引用本文： 李霖, 黄文治, 乔甫. 耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌血流感染患者的预后及其影响因素研究. 华西医学, 2023, 38(3): 352-357. doi: 10.7507/1002-0179.202302016 复制
铜绿假单胞菌是普遍存在于医院环境中的革兰阴性杆菌，是医院感染的主要病原体之一[1]。血流感染被认为是最严重的医院感染之一，病死率从 20% 到 50% 不等[2-8]。SENTRY 抗菌药物监测项目的数据显示，铜绿假单胞菌在血流感染的病原菌中常居于第 4～5 位，占比 5%[9]。但其 7 d 病死率和 30 d 病死率均较高，分别达到 17.2% 和 25.3%[10]。其中，碳青霉烯类耐药更是会增加患者的死亡风险[1, 7, 11-14]。一项欧洲疾病预防和控制中心在欧盟地区开展的研究显示，耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌（carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa, CRPA）感染所致死亡在所有多重耐药菌中排名第 3 位[15]。世界卫生组织在 2017 年已将 CRPA 列为一个迫切需要新治疗方案的优先级病原体[16]。因此，CRPA 血流感染（CRPA bloodstream infection, CRPA-BSI）带来的公共卫生影响不应忽视。既往研究表明，基础疾病、Pitt 菌血症评分、开始恰当治疗的时间、严重脓毒症及脓毒症休克、菌血症来源、糖皮质激素使用、急性生理及慢性健康评分等可能是导致 CRPA-BSI 患者死亡的影响因素[13, 17-22]，但总体而言针对 CRPA-BSI 患者预后的研究较少，在探究影响因素时基本停留在定性阶段。本研究采用回顾性队列研究，定量地收集 CRPA-BSI 患者的临床资料，探究四川大学华西医院 2017 年－2021 年 CRPA-BSI 患者的预后情况及其影响因素，为改善 CRPA-BSI 患者的预后提供科学依据，以进一步降低 CRPA-BSI 患者的死亡风险。
1 资料与方法
1.1 研究对象
选取 2017 年 1 月 1 日－2021 年 12 月 31 日在四川大学华西医院发生 CRPA-BSI 和碳青霉烯敏感铜绿假单胞菌血流感染（carbapenem-sensitive Pseudomonas aeruginosa bloodstream infection, CSPA-BSI）的所有急诊及住院患者，收集其人口统计学资料和临床资料进行分析。
纳入标准：① 在 2017 年 1 月 1 日－2021 年 12 月 31 日的急诊及住院患者；② 达到铜绿假单胞菌血流感染的诊断标准：患者的一个或多个血培养标本中出现目标菌，可伴或不伴有发热（>38℃）、寒战、低血压休克[23]；③ CRPA-BSI 患者需满足药敏试验结果对至少一种碳青霉烯类药物耐药。排除标准：关键临床资料缺失。
1.2 研究方法
1.2.1 研究设计
采用回顾性的队列研究，按照 1∶1 的比例对 CRPA-BSI 组与 CSPA-BSI 组患者进行匹配，比较匹配后两组患者的病死率、预后不良发生率及住院时间。匹配条件为年龄校正的 Charlson 合并症指数（age-adjusted Charlson Comorbidity Index, aCCI）[24]，采用个体匹配，匹配误差为±2 分。将所有符合纳入条件的 CRPA-BSI 患者根据结局指标（好转出院、自动出院和在院死亡）分为好转组与非好转组（包括在院死亡和自动出院的患者），分析 CRPA-BSI 患者预后不良的影响因素。本研究通过四川大学华西医院生物医学伦理委员会审批［2019 年审（460）号］。
1.2.2 相关定义
预后不良：定义为在院死亡或在院期间因病情恶化或治疗效果不佳自动出院的情况。血流感染的来源：分为高危来源（相关死亡率>30%）和低危来源（相关死亡率≤30%），高危来源包括来源不明、下呼吸道和静脉导管来源，低危来源为腹腔感染、软组织感染和尿路感染来源[25]。根据药敏试验结果调整用药时间以小时计，即从药敏试验结果报告至使用体外药敏试验中证实为敏感的药物所使用的时间，若使用恰当的经验性治疗则该时间计为零。
1.2.3 资料采集
通过医院信息系统查询患者的基本信息及临床资料，主要包括人口学资料、住院天数、体温、基础疾病、侵袭性操作、治疗及药物暴露史、感染及抗菌药物使用情况、aCCI 指数、Pitt 菌血症评分[26]、临床结局等，并录入数据库。
1.3 统计学方法
所有数据应用 SPSS 28.0 软件进行统计分析。正态分布的连续性变量采用均数±标准差描述，组间进行独立样本 t 检验；偏态分布的连续性变量采用中位数（下四分位数，上四分位数）描述，组间进行两独立样本的 Wilcoxon 秩和检验；分类变量采用例数和/或百分数进行描述，组间进行 χ2 检验。结局指标中，病死率和预后不良率的效应量采用相对危险度（relative risk, RR），住院时间的效应量采用中位数差（median difference, MD），并计算 95% 置信区间（confidence interval, CI）。预后影响因素采用单因素和多因素的 Cox 比例风险回归模型进行回归分析，将单因素分析结果中 P<0.05 的指标进一步纳入预后不良的多因素模型，关联强度用风险比（hazard ratio, HR）及 95%CI 进行描述。双侧检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 基本临床资料
研究期间，共纳入 53 例 CRPA-BSI 患者和 175 例 CSPA-BSI 患者，感染率分别为 4.7/10 万住院患者和 15.5/10 万住院患者。53 例 CRPA-BSI 患者平均年龄（55.9±18.1）岁，其中 32 例（60.4%）为男性，37 例（69.8%）由急诊入院，最常见科室为重症医学科（11 例，20.8%）。175 例 CSPA-BSI 患者的平均年龄（52.5±21.1）岁，其中 116 例（66.3%）为男性，97 例（55.4%）患者由急诊入院，最常见科室为急诊科（37 例，21.1%）。
通过 aCCI 成功匹配 53 对 CRPA-BSI 和 CSPA-BSI 患者，两组患者在性别、年龄、aCCI 方面差异均无统计学意义（P>0.05）。CRPA-BSI 组患消化系统疾病的比例高于 CSPA-BSI 组（73.6% vs. 32.1%，P<0.001），患泌尿系统疾病的比例低于 CRPA-BSI 组（34.0% vs. 54.7%，P=0.032）。见表1。
表1
2017 年—2021 年 CRPA-BSI 和 CSPA-BSI 患者匹配前后的临床特征
2.2 CRPA-BSI 与 CSPA-BSI 患者的预后情况比较
匹配后，CRPA-BSI 组和 CSPA-BSI 组的病死率、住院时间及诊断感染后住院时间差异无统计学意义（P>0.05）；CRPA-BSI 组预后不良发生率高于 CSPA-BSI 组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
表2
CRPA-BSI 和 CSPA-BSI 患者预后情况比较
2.3 CRPA-BSI 患者预后影响因素的 Cox 回归分析
53 例 CRPA-BSI 患者中，19 例（35.8%）接受了恰当的经验性治疗，35 例（66.0%）接受了恰当的针对性治疗，45 例（84.9%）在 6 个月内有既往住院史。31 例（58.5%）好转出院，15 例（28.3%）自动出院，7 例在院死亡（13.2%）。
将住院时间作为 Cox 比例风险模型中的生存时间，患者在院死亡或自动出院则视为终点事件发生，对 CRPA-BSI 患者预后不良的影响因素进行分析。单因素 Cox 回归分析提示最高体温≤39℃、患肝胆胰疾病、中心静脉置管时间、留置导尿管时间、根据药敏结果调整用药时间和 Pitt 菌血症评分与 CRPA-BSI 患者的预后不良相关（P<0.05）。见表3。
表3
CRPA-BSI 患者预后不良影响因素的单因素 Cox 回归分析
将单因素分析中 P<0.05 的因素纳入多因素 Cox 比例风险模型（考虑到“中心静脉置管时间”和“留置导尿管时间”的 HR 接近 1 且与实际意义不符，未将其纳入多因素分析），变量赋值情况同单因素分析。采用似然比检验对模型总体进行评价，模型总体有统计学意义（P<0.001）。多因素 Cox 回归分析表明，肝胆胰疾病、Pitt 菌血症评分为 CRPA-BSI 患者预后不良的独立危险因素（P<0.05），其他因素对 CRPA-BSI 患者预后不良的影响无统计学意义（P>0.05）。见表4。
表4
CRPA-BSI 患者预后不良影响因素的多因素 Cox 回归分析
3 讨论
碳青霉烯耐药是否会增加铜绿假单胞菌血流感染患者的死亡风险，不同研究得出的结论有所差异。部分研究认为，与 CSPA-BSI 相比，感染 CRPA-BSI 患者的死亡风险更高[1, 7, 11-14]，其 30 d 病死率从 30% 至 54.2% 不等[2-3, 8, 19, 20]，其中 8.0%～18.4% 的死亡可归因于碳青霉烯耐药[14]。一项 Meta 分析显示，CRPA-BSI 患者比 CSPA-BSI 患者的病死率高 3.07 倍[14]，这可能是 CRPA 的存在限制了治疗选择，增加了经验性治疗不足的风险[27]，同时延后了开始适当治疗的时间[22]。除增加死亡风险外，CRPA-BSI 还会导致住院时间延长以及医疗成本增加[7, 28]。但一项前瞻性的多中心研究结果显示，CSPA 组和 CRPA 组 30 d 累积病死率分别为 27% 和 35%，该研究认为碳青霉烯类耐药对死亡没有显著影响[19]。另一项研究结果显示，CSPA-BSI 患者和 CRPA-BSI 患者 30 d 病死率分别为 44.8% 和 54.2%（P=0.288）[8]。以色列的一项 1∶1 病例对照研究显示，CRPA-BSI 和 CSPA-BSI 患者的临床结果相似[22]。但以上的研究结果多为整组对比，未考虑高龄和严重的基础疾病对患者病情的影响。既往研究已证实年龄[29-30]与基础疾病[19-21]对血流感染患者预后的影响。本研究通过对 CRPA-BSI 组和 CSPA-BSI 组的 aCCI 指数进行匹配，减少了年龄和基础疾病严重程度的影响，研究发现，CRPA-BSI 患者在院病死率与 CSPA-BSI 无统计学差异，但预后不良发生率更高，这与其他研究结果相一致。
Pitt 菌血症评分可反映血流感染的严重程度和预后。在 Buehrle 等[20]的研究中，Pitt 菌血症评分是患者 14 d 内死亡的唯一预测因子（比值比=2.39，P=0.046）；其他研究也显示，Pitt 菌血症评分≥4 分是 14 d 内死亡相关的独立因素[6, 22]。上述研究的结果与本研究较为一致，但本研究发现，在其他因素不变的情况下，Pitt 菌血症评分每增加 1 分，患者预后不良的风险将增加 0.264 倍。另外，本研究还发现肝胆胰疾病是 CRPA-BSI 患者预后不良的独立危险因素，除了肝胆胰疾病本身可能会对 CRPA-BSI 患者的预后产生影响，我们推测这可能也与本研究中有肝胆胰疾病患者的年龄较无此类疾病的患者更大有关（61.7 vs. 48.8 岁，P=0.008），有研究已证实年龄与血流感染患者不良预后的关系[29, 31-34]。但由于样本量有限，本研究未能作进一步分析。
本研究纳入了其他研究所提及的危险因素却未得到证实，包括及时恰当的抗菌药物治疗[2, 5, 35]、脓毒症休克[3-4, 21, 35]、菌血症来源[4, 6, 14, 21, 29]和糖皮质激素使用[6, 13]等，这可能与本研究的样本量少有关。同时，因为样本量有限，在进行多因素 Cox 回归分析时可能会存在检验效能不足的问题。此外，本研究为单中心研究，有限的临床资料可能不能真实地反映患者疾病的自然史，但数据来源于大型综合性医院，患者来源广泛，因此研究结果仍具有较好的外延性。鉴于 CRPA-BSI 患者预后差、住院时间长，而目前关于 CRPA-BSI 预后影响因素的研究仍较为缺乏，因此未来仍需证据等级更高、大样本、多中心的定量研究，以进一步明确 CRPA-BSI 患者预后的影响因素。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
铜绿假单胞菌是普遍存在于医院环境中的革兰阴性杆菌，是医院感染的主要病原体之一[1]。血流感染被认为是最严重的医院感染之一，病死率从 20% 到 50% 不等[2-8]。SENTRY 抗菌药物监测项目的数据显示，铜绿假单胞菌在血流感染的病原菌中常居于第 4～5 位，占比 5%[9]。但其 7 d 病死率和 30 d 病死率均较高，分别达到 17.2% 和 25.3%[10]。其中，碳青霉烯类耐药更是会增加患者的死亡风险[1, 7, 11-14]。一项欧洲疾病预防和控制中心在欧盟地区开展的研究显示，耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌（carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa, CRPA）感染所致死亡在所有多重耐药菌中排名第 3 位[15]。世界卫生组织在 2017 年已将 CRPA 列为一个迫切需要新治疗方案的优先级病原体[16]。因此，CRPA 血流感染（CRPA bloodstream infection, CRPA-BSI）带来的公共卫生影响不应忽视。既往研究表明，基础疾病、Pitt 菌血症评分、开始恰当治疗的时间、严重脓毒症及脓毒症休克、菌血症来源、糖皮质激素使用、急性生理及慢性健康评分等可能是导致 CRPA-BSI 患者死亡的影响因素[13, 17-22]，但总体而言针对 CRPA-BSI 患者预后的研究较少，在探究影响因素时基本停留在定性阶段。本研究采用回顾性队列研究，定量地收集 CRPA-BSI 患者的临床资料，探究四川大学华西医院 2017 年－2021 年 CRPA-BSI 患者的预后情况及其影响因素，为改善 CRPA-BSI 患者的预后提供科学依据，以进一步降低 CRPA-BSI 患者的死亡风险。
1 资料与方法
1.1 研究对象
选取 2017 年 1 月 1 日－2021 年 12 月 31 日在四川大学华西医院发生 CRPA-BSI 和碳青霉烯敏感铜绿假单胞菌血流感染（carbapenem-sensitive Pseudomonas aeruginosa bloodstream infection, CSPA-BSI）的所有急诊及住院患者，收集其人口统计学资料和临床资料进行分析。
纳入标准：① 在 2017 年 1 月 1 日－2021 年 12 月 31 日的急诊及住院患者；② 达到铜绿假单胞菌血流感染的诊断标准：患者的一个或多个血培养标本中出现目标菌，可伴或不伴有发热（>38℃）、寒战、低血压休克[23]；③ CRPA-BSI 患者需满足药敏试验结果对至少一种碳青霉烯类药物耐药。排除标准：关键临床资料缺失。
1.2 研究方法
1.2.1 研究设计
采用回顾性的队列研究，按照 1∶1 的比例对 CRPA-BSI 组与 CSPA-BSI 组患者进行匹配，比较匹配后两组患者的病死率、预后不良发生率及住院时间。匹配条件为年龄校正的 Charlson 合并症指数（age-adjusted Charlson Comorbidity Index, aCCI）[24]，采用个体匹配，匹配误差为±2 分。将所有符合纳入条件的 CRPA-BSI 患者根据结局指标（好转出院、自动出院和在院死亡）分为好转组与非好转组（包括在院死亡和自动出院的患者），分析 CRPA-BSI 患者预后不良的影响因素。本研究通过四川大学华西医院生物医学伦理委员会审批［2019 年审（460）号］。
1.2.2 相关定义
预后不良：定义为在院死亡或在院期间因病情恶化或治疗效果不佳自动出院的情况。血流感染的来源：分为高危来源（相关死亡率>30%）和低危来源（相关死亡率≤30%），高危来源包括来源不明、下呼吸道和静脉导管来源，低危来源为腹腔感染、软组织感染和尿路感染来源[25]。根据药敏试验结果调整用药时间以小时计，即从药敏试验结果报告至使用体外药敏试验中证实为敏感的药物所使用的时间，若使用恰当的经验性治疗则该时间计为零。
1.2.3 资料采集
通过医院信息系统查询患者的基本信息及临床资料，主要包括人口学资料、住院天数、体温、基础疾病、侵袭性操作、治疗及药物暴露史、感染及抗菌药物使用情况、aCCI 指数、Pitt 菌血症评分[26]、临床结局等，并录入数据库。
1.3 统计学方法
所有数据应用 SPSS 28.0 软件进行统计分析。正态分布的连续性变量采用均数±标准差描述，组间进行独立样本 t 检验；偏态分布的连续性变量采用中位数（下四分位数，上四分位数）描述，组间进行两独立样本的 Wilcoxon 秩和检验；分类变量采用例数和/或百分数进行描述，组间进行 χ2 检验。结局指标中，病死率和预后不良率的效应量采用相对危险度（relative risk, RR），住院时间的效应量采用中位数差（median difference, MD），并计算 95% 置信区间（confidence interval, CI）。预后影响因素采用单因素和多因素的 Cox 比例风险回归模型进行回归分析，将单因素分析结果中 P<0.05 的指标进一步纳入预后不良的多因素模型，关联强度用风险比（hazard ratio, HR）及 95%CI 进行描述。双侧检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 基本临床资料
研究期间，共纳入 53 例 CRPA-BSI 患者和 175 例 CSPA-BSI 患者，感染率分别为 4.7/10 万住院患者和 15.5/10 万住院患者。53 例 CRPA-BSI 患者平均年龄（55.9±18.1）岁，其中 32 例（60.4%）为男性，37 例（69.8%）由急诊入院，最常见科室为重症医学科（11 例，20.8%）。175 例 CSPA-BSI 患者的平均年龄（52.5±21.1）岁，其中 116 例（66.3%）为男性，97 例（55.4%）患者由急诊入院，最常见科室为急诊科（37 例，21.1%）。
通过 aCCI 成功匹配 53 对 CRPA-BSI 和 CSPA-BSI 患者，两组患者在性别、年龄、aCCI 方面差异均无统计学意义（P>0.05）。CRPA-BSI 组患消化系统疾病的比例高于 CSPA-BSI 组（73.6% vs. 32.1%，P<0.001），患泌尿系统疾病的比例低于 CRPA-BSI 组（34.0% vs. 54.7%，P=0.032）。见表1。
表1
2017 年—2021 年 CRPA-BSI 和 CSPA-BSI 患者匹配前后的临床特征
2.2 CRPA-BSI 与 CSPA-BSI 患者的预后情况比较
匹配后，CRPA-BSI 组和 CSPA-BSI 组的病死率、住院时间及诊断感染后住院时间差异无统计学意义（P>0.05）；CRPA-BSI 组预后不良发生率高于 CSPA-BSI 组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
表2
CRPA-BSI 和 CSPA-BSI 患者预后情况比较
2.3 CRPA-BSI 患者预后影响因素的 Cox 回归分析
53 例 CRPA-BSI 患者中，19 例（35.8%）接受了恰当的经验性治疗，35 例（66.0%）接受了恰当的针对性治疗，45 例（84.9%）在 6 个月内有既往住院史。31 例（58.5%）好转出院，15 例（28.3%）自动出院，7 例在院死亡（13.2%）。
将住院时间作为 Cox 比例风险模型中的生存时间，患者在院死亡或自动出院则视为终点事件发生，对 CRPA-BSI 患者预后不良的影响因素进行分析。单因素 Cox 回归分析提示最高体温≤39℃、患肝胆胰疾病、中心静脉置管时间、留置导尿管时间、根据药敏结果调整用药时间和 Pitt 菌血症评分与 CRPA-BSI 患者的预后不良相关（P<0.05）。见表3。
表3
CRPA-BSI 患者预后不良影响因素的单因素 Cox 回归分析
将单因素分析中 P<0.05 的因素纳入多因素 Cox 比例风险模型（考虑到“中心静脉置管时间”和“留置导尿管时间”的 HR 接近 1 且与实际意义不符，未将其纳入多因素分析），变量赋值情况同单因素分析。采用似然比检验对模型总体进行评价，模型总体有统计学意义（P<0.001）。多因素 Cox 回归分析表明，肝胆胰疾病、Pitt 菌血症评分为 CRPA-BSI 患者预后不良的独立危险因素（P<0.05），其他因素对 CRPA-BSI 患者预后不良的影响无统计学意义（P>0.05）。见表4。
表4
CRPA-BSI 患者预后不良影响因素的多因素 Cox 回归分析
3 讨论
碳青霉烯耐药是否会增加铜绿假单胞菌血流感染患者的死亡风险，不同研究得出的结论有所差异。部分研究认为，与 CSPA-BSI 相比，感染 CRPA-BSI 患者的死亡风险更高[1, 7, 11-14]，其 30 d 病死率从 30% 至 54.2% 不等[2-3, 8, 19, 20]，其中 8.0%～18.4% 的死亡可归因于碳青霉烯耐药[14]。一项 Meta 分析显示，CRPA-BSI 患者比 CSPA-BSI 患者的病死率高 3.07 倍[14]，这可能是 CRPA 的存在限制了治疗选择，增加了经验性治疗不足的风险[27]，同时延后了开始适当治疗的时间[22]。除增加死亡风险外，CRPA-BSI 还会导致住院时间延长以及医疗成本增加[7, 28]。但一项前瞻性的多中心研究结果显示，CSPA 组和 CRPA 组 30 d 累积病死率分别为 27% 和 35%，该研究认为碳青霉烯类耐药对死亡没有显著影响[19]。另一项研究结果显示，CSPA-BSI 患者和 CRPA-BSI 患者 30 d 病死率分别为 44.8% 和 54.2%（P=0.288）[8]。以色列的一项 1∶1 病例对照研究显示，CRPA-BSI 和 CSPA-BSI 患者的临床结果相似[22]。但以上的研究结果多为整组对比，未考虑高龄和严重的基础疾病对患者病情的影响。既往研究已证实年龄[29-30]与基础疾病[19-21]对血流感染患者预后的影响。本研究通过对 CRPA-BSI 组和 CSPA-BSI 组的 aCCI 指数进行匹配，减少了年龄和基础疾病严重程度的影响，研究发现，CRPA-BSI 患者在院病死率与 CSPA-BSI 无统计学差异，但预后不良发生率更高，这与其他研究结果相一致。
Pitt 菌血症评分可反映血流感染的严重程度和预后。在 Buehrle 等[20]的研究中，Pitt 菌血症评分是患者 14 d 内死亡的唯一预测因子（比值比=2.39，P=0.046）；其他研究也显示，Pitt 菌血症评分≥4 分是 14 d 内死亡相关的独立因素[6, 22]。上述研究的结果与本研究较为一致，但本研究发现，在其他因素不变的情况下，Pitt 菌血症评分每增加 1 分，患者预后不良的风险将增加 0.264 倍。另外，本研究还发现肝胆胰疾病是 CRPA-BSI 患者预后不良的独立危险因素，除了肝胆胰疾病本身可能会对 CRPA-BSI 患者的预后产生影响，我们推测这可能也与本研究中有肝胆胰疾病患者的年龄较无此类疾病的患者更大有关（61.7 vs. 48.8 岁，P=0.008），有研究已证实年龄与血流感染患者不良预后的关系[29, 31-34]。但由于样本量有限，本研究未能作进一步分析。
本研究纳入了其他研究所提及的危险因素却未得到证实，包括及时恰当的抗菌药物治疗[2, 5, 35]、脓毒症休克[3-4, 21, 35]、菌血症来源[4, 6, 14, 21, 29]和糖皮质激素使用[6, 13]等，这可能与本研究的样本量少有关。同时，因为样本量有限，在进行多因素 Cox 回归分析时可能会存在检验效能不足的问题。此外，本研究为单中心研究，有限的临床资料可能不能真实地反映患者疾病的自然史，但数据来源于大型综合性医院，患者来源广泛，因此研究结果仍具有较好的外延性。鉴于 CRPA-BSI 患者预后差、住院时间长，而目前关于 CRPA-BSI 预后影响因素的研究仍较为缺乏，因此未来仍需证据等级更高、大样本、多中心的定量研究，以进一步明确 CRPA-BSI 患者预后的影响因素。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
