发，其2年复发率大于30%，5年生存率仅为20%[5-6]。因此，早期诊断和及时治疗对PDAC患者的预后非常重要。有研究指出，炎症参与肿瘤发生的多个步骤[7]。肿瘤的发生、发展可能通过全身免疫炎症反应来损伤机体免疫系统[8-9]。近年来，研究表明血小板与淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio, PLR）是可以用于指示全身炎症和感染的新型标志物[10]。目前关于PLR在PDAC患者预后中的作用尚无一致的结论。因此，本研究采用Meta分析的方法综合评估PDAC患者术前PLR与其预后的关系，以期为改善PDAC患者的预后提供新依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 纳入标准
① 研究类型：术前PLR与PDAC患者预后关系的观察性研究；② 研究对象：病理诊断为PDAC的患者；③ 暴露因素：研究根据PLR临界值对患者进行分组；④ 结局指标：总生存期（overall survival, OS）或无病生存期（disease-free survival, DFS）。
1.1.2 排除标准
① 重复发表或无法获取全文的文献；② 非中英文文献；③ 原始数据缺失的文献。
1.2 文献检索策略
检索中国知网、维普、中国生物医学文献数据库、万方、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library，搜集术前PLR与PDAC预后相关的研究。检索时间从数据库建立到2023年12月。中文检索词包括：“血小板/淋巴细胞比值”“血小板与淋巴细胞比值”“血小板-淋巴细胞比值”“胰腺肿瘤”“胰腺癌”“胰腺恶性肿瘤”“预后”等。英文检索词包括：“Pancreatic Neoplasm”“Platelet to Lymphocyte Ratio”“PLR”“Prognosis”等。以PubMed为例，具体检索策略见框1。
1.3 文献数据提取
由2名研究者独立筛选文献并交叉核对。使用EndNote X9软件整理收集到的资料，检查标题，仔细阅读摘要和全文。出现分歧时，由资深的研究者作出最终决定。资料提取内容包括：国家、研究时间、研究的作者、样本量、年份、PLR临界值、OS、DFS、肿瘤分期、性别。
1.4 文献质量评价
依据纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS），由第2和第4作者独立评价纳入研究的偏倚风险并交叉核对。
1.5 统计学方法
应用RevMan 5.3进行分析，以风险比（hazard ratio, HR）及95%置信区间（confidence interval, CI）作为效应量。对于无HR而仅有生存曲线及P值的研究，通过Engauge Digitizer 4.1软件计算其HR和95%CI[11]。应用I2值和P值评估纳入研究的异质性：I2＜50%且P＞0.10时，提示无明显异质性，采用固定效应模型；反之，当I2≥50%或P≤0.10时，提示存在明显异质性，采用随机效应模型。采用Begg、Egger检验和敏感性分析评估纳入研究的发表偏倚及结果的稳定性。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索结果与纳入研究的基本特征
根据检索策略，共收集到586篇文章，最终纳入7篇文章[12-18]，包括1273例患者，文献筛选步骤见图1。纳入研究发表于2015年—2023年，其中4项在中国进行，另外3项分别在美国、日本和英国进行。所有研究的NOS得分全部在6分以上。纳入研究的基本特征见表1。
表表 1
纳入研究的基本特征
2.2 Meta分析结果
2.2.1 术前PLR与OS的关系
所有研究[12-18]均报道了术前PLR与OS的关系。分析显示，研究之间存在明显异质性（I2=73%，P=0.001），使用随机效应模型。Meta分析结果显示，在PDAC患者中，术前高水平PLR患者的术后OS缩短［HR=1.69，95%CI（1.24，2.30），P=0.0009］。
从PLR临界值、随访时间2个方面对术前PLR与OS的关系进行亚组分析。亚组分析显示，PLR临界值<200时，术前高PLR与OS缩短有关（HR=1.91，P<0.001），而PLR临界值≥200时，PLR与OS无明显相关性（P>0.05）；随访<3年时，术前高PLR与OS缩短有关（HR=2.05，P<0.001），而随访≥3年时，术前PLR与OS无明显相关性（P>0.05）。见表2。
表表 2
术前PLR与OS关系的亚组分析结果
2.2.2 术前PLR与DFS的关系
共2项研究[15, 18]报道了PLR与DFS的关系。分析显示，研究之间无明显异质性（I2=0%，P=0.34），使用固定效应模型。Meta分析结果显示，在PDAC患者中，术前高水平PLR患者的术后DFS缩短［HR=1.83，95%CI（1.49，2.24），P<0.00001］。
2.3 发表偏倚分析和敏感性分析
对OS这一指标进行发表偏倚分析和敏感性分析：Begg检验（P=0.548）和Egger检验（P=0.508）结果表明，纳入文献无明显发表偏倚；依次剔除纳入的单个研究，合并效应量无显著变化，提示研究结果较稳定。
3 讨论
炎症与肿瘤的发生、发展存在关联，炎症可以通过诱导基因突变增强其表观遗传修饰，或通过刺激血管生成招募调节性T细胞和激活趋化因子，以抑制抗肿瘤免疫，最终促进肿瘤的发生和转移[19]。PLR以外周血淋巴细胞、血小板计数为基础，能充分反映免疫与炎症的平衡关系，具有经济快捷、方便简单的优点。
徐雪君等[20]的研究表明，在其他肿瘤中，PLR水平越高，患者的生存期越短。而在胰腺癌中，PLR与其预后的关系尚存争议。Chawla等[14]的研究显示，PLR并不是可切除胰腺癌患者不良预后的危险因素。Ye等[18]的研究表明，术前PLR升高与可切除胰腺癌患者更短的OS和DFS有关。各研究结果的不一致可能与炎症标志物的临界值、血液样本的获取时间、是否存在相关炎症状态、是否使用局部和全身化疗和放疗、肿瘤分期相关。本Meta分析系统评价了近年来术前PLR与PDAC患者预后的研究，合并各项研究的结果显示，术前高PLR是PDAC患者的不良预后因素，与更短的OS和DFS相关。本Meta分析的亚组分析也显示，PLR临界值<200、随访<3年时，高PLR的PDAC患者OS明显缩短；且敏感性分析及偏倚性分析提示纳入的研究无明显发表偏倚，研究的结果也较稳定，研究的结论具有一定的可靠性和科学性。
Miyashita等[21]的研究显示，血小板活化可能会促进胰腺癌细胞的转移和侵袭，大大增加患者的死亡率。钱佳璐等[10]的研究发现淋巴细胞的主要作用是免疫监视，其数量减少通常表明宿主免疫功能异常和抗肿瘤免疫减弱。本Meta分析结果提示术前PLR与PDAC患者的不良预后密切相关，可能的原因包括：① 活化的血小板会分泌一些细胞因子促进肿瘤新生血管的形成，如血管内皮生长因子、转化生长因子-β[22]；② 血小板活化导致的高凝状态和静脉血栓本身就是晚期肿瘤患者死亡的高危因素[23]；③ 胰腺癌细胞以二磷酸腺苷受体为媒介，使胞苷脱氨酶和转录因子slug的表达增加，并利用二磷酸腺苷聚集血小板的作用，使血小板-肿瘤细胞聚集形成癌栓来逃避免疫监视，最终促进癌细胞存活及转移[24-25]；④ 癌细胞通过趋化因子使其内部的T淋巴细胞发生转移，从而逃避免疫攻击；⑤ 血小板因子4通过减少白细胞介素-2的生成，抑制CD3/CD28抗体诱导的CD3+CD4+ T淋巴细胞的增殖[26]。
综上所述，本Meta分析更加深入地探讨了PDAC这一胰腺癌主要病理分型患者中术前PLR与预后的关系。结果表明，术前高PLR与PDAC患者的不良预后相关。然而，本Meta分析的局限性包括：① 纳入研究均为回顾性研究；② 纳入研究中PLR的临界值不同且样本量总体偏小；③ 仅涉及2篇文章报道PLR与DFS的关系，关于DFS研究结果的准确性不高。希望今后有更多高质量研究进一步验证本Meta分析的结论。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
