胃轻瘫是一种胃肠动力障碍性疾病，指在没有机械性梗阻的情况下存在的胃排空延迟。临床表现包括餐后饱胀和上腹部不适、腹胀、恶心、呕吐等。根据其发病原因，可分为 3 类：手术相关性胃轻瘫、非手术相关性胃轻瘫及特发性胃轻瘫。临床上多以非手术相关性胃轻瘫常见。目前，胃轻瘫确切发病机制仍不清楚。肠道菌群数量庞大且种群丰富，参与了宿主多种生理功能。研究证实，肠道菌群与围手术期处理措施、手术应激及各个系统疾病（内分泌代谢系统疾病、神经系统疾病、免疫系统疾病）相关，尤其与胃肠动力减弱密切相关，而胃肠动力减弱可进一步促进胃轻瘫的发生发展。基于目前的研究，该文就胃轻瘫与肠道菌群相关性研究作一综述。
引用本文： 张秀梅, 徐志洪, 熊鑫, 冯才举, 汤世琳, 何素玉. 胃轻瘫与肠道菌群相关性研究进展. 华西医学, 2022, 37(11): 1726-1734. doi: 10.7507/1002-0179.202207018 复制
胃轻瘫是以胃动力下降、胃排空延迟、胃节律紊乱等为主要特点，但不伴有机械性梗阻的一组综合征。胃轻瘫的确切流行病学尚不明确，有研究估计人群总体胃轻瘫的发病率为 1.8%，且随年龄增加而升高[1]。据统计，胃轻瘫发病率男性为 2.4/10 万人，女性为 9.8/10 万人；胃轻瘫男性患病率为 9.6/10 万，女性为 37.8/10 万，女性多于男性[2]。Kichloo 等[3]发现胃轻瘫的住院死亡率为 0.25%。胃轻瘫的病因较复杂，可分为三大类：手术相关性胃轻瘫、非手术相关性胃轻瘫及特发性胃轻瘫（idiopathic gastroparesis，IG）。肠道菌群和人体免疫及消化系统疾病的相关性是目前的研究热点，多种疾病与肠道菌群紊乱可能相关[4]。与正常人群相比，胃轻瘫患者的肠道菌群发生了不同程度的改变[5]，肠道菌群紊乱可能直接或间接参与了胃轻瘫的发生和发展。本文对手术相关性胃轻瘫、非手术相关性胃轻瘫及 IG 患者的肠道菌群变化及其在胃肠动力障碍中的作用进行综述，以期明确胃轻瘫与肠道菌群的相关性，为进一步明确其发病机制，寻求基于肠道菌群靶向治疗胃轻瘫提供新思路。
1 胃轻瘫、肠道菌群概述
首先，手术相关性胃轻瘫。一项基于美国人群的胃轻瘫流行病学研究发现，手术相关性胃轻瘫在所有胃轻瘫患者中占比约 15%，其中手术相关性胃轻瘫又以胃部手术为主[6-7]。目前，除迷走神经切断术导致的器质性胃轻瘫外，胃轻瘫发病机制尚未完全明确，手术相关性胃轻瘫与围手术期各种处理措施（如焦虑和/或抑郁、饮食改变、麻醉镇静剂、质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）、抗菌药物、手术应激）及肠道菌群失调等诸多因素密切相关，但其确切机制不清[8]。其次，非手术性胃轻瘫。非手术性胃轻瘫较手术性胃轻瘫更为常见，在所有胃轻瘫患者中占比为 85%[6]。其中，糖尿病胃轻瘫（diabetic gastroparesis，DGP）是非手术性胃轻瘫中最常见的类型，占比为 57.4%；其次为药物性及其他已知病因，特别是帕金森病（Parkinson disease，PD）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、甲状腺功能减退、硬皮病、脑性瘫痪和多发性硬化，占比为 16.3%[6]。最后，是 IG，IG 是指没有可识别的潜在疾病相关的胃轻瘫，病因尚不明确，约占所有胃轻瘫患者的 11.3%[6]。目前认为先天免疫失调和通过旁分泌及氧化应激介质对 Cajal 间质细胞（interstitial cells of Cajal，ICC）及其他肠神经系统成分的损伤可能是非手术性胃轻瘫发病机制的核心[9]。但其确切发病机制仍不明确。
人类肠道细菌是一个生物反应器，据统计人类肠道菌群由 5 000 余种、数以万亿计的细菌组成，其中厚壁菌门、变形菌门、拟杆菌门及放线菌门是胃肠道内最常见的菌群[10]。哺乳动物的肠道菌群多属于 2 个门类：拟杆菌门和厚壁菌门[10]。拟杆菌门主要包括拟杆菌属、普氏菌属，厚壁菌门主要包括梭状芽孢杆菌属、乳酸杆菌属和瘤胃球菌属；这些细菌具有特定的定位、定量以及特定的代谢产物及功能，不仅可以帮助机体合成多种必需的维生素和氨基酸，分解毒素，消化食物，还能调节机体的免疫炎症反应，参与蛋白质和糖类代谢，并与大脑之间相互交流，包括迷走神经、肠道激素信号传导、免疫系统、色氨酸代谢或通过微生物代谢物［如丁酸盐、短链脂肪酸（short chain fatty acids，SCFA）］等多种途径，以此维护肠道稳态，维持机体健康[4，11]。
2001 年，Husebye 等[12]的经典无菌大鼠实验让人们认识到肠道菌群平衡与胃肠动力之间的密切关系。无菌大鼠肠道在没有菌群定植时，肠道动力明显紊乱。厚壁菌门数量与胃肠道蠕动密切相关，尤其厚壁菌门中的乳酸杆菌属、瘤胃球菌属、粪球菌属对便秘、腹泻感染、手术等出现的胃肠动力不足改善作用显著，但其确切机制仍不明确[6，13]。微生物细胞壁成分和代谢产物，包括脂肽、肽聚糖、脂多糖、胆汁酸、SCFA、色氨酸代谢物、丁酸盐与肠内分泌系统、肠神经系统、肠道平滑肌、免疫系统和胃肠激素相互作用以此调节胃肠道运动。同时，胃肠道动力也会影响肠道内微生物群的定植[13-14]。当然，在胃肠道系统，微生物的一些代谢产物如丁酸盐、SCFA 等可以通过刺激肠嗜铬细胞上调色氨酸羟化酶 1 的表达进而增加 5-羟色胺的产生，从而参与调节肠道动力以及内脏高敏感，也可以特异性地作用于 GPR43 受体，促进胃肠道中产胃饥饿素（ghrelin）内分泌细胞的分化，从而加速胃排空[14-15]。既往研究也显示肠道微生物与肠道动力具有显著联系，通过给顽固性便秘患者行粪菌移植治疗后，其菌群丰富度、双歧杆菌属（放线菌门）、普氏菌属（厚壁菌门）相对丰度与结肠传输时间呈负相关，表明菌群移植可通过改变肠道菌群进而改善便秘患者肠道动力，其作用机制与改变肠神经中的神经调节剂，包括谷氨酸转运体、谷氨酸脱羧酶、氨基丁酸的信使 RNA 编码水平有关，进而通过改变肠神经系统对肠道运动产生影响[13，16]。因此，肠道菌群或可影响上述机制，参与胃轻瘫的发生发展。
2 手术相关性胃轻瘫与肠道菌群
手术后胃轻瘫（postoperative gastroparesis，PSG）是指食管、胃或十二指肠等手术后继发的胃排空障碍，主要特征是胃排空速度延迟，表现为恶心、呕吐、进食后饱胀、腹胀等症状，多发生于各种术式的上腹部或胸部手术术后。 2%～3%的腹部手术患者出现 PSG，占整个 PSG 发病率的 19%[17]。近年来，Nissen 胃底折叠术（laparoscopic Nissen fundoplication，LNF）逐渐成为常见的 PSG 病因。研究报道，PSG 在所有胃轻瘫中占比为 15%[6]。PSG 严重影响患者术后康复，是患者术后住院时间延长的主要原因之一[8]。目前，除迷走神经切断术的器质性 PSG 外，其他 PSG 的发病机制尚不明确[18]。众多因素包括围手术期心理状态、围手术期饮食改变、围手术期各类药物使用、手术应激、术后解剖结构改变及肠道菌群紊乱均可能参与 PSG 的发生发展[7-8，14，18]，但其确切机制尚不明确。而手术及围手术期各种处理措施均可能对与肠道动力密切相关的肠道菌群带来较大影响，从而参与 PSG 的发生发展。
2.1 围手术期焦虑和/或抑郁状态
焦虑和/或抑郁状态在围手术期患者中普遍存在。据统计，80%拟行外科手术的患者在围手术期存在焦虑和/或抑郁，术前焦虑的患病率波动在 17%～89%，在女性患者中尤为显著[19]。研究发现，应激源（如焦虑、恐吓、压力）会对与胃肠道动力密切相关的肠道菌群及其代谢产物 SCFA 产生负面影响，从而导致胃肠动力障碍[20]。
动物研究发现，应激刺激可降低小鼠肠道菌群中与胃肠动力呈正相关的乳酸杆菌的丰度[21]，即使是小于 3 h 的应激暴露也能诱导这些变化[22]。Bailey 等[21]发现恒河猴母子分离 3 d 后，其粪便中的乳酸杆菌下降，7 d 后才恢复至最初水平。一项啮齿动物模型研究对酒精戒断的小鼠进行分析，发现酒精戒断组小鼠乳酸杆菌（或孢子乳杆菌）的相对丰度较对照组降低，肠道微生物群与酒精戒断引起的焦虑和行为改变密切相关[23]。
临床研究亦发现，应激源（如焦虑、恐吓、压力）会对与胃肠道动力密切相关的肠道菌群及其代谢产物产生负面影响，导致胃肠动力障碍，从而促进 PSG 的发生发展。李松泽等[24]报道，乳腺癌焦虑和/或抑郁患者拟杆菌属、克雷伯菌属等与胃肠动力呈负相关的菌属增高。一项 meta 分析证实，焦虑抑郁患者与肠道动力呈正相关的抗炎菌属及其代谢产物抗炎丁酸盐减少[25]。
综上，动物及人体相关研究均证实，焦虑、紧张情绪会对与胃肠动力密切相关的肠道菌群及其代谢产物的平衡产生负面效应，促进 PSG 的发生发展。而 PSG 又会诱发焦虑、抑郁等精神心理障碍，从而形成恶性循环。但除围手术期焦虑和/或抑郁会对肠道菌群产生可能的影响，围手术期饮食等改变也会对肠道菌群带来影响。
2.2 围手术期饮食改变
肠道微生物群的平衡易受饮食等外部因素的影响。而围手术期，患者饮食将发生显著改变。围手术期饮食改变主要包括两方面：流质饮食及禁食，禁食状态下多以肠外营养（parenteral nutrition，PN）代替正常饮食。
第一方面，流质饮食主要以素食或纯素食为主，如清米汤、蔬菜汁、过滤的果汁、肉汤等，易消化吸收。饮食在肠道微生物群的组成和功能中起着关键作用。研究报道，与杂食动物相比，纯素食者中的拟杆菌属，尤其是普氏菌属增多[26]。另有研究发现，高糖、高脂饮食可增加厚壁菌门和放线菌门数量，减少拟杆菌门数量[27]。也有研究发现，胃轻瘫患者厚壁菌门与拟杆菌门比值及肠道菌群多样性均较健康人群下降[5]。
第二方面，禁食主要以 PN 代替。尽管目前禁食对人体肠道菌群的影响报道不多，但在不同动物模型中已有研究。禁食可以迅速改变肠道菌群的组成。其中，与胃动力呈正相关的菌群，如厚壁菌门可显著减少，而与胃动力呈负相关的菌群，如拟杆菌门则升高[28]。Deng 等[29]学者研究发现，间歇性禁食显着降低了小鼠厚壁菌门与拟杆菌门的比值，并增加了肠道菌群中异杆菌属的相对丰度。另有研究发现，围手术期禁食可快速改变肠道菌群。将临床围手术期处理的早期进食组与术后禁饮食组比较，早期进食组厚壁菌门中的乳酸杆菌丰度升高，而变形菌门中的大肠杆菌属丰度下降，放线菌门中的双歧杆菌属丰度增加[28，30]。这表明术后早期进食在一定程度上能减轻菌群失调，有助于肠道菌群恢复正常。这与目前的加速外科康复理念所提倡的鼓励患者术后早期进食这一观点相符。
此外，已有研究证实，接受 PN 的患者肠道菌群较接受肠内营养的人群发生改变，主要包括肠道免疫屏障降低和肠道菌群结构及比值的改变，而肠道免疫屏障降低和肠道菌群结构改变可促使 PSG 的发生发展。首先，PN 会损害肠道免疫，包括降低溶菌酶和黏蛋白 2 水平[31]。其次，PN 可改变肠道菌群构成。Heneghan 等[32]报道，在门水平上，PN 减少了厚壁菌门的占比，但增加了拟杆菌门和变形菌门的占比；在功能上，来自接受 PN 的患者的组织分泌物的杀菌性较低（P<0.03），并且表现出对大肠杆菌肠道侵袭的敏感性增加（P<0.02）。Wan 等[31]发现，与在食物喂养的小鼠中观察到的水平相比，PN 的使用增加了拟杆菌门和软壁菌门的占比。再次，PN 可减少肠道菌群的多样性。PN 诱导回肠碱性凝酸酶水平降低，改变回肠微生物群的组成并减少菌群多样性[31]。而值得注意的是，老年人上腹部 PSG 经早期肠内外联合营养支持治疗能促进胃肠功能恢复，改善患者营养状况[33]。
综上，不难发现，素食及禁食或接受 PN 的患者与胃肠动力密切相关的厚壁菌门与拟杆菌门比值降低，围手术期饮食改变或可能通过对菌群的影响进而参与 PSG 的发生发展。
2.3 围手术期药物使用
围手术期药物使用主要包含 3 个方面：① 围手术期镇痛类药物，主要以阿片类药物使用为主；② 围手术期抑制胃酸、防止应激性溃疡类药物，以 PPI 为代表；③ 围手术期抗感染类药物，以各类抗菌药物为代表。相关研究已证实，以上 3 类药物对消化道菌群均有不同程度的影响[34-35]。
① 围手术期镇痛类药物。研究已证实，阿片类药物的使用可能对与胃肠道动力密切相关的菌群产生一定的影响。动物实验证实，短期及长期阿片类药物使用均可导致肠道菌群及其代谢产物改变。Wang 等[36]研究者发现，吗啡治疗后 1 d，大鼠肠道微生物组和代谢组即发生了变化。与胃肠道动力呈正相关的菌群减少，与胃肠道动力呈负相关的菌群增加。主要表现为葡萄球菌、肠球菌和变形杆菌等致病性菌群的丰度增加，乳酸杆菌等益生菌的丰度减少。此外，有研究表示，长期使用阿片类药物可激活胃肠系统内阿片受体从而引起的肠道微生物失衡。尽管阿片类药物破坏微生物群的机制尚不清楚，但胃肠系统内阿片受体的激活可能会引起肠道菌群失调，从而导致胃肠道传输减慢[37]。
② 围手术期抑制胃酸类药物的使用，以 PPI 为代表。术后应用 PPI 主要目的在于预防应激性溃疡。临床实践中，常规剂量 PPI 的应用对肠道菌群的影响与抗菌药物对肠道菌群的影响旗鼓相当，已受到越来越多医生的重视。一项前瞻性随机、双盲、安慰剂对照试验证实，PPI 可延缓胃排空[38]。尽管 PPI 影响胃排空的可能潜在机制尚不明确，但 PPI 可改变口腔、肠道的微生物组[39]，导致与胃肠道动力密切相关的肠道菌群发生改变。主要表现为与胃肠道动力呈负相关的致病菌增加，与胃肠道动力呈正相关的有益菌减少 2 个方面。一方面，相关研究报道，长期、大量的应用 PPI 会引起胃液 pH 值升高从而使梭状芽胞杆菌感染风险增加[35，40]。一项病例报道发现，胃动力障碍患者致病菌梭状芽孢杆菌丰度增加，这可能与其引发相关炎症应激反应进而延缓胃肠蠕动有关[41]。另一方面，PPI 使用会导致肠道有益菌群减少，如双歧杆菌属、乳杆菌属数量降低[40]。所以，PPI 的使用或可通过导致肠道致病菌增加，有益菌减少延缓胃排空进而参与 PSG 的发生发展。
③ 围手术期抗感染类药物使用，以各类抗菌药物为代表，其主要作用是杀菌和/或抑制细菌生长。抗菌药物在控制细菌感染和防止其传播中起着关键作用。但抗菌药物并不具备完全特异性，其在清除病原菌的同时，也会消除一部分肠道内正常定植的菌群从而导致肠道菌群失调，可表现为 2 个方面：一方面表现为肠道菌群多样性降低、有益菌减少，导致胃肠动力减弱[42]；另一方面，继发与胃肠道动力障碍相关的特定病原菌感染。首先，研究发现，抗菌药物的使用可使得肠道微生物多样性降低，当肠道菌群多样性较低时，正常的微生物动态平衡被破坏，其更容易受到病原体的入侵及定植引发相关炎症应激反应进而延缓胃肠蠕动[43]。众多抗菌药物的使用可导致双岐杆菌属（放线菌门）和乳杆菌属（厚壁菌门）减少，脆弱拟杆菌（拟杆菌门）和大肠杆菌（变形菌门）增加[43]。同样，用抗菌药物治疗的小鼠排便频率显著降低，胃肠道和结肠运动延迟（P<0.05）[44]。其次，抗菌药物诱导的肠道菌群变化可能导致特定病原菌感染，如艰难梭菌感染等[45]。抗菌药物以及人体内细菌的种类众多，具体哪些抗菌药物可以对细菌产生影响、影响程度如何以及某一具体抗菌药物可对哪些细菌产生影响有待进一步研究。
综上，围手术期阿片类镇痛药物、PPI、抗菌药物的使用会引起肠道菌群发生变化，导致与肠道动力密切相关的肠道菌群失调从而增加 PSG 的发生率。合理使用以上药物，同时有针对性的加用相关益生菌或可减少围手术期的肠道菌群失调，从而防止 PSG 发生。
2.4 手术应激
手术应激是指手术过程中对机体造成的直接和间接性损伤。直接损伤主要包括组织解剖、牵拉、切除和/或操作引起，而间接损伤则继发于包括低血压、失血和微血管变化在内的事件。更大程度的组织损伤将导致更高水平的炎症介质和细胞因子释放，最终驱动体内的免疫、代谢和激素水平，从而导致应激反应[46]。手术本身对人体即是一种打击，上消化道手术常涉及胃部分切除和/或消化道重建，手术应激对肠道菌群的影响较术前应激显得更为显著，可使与胃肠道动力密切相关的肠道微生态发生变化。其影响主要包括 2 个方面。一方面，手术的直接损伤对肠道菌群的影响；另一方面，手术相关的间接损伤对肠道菌群的影响。
首先，手术相关的直接损伤对肠道菌群的影响。研究发现，消化道菌群α多样性降低将会使得胃肠蠕动功能减慢，与未接受肺移植的患者相比，接受肺移植的患者胃和口咽部位的菌群α多样性降低；而这种α多样性的降低在胃排空延迟患者的胃液样本中尤为明显，这表明胃液α多样性降低可能与 PSG 发生有关[42]。经腹腔镜 LNF 是目前经腹腔镜的最经典的抗反流术式，该手术改变了胃底的解剖位置。研究发现，胃轻瘫在 LNF 术后 1 个月极其常见，92.2%的 GERD 患者可在 LNF 术后 1 个月出现 PSG，但其可在 LNF 术后的第 2 个月快速恢复[7]。其可能与 LNF 对上消化道的刺激及胃底解剖位置的改变和术后予以补充益生菌相关，但具体机制尚需进一步研究证实[7，47]。目前减肥手术是对病态肥胖患者的有效治疗方法，该手术通常也涉及到消化道解剖结构的改变。如 Roux-en-Y 胃旁路（Roux-en-Y gastric bypass，RYGB）和袖式胃切除术（sleeve gastrectomy，SG）等是减肥缩容术的最常见的手术方式。研究显示，减肥手术可改变肠道菌群的组成和功能，主要改变表现为与肠道动力密切相关的菌群比值的变化；如术后拟杆菌门和变形杆菌门相对增加，厚壁菌门减少，且益生菌的使用似乎可以减轻手术后的胃肠道症状，这或可解释减肥术后患者胃排空减慢[48-49]。George 等[50]对胃轻瘫患者进行乳果糖氢呼气试验，结果发现 39%的胃轻瘫患者存在小肠细菌过度生长（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）。而有研究发现，SIBO 在 RYGB 患者中很常见，而小肠动力障碍也可导致胃排空障碍和胃轻瘫症状[51]。因此，不难发现 RYGB 术、SG 术可通过改变肠道菌群，影响胃肠道动力，减少胃蠕动速度，从而参与 PSG 的发生发展。但 RYGB 术、SG 术与肠道菌群及 PSG 的相关性仍需进一步研究证实。
其次，间接性损伤。包括低血压、失血和微血管变化在内的事件。手术本身对人体即是一种打击。手术可引发以上刺激间接改变患者肠道菌群，导致肠道屏障破坏，从而参与 PSG 的发生及发展。众所周知，短暂的肠系膜缺血缺氧，即可导致肠道黏膜屏障完整性丧失以及腔内细菌和毒素大量涌入体循环，而肠道是严重感染、组织缺氧缺血时受影响最早和最严重的器官之一，肠道损伤后导致大量菌群易位，从而引起肠源性感染、肠源性内毒素血症及肠源性脓毒症[52]。而有针对性的补充乳酸杆菌等益生菌可有效辅助肠道感染的控制并促胃肠动力的恢复，Thorlacius 等[53]对肠内感染大鼠研究发现，乳酸杆菌组肠道动力明显增加，预防性地减轻了肠道菌血症和内毒素血症水平。也有研究显示，与假手术组相比，肠道肠系膜缺血/再灌注损伤后肠道动力和肠黏膜屏障均受到损伤[54]。可见，外科手术往往会导致潜在致病菌的增加以及有益菌乳杆菌和双歧杆菌的减少。接受益生菌/共生菌治疗的患者感染并发症的发生率较低。
总之，PSG 发生机制复杂，主要包括术后神经病变、平滑肌受损，免疫炎症反应、胃肠激素水平、解剖结构改变、肠道菌群紊乱等。手术及围手术期各种处理措施对肠道菌群，尤其是与胃肠道动力密切相关的肠道菌群带来较大影响，从而促进了 PSG 的发生及发展。
3 非手术性胃轻瘫与肠道菌群
研究证实，人类肠道微生物群与大脑生理学（通过免疫、神经、内分泌和代谢途径）相互调控从而维持人体健康。这种调控被称为微生物-肠-脑轴，其失调与许多慢性疾病有关[4，11]。非手术性胃轻瘫较手术性胃轻瘫更为常见。在所有胃轻瘫患者中，非手术性胃轻瘫占比为 85%[6]。非手术性胃轻瘫主要包括 3 类：① 代谢性疾病相关性胃轻瘫，以 DGP 为代表；② 神经系统疾病相关性胃轻瘫，以帕金森性胃轻瘫为代表；③ 免疫系统相关性胃轻瘫，以 SLE 性胃轻瘫为代表。研究报道，DGP 可占非手术性胃轻瘫中的 35%～78.1%[3，55]。因在非手术性胃轻瘫中，以 DGP 为主，而其他疾病相关性胃轻瘫相对较少见，因此，本节着重阐述 DGP 与肠道菌群的相关性。
3.1 DGP 与肠道菌群
DGP 是糖尿病患者的一种常见并发症，最常见表现为上腹饱胀感和胃部不适，常伴发便秘和/或腹泻等，主要病理生理是胃排空延缓。有资料显示中国糖尿病患病率的趋势与世界范围相同，2015 年—2017 年中国成年人中，按照美国糖尿病协会标准诊断的糖尿病总患病率和糖尿病前期患病率分别高达 12.8%和 35.2%；中国大陆的糖尿病患者估计为 1.298 亿（男 7 040 万、女 5 940 万）[56]。随着糖尿病患者逐渐增多，DGP 患者也逐年增多，糖尿病患者中胃轻瘫的发生率为 50%～76%[57]。一项对住院胃轻瘫患者的回顾性研究表明，78.1%的患者被归类为 DGP，21.9%的患者被归为非 DGP[3]。可见，糖尿病是胃轻瘫最重要的原因之一。
目前，DGP 被认为与糖尿病微血管病变、胃肠自主神经病变、胃肠激素改变、免疫介导 ICC 损伤、胃窦-幽门十二指肠运动失协调及血糖急剧波动等因素相关，其中自主神经病变被认为是 DGP 最主要的发生机制[58]。但随着研究深入，越来越多的学者发现，DGP 患者中普遍存在肠道菌群紊乱，而这些异常、紊乱的肠道菌群与胃肠动力密切相关，肠道菌群紊乱或可参与了 DGP 的发生及发展[59]。有研究发现，老年 2 型糖尿病合并胃轻瘫患者与健康老年人及老年单纯 2 型糖尿病患者相比，DGP 患者的肠道菌群发生了显著改变，尤其与胃肠动力相关性的菌群，主要表现为与胃肠道动力呈负相关的机会性致病菌，如拟杆菌和有害菌伯克菌显著富集，表明 DGP 患者存在严重的肠道菌群失调[59-60]。在其他调查研究中发现，与胃肠动力呈正相关的益生菌数量（乳酸杆菌属双歧杆菌属）降低[61]。同时，随着肠道益生菌减少，抗炎因子水平降低，炎症因子水平升高，致病菌相对较多，这对于 DGP 的发生发展起着进一步的促进作用[59]。
综上，糖尿病、肠道菌群紊乱及 DGP，三者可相互作用，相互影响，形成恶性循环。糖尿病患者常存在胰岛素抵抗，当血糖水平升高，可以通过松弛胃近端，损伤迷走神经及交感神经，降低患者胃窦动力，增加其独立的幽门活动，导致胃肠功能紊乱，延迟胃排空时间，进而加大 DGP 发生风险。糖尿病常伴随着显著的肠道菌群失调，肠道菌群又与胃肠的消化、吸收、分泌、运动、反射等功能密切相关，一旦肠道微生态紊乱，通过增加黏膜免疫反应和肠道的通透性，从而导致胰岛素抵抗和糖尿病及其并发症的发生，引起胃肠道胃排空能力下降[59]。 DGP 的出现，可进一步减弱消化吸收能力及激素分泌异常，致病菌在肠内的清除速率降低，使有害菌在肠内过度繁殖，导致肠道微生态进一步紊乱，最终胃肠机能失于稳态[62]。肠道微生物酵解人体不能完全消化的复杂碳水化合物而产生能量，同时代谢产生 SCFA 产物调节中性粒细胞抑制炎症反应[63]，促进肠道黏液分泌、减少胃饥饿素的分泌[64]，从而通过各种神经内分泌及表观遗传机制对人的食欲进行调控并影响胃肠道排空能力。为打断糖尿病、肠道菌群紊乱及 DGP 三者之间的恶性循环，有学者提出了针对肠道菌群失调进行靶向干预的治疗措施。研究显示，针对肠道菌群失调进行干预或可能改善 DGP 患者的症状[62]。在一项临床研究中，研究者发现与胃肠动力呈正相关的菌群如双歧杆菌四联活菌片联合莫沙必利治疗 DGP 患者的效果优于单用莫沙必利治疗，说明有针对性调节肠道菌群状态，恢复肠道菌群稳态，对 DGP 患者具有一定临床疗效[62]。
总之，大量研究证明，肠道菌群及其代谢物紊乱与 DGP 的发生发展密切相关，靶向纠正肠道菌群失调可能成为治疗 DGP 的一种新途径。
3.2 其他疾病相关性胃轻瘫与肠道菌群
其他疾病相关胃轻瘫主要包括2个方面。第一方面，神经系统疾病相关性胃轻瘫，以帕金森性胃轻瘫为代表；第二方面，免疫系统相关性胃轻瘫，以 SLE 为代表。
首先，神经系统疾病相关性胃轻瘫。在所有神经系统疾病中，PD 与胃轻瘫密切相关，7.5%的胃轻瘫患者会出现 PD[65]。而在 PD 患者中，45%的患者合并有胃轻瘫[66]。PD 伴发胃轻瘫的病因可能有多因素参与，研究证实，肠道微生物群和大脑通过微生物-肠-脑轴紧密相连，与胃肠道动力密切相关的肠道菌群异常亦可能是 PD 伴发胃轻瘫的重要机制之一。研究发现，PD 患者 SIBO 的患病率高达 46%[67]。而 SIBO 的存在可能会导致肠道中微生物气体积聚引起的肠道症状、肠道炎症、吸收不良和维生素失衡，这可能促进胃肠运动功能障碍的发生[68]。有动物实验研究发现出现胃肠动力障碍的 PD 小鼠肠道菌群组成发生了显著变化，尤其是与胃肠动力呈正相关的厚壁菌门（毛螺菌科）、拟杆菌门（普氏菌科）的丰度变化显著。同时，促炎细菌数量增加，肠道屏障功能减弱从而促使胃肠道蠕动进一步减慢[69]。综上，大量研究报道了 PD 肠道菌群中致炎病菌的增多及 SCFA 产生菌减少，从而可能导致 PD 本身的发生和胃肠道并发症，如胃轻瘫[67-70]。
除 PD 外，其他神经系统疾病也存在与胃肠动力密切相关的肠道菌群改变。一项动物实验研究表明，卒中的大鼠和对照大鼠的肠道微生物群多样性和组成存在显著差异。与对照组相比，卒中组中与胃肠动力呈正相关的厚壁菌门的丰度减少[71]。重型颅脑损伤等疾病状态情况下也可能出现胃轻瘫。胃肠动力障碍是重型颅脑损伤患者最常见的早期并发症，且颅脑损伤越重，胃肠动力障碍的发生率越高。肠道菌群紊乱也可能参与了重型颅脑损伤患者胃轻瘫的发生及发展。周敏等[5]发现，重型颅脑损伤合并胃轻瘫的患者肠道菌群发生了改变，与胃肠道动力呈正相关的乳酸杆菌属降低，补充乳酸杆菌和合生元可使重型颅脑损伤后的胃轻瘫情况改善，且服用乳酸杆菌组的更为显著。重型颅脑损伤后胃肠激素（胃动素、胃泌素、血管活性肽等）分泌严重紊乱，是引起胃肠动力障碍的重要因素之一。周已焰[72]认为，益生菌可改善重型颅脑损伤患者胃肠激素紊乱水平，促进胃肠动力恢复，但其作用机制还不完全清楚。
综上，神经系统疾病伴发胃轻瘫常见，伴发了胃轻瘫的患者更易发生肠道菌群失调。肠道菌群或可通过其代谢产物及对胃肠激素的影响等诱发胃肠道动力障碍进而参与胃轻瘫的发生及发展。然而，神经系统疾病伴发肠道菌群失调的具体机制尚不清楚，肠道菌群失调与神经系统疾病相关性胃轻瘫的相互关系仍需进一步研究明确。
其次，免疫系统相关性胃轻瘫。该类疾病相关性胃轻瘫以 SLE 为代表。SLE 是一种自身免疫性疾病，其特征是多系统性，可累及全身各系统。研究报道，SLE 累及胃肠道的发生率为 40%～60%，部分患者可出现胃肠功能障碍，主要表现为腹胀、腹痛等症状[73]。其发生机制主要与胃肠道血管壁的免疫复合物沉积、炎症细胞浸润，以及血管内血栓形成有关。但目前对 SLE 受累的胃肠道动力改变的相关研究鲜有。近年来，关于 SLE、多发性硬化等自身免疫性疾病的相关研究表明，肠道微生物群组成与黏膜免疫激活不平衡以及肠道动力的改变密切相关[63]。在 SLE 患者肠道中，与胃肠道动力呈正相关的厚壁菌门数量显著减少，与胃肠道动力呈负相关的拟杆菌门数量增加，且厚壁菌门与拟杆菌门比率较健康人群降低[74-75]。国内一项研究分析不同表型 SLE 之间肠道菌群变化情况，发现 SLE 合并胃肠道功能障碍的患者中肠道菌群多样性显著下降，且与胃肠道动力呈正相关的厚壁菌门减少。同时，与肠道黏膜屏障功能减弱的部分致病菌如肠杆菌科及大肠志贺菌相对增多[75]。除此之外，免疫系统疾病患者焦虑、抑郁程度明显高于其他内科疾病患者[76]。研究发现，焦虑、抑郁情绪可使得与胃肠动力呈正相关的菌群减少，呈负相关的菌群增多[22]。
综上，免疫系统疾病伴发胃轻瘫的患者多存在肠道菌群紊乱，肠道菌群紊乱可能参与了免疫系统相关性胃轻瘫的发生发展。然而，免疫系统疾病伴发肠道菌群失调的具体机制尚不清楚，肠道菌群失调与免疫系统疾病相关性胃轻瘫的相互关系仍需进一步研究明确。
4 IG 与肠道菌群
IG 是指原因不明的胃轻瘫，即与既往手术、糖尿病及其他内分泌、神经、免疫原因无关的胃轻瘫。近年来，随着人们生活节奏加快、精神压力增加，胃轻瘫发病率呈逐年上升趋势。研究报道，IG 占所有胃轻瘫患者的比例为 11.3%～36%[3，6]。IG 涉及胃动力和感觉的多种改变，包括胃排空延迟、肌电活动改变、胃底调节受损、内脏超敏反应以及十二指肠运动和协调障碍以及 ICC 和肠神经间质细胞的消耗。IG 研究相对鲜有，尽管 IG 无明确的致病原因，但已有研究显示，IG 患者中存在与胃肠动力密切相关的肠道菌群失调，其可能参与了该类患者胃轻瘫的发生及发展[60]。
综上，IG 患者或可通过焦虑抑郁情绪对肠道菌群产生的负面影响，从而参与 IG 的发生发展。但相关研究鲜有，仍需进一步研究明确 IG 的确切发病机制。
5 总结和展望
胃轻瘫在临床常见，其确切发病机制仍不清楚。各种不同类型的胃轻瘫可能有着不同的致病原因，但均存在不同程度的肠道菌群紊乱。手术相关性胃轻瘫的术前焦虑和/或抑郁、围手术期镇静镇痛药物使用、PPI 药物使用、抗菌药物使用、围手术期饮食改变、手术应激等多种因素均可引起肠道菌群失调；而非手术相关性胃轻瘫中的代谢、神经及免疫等多种因素均与肠道菌群失调密切相关。因此，肠道菌群失调可能在一定程度上通过不同机制参与各种不同类型胃轻瘫的发生及发展。但手术相关性胃轻瘫、非手术相关性胃轻瘫及 IG 与肠道菌群的相关性研究鲜有且大多处于动物实验阶段，临床试验尚缺乏。另外，肠道菌群极具个体化，易受宿主饮食、药物、周围环境的影响而发生改变，使用肠道制剂改善患者胃肠功能的效果可能因人而异。但可以肯定的是，肠道菌群与胃轻瘫相互作用的研究具有极大的前景，随着肠道菌群基因组以及相关生物学研究的不断进展和新的研究技术的应用，肠道菌群对胃轻瘫的发生发展的机制机理也将会日渐清晰。未来，基于肠道菌群及其代谢物的新兴治疗方法如益生菌、粪菌移植以及饮食限制疗法等将会有更广阔的应用前景。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
胃轻瘫是以胃动力下降、胃排空延迟、胃节律紊乱等为主要特点，但不伴有机械性梗阻的一组综合征。胃轻瘫的确切流行病学尚不明确，有研究估计人群总体胃轻瘫的发病率为 1.8%，且随年龄增加而升高[1]。据统计，胃轻瘫发病率男性为 2.4/10 万人，女性为 9.8/10 万人；胃轻瘫男性患病率为 9.6/10 万，女性为 37.8/10 万，女性多于男性[2]。Kichloo 等[3]发现胃轻瘫的住院死亡率为 0.25%。胃轻瘫的病因较复杂，可分为三大类：手术相关性胃轻瘫、非手术相关性胃轻瘫及特发性胃轻瘫（idiopathic gastroparesis，IG）。肠道菌群和人体免疫及消化系统疾病的相关性是目前的研究热点，多种疾病与肠道菌群紊乱可能相关[4]。与正常人群相比，胃轻瘫患者的肠道菌群发生了不同程度的改变[5]，肠道菌群紊乱可能直接或间接参与了胃轻瘫的发生和发展。本文对手术相关性胃轻瘫、非手术相关性胃轻瘫及 IG 患者的肠道菌群变化及其在胃肠动力障碍中的作用进行综述，以期明确胃轻瘫与肠道菌群的相关性，为进一步明确其发病机制，寻求基于肠道菌群靶向治疗胃轻瘫提供新思路。
1 胃轻瘫、肠道菌群概述
首先，手术相关性胃轻瘫。一项基于美国人群的胃轻瘫流行病学研究发现，手术相关性胃轻瘫在所有胃轻瘫患者中占比约 15%，其中手术相关性胃轻瘫又以胃部手术为主[6-7]。目前，除迷走神经切断术导致的器质性胃轻瘫外，胃轻瘫发病机制尚未完全明确，手术相关性胃轻瘫与围手术期各种处理措施（如焦虑和/或抑郁、饮食改变、麻醉镇静剂、质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）、抗菌药物、手术应激）及肠道菌群失调等诸多因素密切相关，但其确切机制不清[8]。其次，非手术性胃轻瘫。非手术性胃轻瘫较手术性胃轻瘫更为常见，在所有胃轻瘫患者中占比为 85%[6]。其中，糖尿病胃轻瘫（diabetic gastroparesis，DGP）是非手术性胃轻瘫中最常见的类型，占比为 57.4%；其次为药物性及其他已知病因，特别是帕金森病（Parkinson disease，PD）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、甲状腺功能减退、硬皮病、脑性瘫痪和多发性硬化，占比为 16.3%[6]。最后，是 IG，IG 是指没有可识别的潜在疾病相关的胃轻瘫，病因尚不明确，约占所有胃轻瘫患者的 11.3%[6]。目前认为先天免疫失调和通过旁分泌及氧化应激介质对 Cajal 间质细胞（interstitial cells of Cajal，ICC）及其他肠神经系统成分的损伤可能是非手术性胃轻瘫发病机制的核心[9]。但其确切发病机制仍不明确。
人类肠道细菌是一个生物反应器，据统计人类肠道菌群由 5 000 余种、数以万亿计的细菌组成，其中厚壁菌门、变形菌门、拟杆菌门及放线菌门是胃肠道内最常见的菌群[10]。哺乳动物的肠道菌群多属于 2 个门类：拟杆菌门和厚壁菌门[10]。拟杆菌门主要包括拟杆菌属、普氏菌属，厚壁菌门主要包括梭状芽孢杆菌属、乳酸杆菌属和瘤胃球菌属；这些细菌具有特定的定位、定量以及特定的代谢产物及功能，不仅可以帮助机体合成多种必需的维生素和氨基酸，分解毒素，消化食物，还能调节机体的免疫炎症反应，参与蛋白质和糖类代谢，并与大脑之间相互交流，包括迷走神经、肠道激素信号传导、免疫系统、色氨酸代谢或通过微生物代谢物［如丁酸盐、短链脂肪酸（short chain fatty acids，SCFA）］等多种途径，以此维护肠道稳态，维持机体健康[4，11]。
2001 年，Husebye 等[12]的经典无菌大鼠实验让人们认识到肠道菌群平衡与胃肠动力之间的密切关系。无菌大鼠肠道在没有菌群定植时，肠道动力明显紊乱。厚壁菌门数量与胃肠道蠕动密切相关，尤其厚壁菌门中的乳酸杆菌属、瘤胃球菌属、粪球菌属对便秘、腹泻感染、手术等出现的胃肠动力不足改善作用显著，但其确切机制仍不明确[6，13]。微生物细胞壁成分和代谢产物，包括脂肽、肽聚糖、脂多糖、胆汁酸、SCFA、色氨酸代谢物、丁酸盐与肠内分泌系统、肠神经系统、肠道平滑肌、免疫系统和胃肠激素相互作用以此调节胃肠道运动。同时，胃肠道动力也会影响肠道内微生物群的定植[13-14]。当然，在胃肠道系统，微生物的一些代谢产物如丁酸盐、SCFA 等可以通过刺激肠嗜铬细胞上调色氨酸羟化酶 1 的表达进而增加 5-羟色胺的产生，从而参与调节肠道动力以及内脏高敏感，也可以特异性地作用于 GPR43 受体，促进胃肠道中产胃饥饿素（ghrelin）内分泌细胞的分化，从而加速胃排空[14-15]。既往研究也显示肠道微生物与肠道动力具有显著联系，通过给顽固性便秘患者行粪菌移植治疗后，其菌群丰富度、双歧杆菌属（放线菌门）、普氏菌属（厚壁菌门）相对丰度与结肠传输时间呈负相关，表明菌群移植可通过改变肠道菌群进而改善便秘患者肠道动力，其作用机制与改变肠神经中的神经调节剂，包括谷氨酸转运体、谷氨酸脱羧酶、氨基丁酸的信使 RNA 编码水平有关，进而通过改变肠神经系统对肠道运动产生影响[13，16]。因此，肠道菌群或可影响上述机制，参与胃轻瘫的发生发展。
2 手术相关性胃轻瘫与肠道菌群
手术后胃轻瘫（postoperative gastroparesis，PSG）是指食管、胃或十二指肠等手术后继发的胃排空障碍，主要特征是胃排空速度延迟，表现为恶心、呕吐、进食后饱胀、腹胀等症状，多发生于各种术式的上腹部或胸部手术术后。 2%～3%的腹部手术患者出现 PSG，占整个 PSG 发病率的 19%[17]。近年来，Nissen 胃底折叠术（laparoscopic Nissen fundoplication，LNF）逐渐成为常见的 PSG 病因。研究报道，PSG 在所有胃轻瘫中占比为 15%[6]。PSG 严重影响患者术后康复，是患者术后住院时间延长的主要原因之一[8]。目前，除迷走神经切断术的器质性 PSG 外，其他 PSG 的发病机制尚不明确[18]。众多因素包括围手术期心理状态、围手术期饮食改变、围手术期各类药物使用、手术应激、术后解剖结构改变及肠道菌群紊乱均可能参与 PSG 的发生发展[7-8，14，18]，但其确切机制尚不明确。而手术及围手术期各种处理措施均可能对与肠道动力密切相关的肠道菌群带来较大影响，从而参与 PSG 的发生发展。
2.1 围手术期焦虑和/或抑郁状态
焦虑和/或抑郁状态在围手术期患者中普遍存在。据统计，80%拟行外科手术的患者在围手术期存在焦虑和/或抑郁，术前焦虑的患病率波动在 17%～89%，在女性患者中尤为显著[19]。研究发现，应激源（如焦虑、恐吓、压力）会对与胃肠道动力密切相关的肠道菌群及其代谢产物 SCFA 产生负面影响，从而导致胃肠动力障碍[20]。
动物研究发现，应激刺激可降低小鼠肠道菌群中与胃肠动力呈正相关的乳酸杆菌的丰度[21]，即使是小于 3 h 的应激暴露也能诱导这些变化[22]。Bailey 等[21]发现恒河猴母子分离 3 d 后，其粪便中的乳酸杆菌下降，7 d 后才恢复至最初水平。一项啮齿动物模型研究对酒精戒断的小鼠进行分析，发现酒精戒断组小鼠乳酸杆菌（或孢子乳杆菌）的相对丰度较对照组降低，肠道微生物群与酒精戒断引起的焦虑和行为改变密切相关[23]。
临床研究亦发现，应激源（如焦虑、恐吓、压力）会对与胃肠道动力密切相关的肠道菌群及其代谢产物产生负面影响，导致胃肠动力障碍，从而促进 PSG 的发生发展。李松泽等[24]报道，乳腺癌焦虑和/或抑郁患者拟杆菌属、克雷伯菌属等与胃肠动力呈负相关的菌属增高。一项 meta 分析证实，焦虑抑郁患者与肠道动力呈正相关的抗炎菌属及其代谢产物抗炎丁酸盐减少[25]。
综上，动物及人体相关研究均证实，焦虑、紧张情绪会对与胃肠动力密切相关的肠道菌群及其代谢产物的平衡产生负面效应，促进 PSG 的发生发展。而 PSG 又会诱发焦虑、抑郁等精神心理障碍，从而形成恶性循环。但除围手术期焦虑和/或抑郁会对肠道菌群产生可能的影响，围手术期饮食等改变也会对肠道菌群带来影响。
2.2 围手术期饮食改变
肠道微生物群的平衡易受饮食等外部因素的影响。而围手术期，患者饮食将发生显著改变。围手术期饮食改变主要包括两方面：流质饮食及禁食，禁食状态下多以肠外营养（parenteral nutrition，PN）代替正常饮食。
第一方面，流质饮食主要以素食或纯素食为主，如清米汤、蔬菜汁、过滤的果汁、肉汤等，易消化吸收。饮食在肠道微生物群的组成和功能中起着关键作用。研究报道，与杂食动物相比，纯素食者中的拟杆菌属，尤其是普氏菌属增多[26]。另有研究发现，高糖、高脂饮食可增加厚壁菌门和放线菌门数量，减少拟杆菌门数量[27]。也有研究发现，胃轻瘫患者厚壁菌门与拟杆菌门比值及肠道菌群多样性均较健康人群下降[5]。
第二方面，禁食主要以 PN 代替。尽管目前禁食对人体肠道菌群的影响报道不多，但在不同动物模型中已有研究。禁食可以迅速改变肠道菌群的组成。其中，与胃动力呈正相关的菌群，如厚壁菌门可显著减少，而与胃动力呈负相关的菌群，如拟杆菌门则升高[28]。Deng 等[29]学者研究发现，间歇性禁食显着降低了小鼠厚壁菌门与拟杆菌门的比值，并增加了肠道菌群中异杆菌属的相对丰度。另有研究发现，围手术期禁食可快速改变肠道菌群。将临床围手术期处理的早期进食组与术后禁饮食组比较，早期进食组厚壁菌门中的乳酸杆菌丰度升高，而变形菌门中的大肠杆菌属丰度下降，放线菌门中的双歧杆菌属丰度增加[28，30]。这表明术后早期进食在一定程度上能减轻菌群失调，有助于肠道菌群恢复正常。这与目前的加速外科康复理念所提倡的鼓励患者术后早期进食这一观点相符。
此外，已有研究证实，接受 PN 的患者肠道菌群较接受肠内营养的人群发生改变，主要包括肠道免疫屏障降低和肠道菌群结构及比值的改变，而肠道免疫屏障降低和肠道菌群结构改变可促使 PSG 的发生发展。首先，PN 会损害肠道免疫，包括降低溶菌酶和黏蛋白 2 水平[31]。其次，PN 可改变肠道菌群构成。Heneghan 等[32]报道，在门水平上，PN 减少了厚壁菌门的占比，但增加了拟杆菌门和变形菌门的占比；在功能上，来自接受 PN 的患者的组织分泌物的杀菌性较低（P<0.03），并且表现出对大肠杆菌肠道侵袭的敏感性增加（P<0.02）。Wan 等[31]发现，与在食物喂养的小鼠中观察到的水平相比，PN 的使用增加了拟杆菌门和软壁菌门的占比。再次，PN 可减少肠道菌群的多样性。PN 诱导回肠碱性凝酸酶水平降低，改变回肠微生物群的组成并减少菌群多样性[31]。而值得注意的是，老年人上腹部 PSG 经早期肠内外联合营养支持治疗能促进胃肠功能恢复，改善患者营养状况[33]。
综上，不难发现，素食及禁食或接受 PN 的患者与胃肠动力密切相关的厚壁菌门与拟杆菌门比值降低，围手术期饮食改变或可能通过对菌群的影响进而参与 PSG 的发生发展。
2.3 围手术期药物使用
围手术期药物使用主要包含 3 个方面：① 围手术期镇痛类药物，主要以阿片类药物使用为主；② 围手术期抑制胃酸、防止应激性溃疡类药物，以 PPI 为代表；③ 围手术期抗感染类药物，以各类抗菌药物为代表。相关研究已证实，以上 3 类药物对消化道菌群均有不同程度的影响[34-35]。
① 围手术期镇痛类药物。研究已证实，阿片类药物的使用可能对与胃肠道动力密切相关的菌群产生一定的影响。动物实验证实，短期及长期阿片类药物使用均可导致肠道菌群及其代谢产物改变。Wang 等[36]研究者发现，吗啡治疗后 1 d，大鼠肠道微生物组和代谢组即发生了变化。与胃肠道动力呈正相关的菌群减少，与胃肠道动力呈负相关的菌群增加。主要表现为葡萄球菌、肠球菌和变形杆菌等致病性菌群的丰度增加，乳酸杆菌等益生菌的丰度减少。此外，有研究表示，长期使用阿片类药物可激活胃肠系统内阿片受体从而引起的肠道微生物失衡。尽管阿片类药物破坏微生物群的机制尚不清楚，但胃肠系统内阿片受体的激活可能会引起肠道菌群失调，从而导致胃肠道传输减慢[37]。
② 围手术期抑制胃酸类药物的使用，以 PPI 为代表。术后应用 PPI 主要目的在于预防应激性溃疡。临床实践中，常规剂量 PPI 的应用对肠道菌群的影响与抗菌药物对肠道菌群的影响旗鼓相当，已受到越来越多医生的重视。一项前瞻性随机、双盲、安慰剂对照试验证实，PPI 可延缓胃排空[38]。尽管 PPI 影响胃排空的可能潜在机制尚不明确，但 PPI 可改变口腔、肠道的微生物组[39]，导致与胃肠道动力密切相关的肠道菌群发生改变。主要表现为与胃肠道动力呈负相关的致病菌增加，与胃肠道动力呈正相关的有益菌减少 2 个方面。一方面，相关研究报道，长期、大量的应用 PPI 会引起胃液 pH 值升高从而使梭状芽胞杆菌感染风险增加[35，40]。一项病例报道发现，胃动力障碍患者致病菌梭状芽孢杆菌丰度增加，这可能与其引发相关炎症应激反应进而延缓胃肠蠕动有关[41]。另一方面，PPI 使用会导致肠道有益菌群减少，如双歧杆菌属、乳杆菌属数量降低[40]。所以，PPI 的使用或可通过导致肠道致病菌增加，有益菌减少延缓胃排空进而参与 PSG 的发生发展。
③ 围手术期抗感染类药物使用，以各类抗菌药物为代表，其主要作用是杀菌和/或抑制细菌生长。抗菌药物在控制细菌感染和防止其传播中起着关键作用。但抗菌药物并不具备完全特异性，其在清除病原菌的同时，也会消除一部分肠道内正常定植的菌群从而导致肠道菌群失调，可表现为 2 个方面：一方面表现为肠道菌群多样性降低、有益菌减少，导致胃肠动力减弱[42]；另一方面，继发与胃肠道动力障碍相关的特定病原菌感染。首先，研究发现，抗菌药物的使用可使得肠道微生物多样性降低，当肠道菌群多样性较低时，正常的微生物动态平衡被破坏，其更容易受到病原体的入侵及定植引发相关炎症应激反应进而延缓胃肠蠕动[43]。众多抗菌药物的使用可导致双岐杆菌属（放线菌门）和乳杆菌属（厚壁菌门）减少，脆弱拟杆菌（拟杆菌门）和大肠杆菌（变形菌门）增加[43]。同样，用抗菌药物治疗的小鼠排便频率显著降低，胃肠道和结肠运动延迟（P<0.05）[44]。其次，抗菌药物诱导的肠道菌群变化可能导致特定病原菌感染，如艰难梭菌感染等[45]。抗菌药物以及人体内细菌的种类众多，具体哪些抗菌药物可以对细菌产生影响、影响程度如何以及某一具体抗菌药物可对哪些细菌产生影响有待进一步研究。
综上，围手术期阿片类镇痛药物、PPI、抗菌药物的使用会引起肠道菌群发生变化，导致与肠道动力密切相关的肠道菌群失调从而增加 PSG 的发生率。合理使用以上药物，同时有针对性的加用相关益生菌或可减少围手术期的肠道菌群失调，从而防止 PSG 发生。
2.4 手术应激
手术应激是指手术过程中对机体造成的直接和间接性损伤。直接损伤主要包括组织解剖、牵拉、切除和/或操作引起，而间接损伤则继发于包括低血压、失血和微血管变化在内的事件。更大程度的组织损伤将导致更高水平的炎症介质和细胞因子释放，最终驱动体内的免疫、代谢和激素水平，从而导致应激反应[46]。手术本身对人体即是一种打击，上消化道手术常涉及胃部分切除和/或消化道重建，手术应激对肠道菌群的影响较术前应激显得更为显著，可使与胃肠道动力密切相关的肠道微生态发生变化。其影响主要包括 2 个方面。一方面，手术的直接损伤对肠道菌群的影响；另一方面，手术相关的间接损伤对肠道菌群的影响。
首先，手术相关的直接损伤对肠道菌群的影响。研究发现，消化道菌群α多样性降低将会使得胃肠蠕动功能减慢，与未接受肺移植的患者相比，接受肺移植的患者胃和口咽部位的菌群α多样性降低；而这种α多样性的降低在胃排空延迟患者的胃液样本中尤为明显，这表明胃液α多样性降低可能与 PSG 发生有关[42]。经腹腔镜 LNF 是目前经腹腔镜的最经典的抗反流术式，该手术改变了胃底的解剖位置。研究发现，胃轻瘫在 LNF 术后 1 个月极其常见，92.2%的 GERD 患者可在 LNF 术后 1 个月出现 PSG，但其可在 LNF 术后的第 2 个月快速恢复[7]。其可能与 LNF 对上消化道的刺激及胃底解剖位置的改变和术后予以补充益生菌相关，但具体机制尚需进一步研究证实[7，47]。目前减肥手术是对病态肥胖患者的有效治疗方法，该手术通常也涉及到消化道解剖结构的改变。如 Roux-en-Y 胃旁路（Roux-en-Y gastric bypass，RYGB）和袖式胃切除术（sleeve gastrectomy，SG）等是减肥缩容术的最常见的手术方式。研究显示，减肥手术可改变肠道菌群的组成和功能，主要改变表现为与肠道动力密切相关的菌群比值的变化；如术后拟杆菌门和变形杆菌门相对增加，厚壁菌门减少，且益生菌的使用似乎可以减轻手术后的胃肠道症状，这或可解释减肥术后患者胃排空减慢[48-49]。George 等[50]对胃轻瘫患者进行乳果糖氢呼气试验，结果发现 39%的胃轻瘫患者存在小肠细菌过度生长（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）。而有研究发现，SIBO 在 RYGB 患者中很常见，而小肠动力障碍也可导致胃排空障碍和胃轻瘫症状[51]。因此，不难发现 RYGB 术、SG 术可通过改变肠道菌群，影响胃肠道动力，减少胃蠕动速度，从而参与 PSG 的发生发展。但 RYGB 术、SG 术与肠道菌群及 PSG 的相关性仍需进一步研究证实。
其次，间接性损伤。包括低血压、失血和微血管变化在内的事件。手术本身对人体即是一种打击。手术可引发以上刺激间接改变患者肠道菌群，导致肠道屏障破坏，从而参与 PSG 的发生及发展。众所周知，短暂的肠系膜缺血缺氧，即可导致肠道黏膜屏障完整性丧失以及腔内细菌和毒素大量涌入体循环，而肠道是严重感染、组织缺氧缺血时受影响最早和最严重的器官之一，肠道损伤后导致大量菌群易位，从而引起肠源性感染、肠源性内毒素血症及肠源性脓毒症[52]。而有针对性的补充乳酸杆菌等益生菌可有效辅助肠道感染的控制并促胃肠动力的恢复，Thorlacius 等[53]对肠内感染大鼠研究发现，乳酸杆菌组肠道动力明显增加，预防性地减轻了肠道菌血症和内毒素血症水平。也有研究显示，与假手术组相比，肠道肠系膜缺血/再灌注损伤后肠道动力和肠黏膜屏障均受到损伤[54]。可见，外科手术往往会导致潜在致病菌的增加以及有益菌乳杆菌和双歧杆菌的减少。接受益生菌/共生菌治疗的患者感染并发症的发生率较低。
总之，PSG 发生机制复杂，主要包括术后神经病变、平滑肌受损，免疫炎症反应、胃肠激素水平、解剖结构改变、肠道菌群紊乱等。手术及围手术期各种处理措施对肠道菌群，尤其是与胃肠道动力密切相关的肠道菌群带来较大影响，从而促进了 PSG 的发生及发展。
3 非手术性胃轻瘫与肠道菌群
研究证实，人类肠道微生物群与大脑生理学（通过免疫、神经、内分泌和代谢途径）相互调控从而维持人体健康。这种调控被称为微生物-肠-脑轴，其失调与许多慢性疾病有关[4，11]。非手术性胃轻瘫较手术性胃轻瘫更为常见。在所有胃轻瘫患者中，非手术性胃轻瘫占比为 85%[6]。非手术性胃轻瘫主要包括 3 类：① 代谢性疾病相关性胃轻瘫，以 DGP 为代表；② 神经系统疾病相关性胃轻瘫，以帕金森性胃轻瘫为代表；③ 免疫系统相关性胃轻瘫，以 SLE 性胃轻瘫为代表。研究报道，DGP 可占非手术性胃轻瘫中的 35%～78.1%[3，55]。因在非手术性胃轻瘫中，以 DGP 为主，而其他疾病相关性胃轻瘫相对较少见，因此，本节着重阐述 DGP 与肠道菌群的相关性。
3.1 DGP 与肠道菌群
DGP 是糖尿病患者的一种常见并发症，最常见表现为上腹饱胀感和胃部不适，常伴发便秘和/或腹泻等，主要病理生理是胃排空延缓。有资料显示中国糖尿病患病率的趋势与世界范围相同，2015 年—2017 年中国成年人中，按照美国糖尿病协会标准诊断的糖尿病总患病率和糖尿病前期患病率分别高达 12.8%和 35.2%；中国大陆的糖尿病患者估计为 1.298 亿（男 7 040 万、女 5 940 万）[56]。随着糖尿病患者逐渐增多，DGP 患者也逐年增多，糖尿病患者中胃轻瘫的发生率为 50%～76%[57]。一项对住院胃轻瘫患者的回顾性研究表明，78.1%的患者被归类为 DGP，21.9%的患者被归为非 DGP[3]。可见，糖尿病是胃轻瘫最重要的原因之一。
目前，DGP 被认为与糖尿病微血管病变、胃肠自主神经病变、胃肠激素改变、免疫介导 ICC 损伤、胃窦-幽门十二指肠运动失协调及血糖急剧波动等因素相关，其中自主神经病变被认为是 DGP 最主要的发生机制[58]。但随着研究深入，越来越多的学者发现，DGP 患者中普遍存在肠道菌群紊乱，而这些异常、紊乱的肠道菌群与胃肠动力密切相关，肠道菌群紊乱或可参与了 DGP 的发生及发展[59]。有研究发现，老年 2 型糖尿病合并胃轻瘫患者与健康老年人及老年单纯 2 型糖尿病患者相比，DGP 患者的肠道菌群发生了显著改变，尤其与胃肠动力相关性的菌群，主要表现为与胃肠道动力呈负相关的机会性致病菌，如拟杆菌和有害菌伯克菌显著富集，表明 DGP 患者存在严重的肠道菌群失调[59-60]。在其他调查研究中发现，与胃肠动力呈正相关的益生菌数量（乳酸杆菌属双歧杆菌属）降低[61]。同时，随着肠道益生菌减少，抗炎因子水平降低，炎症因子水平升高，致病菌相对较多，这对于 DGP 的发生发展起着进一步的促进作用[59]。
综上，糖尿病、肠道菌群紊乱及 DGP，三者可相互作用，相互影响，形成恶性循环。糖尿病患者常存在胰岛素抵抗，当血糖水平升高，可以通过松弛胃近端，损伤迷走神经及交感神经，降低患者胃窦动力，增加其独立的幽门活动，导致胃肠功能紊乱，延迟胃排空时间，进而加大 DGP 发生风险。糖尿病常伴随着显著的肠道菌群失调，肠道菌群又与胃肠的消化、吸收、分泌、运动、反射等功能密切相关，一旦肠道微生态紊乱，通过增加黏膜免疫反应和肠道的通透性，从而导致胰岛素抵抗和糖尿病及其并发症的发生，引起胃肠道胃排空能力下降[59]。 DGP 的出现，可进一步减弱消化吸收能力及激素分泌异常，致病菌在肠内的清除速率降低，使有害菌在肠内过度繁殖，导致肠道微生态进一步紊乱，最终胃肠机能失于稳态[62]。肠道微生物酵解人体不能完全消化的复杂碳水化合物而产生能量，同时代谢产生 SCFA 产物调节中性粒细胞抑制炎症反应[63]，促进肠道黏液分泌、减少胃饥饿素的分泌[64]，从而通过各种神经内分泌及表观遗传机制对人的食欲进行调控并影响胃肠道排空能力。为打断糖尿病、肠道菌群紊乱及 DGP 三者之间的恶性循环，有学者提出了针对肠道菌群失调进行靶向干预的治疗措施。研究显示，针对肠道菌群失调进行干预或可能改善 DGP 患者的症状[62]。在一项临床研究中，研究者发现与胃肠动力呈正相关的菌群如双歧杆菌四联活菌片联合莫沙必利治疗 DGP 患者的效果优于单用莫沙必利治疗，说明有针对性调节肠道菌群状态，恢复肠道菌群稳态，对 DGP 患者具有一定临床疗效[62]。
总之，大量研究证明，肠道菌群及其代谢物紊乱与 DGP 的发生发展密切相关，靶向纠正肠道菌群失调可能成为治疗 DGP 的一种新途径。
3.2 其他疾病相关性胃轻瘫与肠道菌群
其他疾病相关胃轻瘫主要包括2个方面。第一方面，神经系统疾病相关性胃轻瘫，以帕金森性胃轻瘫为代表；第二方面，免疫系统相关性胃轻瘫，以 SLE 为代表。
首先，神经系统疾病相关性胃轻瘫。在所有神经系统疾病中，PD 与胃轻瘫密切相关，7.5%的胃轻瘫患者会出现 PD[65]。而在 PD 患者中，45%的患者合并有胃轻瘫[66]。PD 伴发胃轻瘫的病因可能有多因素参与，研究证实，肠道微生物群和大脑通过微生物-肠-脑轴紧密相连，与胃肠道动力密切相关的肠道菌群异常亦可能是 PD 伴发胃轻瘫的重要机制之一。研究发现，PD 患者 SIBO 的患病率高达 46%[67]。而 SIBO 的存在可能会导致肠道中微生物气体积聚引起的肠道症状、肠道炎症、吸收不良和维生素失衡，这可能促进胃肠运动功能障碍的发生[68]。有动物实验研究发现出现胃肠动力障碍的 PD 小鼠肠道菌群组成发生了显著变化，尤其是与胃肠动力呈正相关的厚壁菌门（毛螺菌科）、拟杆菌门（普氏菌科）的丰度变化显著。同时，促炎细菌数量增加，肠道屏障功能减弱从而促使胃肠道蠕动进一步减慢[69]。综上，大量研究报道了 PD 肠道菌群中致炎病菌的增多及 SCFA 产生菌减少，从而可能导致 PD 本身的发生和胃肠道并发症，如胃轻瘫[67-70]。
除 PD 外，其他神经系统疾病也存在与胃肠动力密切相关的肠道菌群改变。一项动物实验研究表明，卒中的大鼠和对照大鼠的肠道微生物群多样性和组成存在显著差异。与对照组相比，卒中组中与胃肠动力呈正相关的厚壁菌门的丰度减少[71]。重型颅脑损伤等疾病状态情况下也可能出现胃轻瘫。胃肠动力障碍是重型颅脑损伤患者最常见的早期并发症，且颅脑损伤越重，胃肠动力障碍的发生率越高。肠道菌群紊乱也可能参与了重型颅脑损伤患者胃轻瘫的发生及发展。周敏等[5]发现，重型颅脑损伤合并胃轻瘫的患者肠道菌群发生了改变，与胃肠道动力呈正相关的乳酸杆菌属降低，补充乳酸杆菌和合生元可使重型颅脑损伤后的胃轻瘫情况改善，且服用乳酸杆菌组的更为显著。重型颅脑损伤后胃肠激素（胃动素、胃泌素、血管活性肽等）分泌严重紊乱，是引起胃肠动力障碍的重要因素之一。周已焰[72]认为，益生菌可改善重型颅脑损伤患者胃肠激素紊乱水平，促进胃肠动力恢复，但其作用机制还不完全清楚。
综上，神经系统疾病伴发胃轻瘫常见，伴发了胃轻瘫的患者更易发生肠道菌群失调。肠道菌群或可通过其代谢产物及对胃肠激素的影响等诱发胃肠道动力障碍进而参与胃轻瘫的发生及发展。然而，神经系统疾病伴发肠道菌群失调的具体机制尚不清楚，肠道菌群失调与神经系统疾病相关性胃轻瘫的相互关系仍需进一步研究明确。
其次，免疫系统相关性胃轻瘫。该类疾病相关性胃轻瘫以 SLE 为代表。SLE 是一种自身免疫性疾病，其特征是多系统性，可累及全身各系统。研究报道，SLE 累及胃肠道的发生率为 40%～60%，部分患者可出现胃肠功能障碍，主要表现为腹胀、腹痛等症状[73]。其发生机制主要与胃肠道血管壁的免疫复合物沉积、炎症细胞浸润，以及血管内血栓形成有关。但目前对 SLE 受累的胃肠道动力改变的相关研究鲜有。近年来，关于 SLE、多发性硬化等自身免疫性疾病的相关研究表明，肠道微生物群组成与黏膜免疫激活不平衡以及肠道动力的改变密切相关[63]。在 SLE 患者肠道中，与胃肠道动力呈正相关的厚壁菌门数量显著减少，与胃肠道动力呈负相关的拟杆菌门数量增加，且厚壁菌门与拟杆菌门比率较健康人群降低[74-75]。国内一项研究分析不同表型 SLE 之间肠道菌群变化情况，发现 SLE 合并胃肠道功能障碍的患者中肠道菌群多样性显著下降，且与胃肠道动力呈正相关的厚壁菌门减少。同时，与肠道黏膜屏障功能减弱的部分致病菌如肠杆菌科及大肠志贺菌相对增多[75]。除此之外，免疫系统疾病患者焦虑、抑郁程度明显高于其他内科疾病患者[76]。研究发现，焦虑、抑郁情绪可使得与胃肠动力呈正相关的菌群减少，呈负相关的菌群增多[22]。
综上，免疫系统疾病伴发胃轻瘫的患者多存在肠道菌群紊乱，肠道菌群紊乱可能参与了免疫系统相关性胃轻瘫的发生发展。然而，免疫系统疾病伴发肠道菌群失调的具体机制尚不清楚，肠道菌群失调与免疫系统疾病相关性胃轻瘫的相互关系仍需进一步研究明确。
4 IG 与肠道菌群
IG 是指原因不明的胃轻瘫，即与既往手术、糖尿病及其他内分泌、神经、免疫原因无关的胃轻瘫。近年来，随着人们生活节奏加快、精神压力增加，胃轻瘫发病率呈逐年上升趋势。研究报道，IG 占所有胃轻瘫患者的比例为 11.3%～36%[3，6]。IG 涉及胃动力和感觉的多种改变，包括胃排空延迟、肌电活动改变、胃底调节受损、内脏超敏反应以及十二指肠运动和协调障碍以及 ICC 和肠神经间质细胞的消耗。IG 研究相对鲜有，尽管 IG 无明确的致病原因，但已有研究显示，IG 患者中存在与胃肠动力密切相关的肠道菌群失调，其可能参与了该类患者胃轻瘫的发生及发展[60]。
综上，IG 患者或可通过焦虑抑郁情绪对肠道菌群产生的负面影响，从而参与 IG 的发生发展。但相关研究鲜有，仍需进一步研究明确 IG 的确切发病机制。
5 总结和展望
胃轻瘫在临床常见，其确切发病机制仍不清楚。各种不同类型的胃轻瘫可能有着不同的致病原因，但均存在不同程度的肠道菌群紊乱。手术相关性胃轻瘫的术前焦虑和/或抑郁、围手术期镇静镇痛药物使用、PPI 药物使用、抗菌药物使用、围手术期饮食改变、手术应激等多种因素均可引起肠道菌群失调；而非手术相关性胃轻瘫中的代谢、神经及免疫等多种因素均与肠道菌群失调密切相关。因此，肠道菌群失调可能在一定程度上通过不同机制参与各种不同类型胃轻瘫的发生及发展。但手术相关性胃轻瘫、非手术相关性胃轻瘫及 IG 与肠道菌群的相关性研究鲜有且大多处于动物实验阶段，临床试验尚缺乏。另外，肠道菌群极具个体化，易受宿主饮食、药物、周围环境的影响而发生改变，使用肠道制剂改善患者胃肠功能的效果可能因人而异。但可以肯定的是，肠道菌群与胃轻瘫相互作用的研究具有极大的前景，随着肠道菌群基因组以及相关生物学研究的不断进展和新的研究技术的应用，肠道菌群对胃轻瘫的发生发展的机制机理也将会日渐清晰。未来，基于肠道菌群及其代谢物的新兴治疗方法如益生菌、粪菌移植以及饮食限制疗法等将会有更广阔的应用前景。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。