引用本文： 李宛凌, 夏逸林, 许霄, 李忠友, 陈蕾, 陈宇. 颅内蛛网膜囊肿占位诱发癫痫的影像及血流动力学研究. 华西医学, 2022, 37(11): 1641-1645. doi: 10.7507/1002-0179.202102134 复制
颅内蛛网膜囊肿（intracranial arachnoid cyst，IAC）存在于颅内脑实质外，是由重叠的蛛网膜包裹脑脊液所形成的良性占位性病变，通常与先天的发育异常有关或继发于颅脑外伤、感染、肿瘤、手术，研究显示 IAC 患者中癫痫合并率为 14.3%～33%[1-2]。而癫痫作为全球神经系统疾病中疾病负担第二重的疾病有着较正常人更高的死亡率和致残率；癫痫患者容易出现身心合并症，包括病耻感、焦虑和抑郁等，生活质量大大降低[3-4]。现有文献对于 IAC 是否为癫痫病因之一并无定论[1]。在厄瓜多尔社区 1157 名居民（均≥20 岁）和瑞典社区 1235 名居民（均≥70 岁）中进行的研究都显示，IAC 和癫痫没有显著关联[5-6]。而 Nikolić 等[7]的研究则发现 IAC 患者伴局灶性癫痫的比例明显高于健康对照。同时，Gui 等[8]和 Spacca 等[9]报道，内镜下囊肿脑池沟通术和内镜下开窗术均能有效改善 IAC 伴癫痫患者术后的癫痫症状。而 Couvreur 等[10]报道，在行内镜下开窗术的 3 例 IAC 伴癫痫患者中，仅 1 例癫痫发作完全消失。IAC 与癫痫的相关性、IAC 患者的癫痫发生机制仍存在争议。本研究通过比较 IAC 伴和不伴癫痫患者的影像学差异，探讨 IAC 与癫痫的相关性和致痫的可能机制，为 IAC 患者早期癫痫风险预测和术前致痫灶定位提供理论支持。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
本研究在四川大学华西医院生物医学伦理委员会批准下进行（伦理批件号：2019 年审 348 号）。回顾性纳入 2009 年 1 月 1 日－2019 年 1 月 31 日于四川大学华西医院门诊及住院部就诊，并明确诊断为“蛛网膜囊肿”[11]和“癫痫”[3]的患者 24 例，并根据性别和年龄，按照 1∶2 的比例，匹配同样来源的单纯 IAC 不伴癫痫的患者 48 例，分别命名为“IAC 伴癫痫组”和“IAC 不伴癫痫组”。纳入标准：经头颅 CT 或 MRI 明确诊断为 IAC 的各年龄段患者。排除标准：① 合并有其他严重先天畸形；② 其他原因所致癫痫；③ 心、肝、肾、肺功能不全等病情严重者；④ 由于各种因素所致临床和影像学资料不完整的患者。
1.2 临床信息采集和图像数据处理分析
首先对所纳入的 IAC 伴癫痫患者的临床资料进行搜集，包括患者基本人口学特征和 IAC 位置、直径等信息。
获取受试者 DICOM 格式的 MRI 和增强 CT 影像数据资料后，将所有受试者的大脑 MRI 图像以左下角为原点，建立 XYZ 三维空间坐标系，3 个方向上分别进行 10 等分，形成包含 1000 个空间坐标区域点的坐标系；在建立好的空间坐标系中，根据 MRI 图上病变位置的标记可以将这些病变位置的空间坐标记录下来。当依次分析每一例患者的 MRI 图时，若空间上对应的某区域点出现囊肿占位，记录该点的值为 1，若未出现，则记录为 0。对 72 例患者的 1000 个空间坐标区域点分别进行记录后，将所有结果汇总后进行统计，并比较 IAC 伴癫痫组和 IAC 不伴癫痫组的囊肿在空间位置上出现的频率差异，最终确定 IAC 伴发癫痫组高频的坐标区域点，这些点构成的连续区域为 IAC 伴发癫痫的高危区域。
1.3 血管模型建立及血流动力学分析
在此阶段中基于增强 CT 影像数据，使用 Mimics（Materialise’s Interactive Medical Image Control System）软件对三维 DICOM 图像建立同样的空间坐标系，扫描得到高危区域的血管模型。使用 Caculate 3D 功能得到原始血管模型，对其进行光滑处理，在 Smooth 操作中 interation 设置为 20，smooth faMRIor 设置为 0.32，得到光滑后的血管模型。使用 Wrap 功能对其缝隙自动填充后，利用 Cut Orthogonal Screen 功能切除血管两端不规则的区域，并得到平整的血管截面作为血管的进出口。利用 Remesh 功能对血管模型进行进一步处理，将其两端的出入口进行延长，使血流在流经血管时可以充分发展，延长的长度为截面直径的 10 倍。
使用 ICEM（The Integrated Computer Engineering and Manufacturing code for Computational Fluid Dynamics）软件对血管模型进行网格划分，并导入 Fluent 软件计算 IAC 伴癫痫和 IAC 不伴癫痫患者的血管模型，模型设置为多相模型，流体材料按照血液的参数进行赋值，密度设为 1050 kg/m3，黏度设为 0.0035 kg/ms。比较两组间血流动力学参数（包括血压和壁面切应力）的差异，分析其差异造成的影响。
1.4 统计学方法
使用 Excel 2019 版（16.0.10325.20082）和 IBM SPSS Statistics 26.0 软件进行统计分析和绘图。计量资料行 Shapiro-Wilk 正态检验，符合正态分布的以均数±标准差表示，组间比较采用 t 检验，偏态分布的以中位数（下四分位数，上四分位数）表示，组间比较采用 Mann-Whitney 秩和检验。计数资料以例数和/或百分比表示，无序资料组间比较采用 χ2 检验或 Fisher 确切概率法，有序资料组间比较采用 Mann-Whitney 秩和检验。双侧检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 患者基本信息
本研究共纳入 72 例患者，其中男 44 例，女 28 例；年龄 7～63 岁，中位年龄 16 岁；IAC 位于颞区 38 例，额区 8 例，顶区 16 例，枕区 3 例，鞍上池 2 例，幕下 5 例；IAC 体积中位数 40 cm³；IAC 最大径<5 cm 40 例，≥5 cm 且<10 cm 29 例，≥10 cm 3 例。根据是否伴发癫痫，分为 IAC 不伴癫痫组 48 例和 IAC 伴癫痫组 24 例。两组患者性别、年龄以及 IAC 位置、体积和最大径比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。
表1
患者基本信息表
2.2 基于三维空间坐标系的 IAC 高危区域点
对所有受试者 MRI 图像在 1000 个空间坐标区域点分别进行统计后发现，囊肿占位在（4，8，8）位置的出现次数最多，达 24 次（33.3%），其中伴癫痫组 7 次（29.2%），不伴癫痫组 17 次（35.4%），差异无统计学意义（χ2=0.281，P=0.596），提示（4，8，8）为颅内囊肿的高发位置，但与癫痫无关。对比伴和不伴癫痫的囊肿发生区域，可发现 7 个高危区域点，分别为（6，3，3）、（7，3，3）、（7，3，4）、（7，4，4）、（8，3，3）、（8，3，4）和（8，4，4），组成的连续区域位于颞区。这 7 个点在 IAC 伴癫痫组同时出现 5 次，在 IAC 不伴癫痫组同时出现 1 次，其差异有统计学意义（χ2=5.114，P=0.024）。
2.3 IAC 高危区域血管变化与癫痫的关系
本次研究通过 Mimics 软件对两组患者颞区的脑血管建立模型，IAC 不伴癫痫的血管模型的入口直径为 0.98 mm，出口直径为 0.71 mm 和 0.74 mm；IAC 伴癫痫患者的血管模型的入口直径为 1.44 mm，出口直径为 0.73 mm 和 0.48 mm（图1）。
图1
IAC 伴癫痫与 IAC 不伴癫痫患者颞区的脑血管模型
a. IAC 伴癫痫患者血管模型；b. IAC 不伴癫痫患者血管模型
比较两个模型的血压参数后可发现（图2a），IAC 伴癫痫患者的血流量较之 IAC 不伴癫痫患者有所减少，但观察二者的压力变化梯度发现，二者的压力变化十分相似，血压参数也十分接近，因此可推测血压并不是其主要影响因素。根据流线看到，血液在流经关注区域的血管时，由于其流速较低，计算雷诺数也未达到 3000，属于层流范围，血液较平缓地流经血管，因此血压梯度随血管均匀下降。
图2
IAC 伴癫痫和 IAC 不伴癫痫血管模型的血流动力学比较
a. 血压比较图，左侧为 IAC 伴癫痫患者血管模型，右侧为 IAC 不伴癫痫患者血管模型；b. 壁面切应力比较图，左侧为 IAC 伴癫痫患者血管模型，右侧为 IAC 不伴癫痫患者血管模型
比较两个血管模型的壁面切应力，可以发现 IAC 伴癫痫患者病变血管的平均壁面切应力明显大于不伴癫痫者血管模型的平均壁面切应力（图2b）。在血管中段，也能看到 IAC 伴癫痫患者病变血管的因囊肿占位而变形的位置壁面切应力显著增大，尤其是囊肿占位引起的狭窄位置。
3 讨论
我们的研究结果显示，IAC 伴癫痫患者的囊肿好发于颞区。我们的结论与文献中对于颞叶部位 IAC 可能致痫的结论一致[2]。Sajko 等[12]曾报道一例患有顽固性颞叶癫痫的 IAC 年轻男性患者，其致痫灶经检查确认为囊肿位于颞叶，行显微神经外科囊肿开窗术并缩小囊肿体积后，患者癫痫发作频率下降并最终达到无发作。Amin[13]曾报道一例全面强直阵挛性癫痫发作几月余伴左侧痉挛性瘫痪的 65 岁患者，经 CT 检查后误诊为右侧大脑中动脉缺血性梗死，而后经冠状位 MRI 检查后确认其为一例巨大 IAC（囊肿已取代右侧前额叶、颞叶的位置）。而对于部分癫痫发作在术后未得到改善的情况，有研究认为其可能与 IAC 形成的时间及手术方式有关：如 IAC 形成于早期，产生占位效应并对周围脑组织发育造成影响进而产生致痫灶时，单纯仅对囊肿行剥除或减压术均无法解决问题，应同时行致痫灶切除术；而当 IAC 形成较晚，其因占位效应压迫周围脑组织，造成缺血缺氧与兴奋性增高导致癫痫，就能取得良好的手术效果[14]。同时，还有研究认为术后癫痫发作的改善情况与术后囊肿大小直接相关[15]。
同时，本研究对于血管模型血流动力学分析显示：在 IAC 伴癫痫和 IAC 不伴癫痫患者间血压差异较小；而囊肿的占位效应引起的血管狭窄变性使得血管壁切应力在两者间差异较大，可能与其致痫机制有关。目前已有的假说认为，囊肿的直接刺激、局部脑血流减少所致脑萎缩、组织兴奋性氨基酸水平的改变、长期压迫周围的脑皮质上引起皮质的形态学和生理学改变，均是导致癫痫灶形成的重要因素[16]。根据我们的研究结果，我们推测在长期高血管壁切应力影响可能导致进行性灌注不足，使得血管对周围脑组织的营养供给功能减弱，致痫性增加[17-18]。
另外，高血管壁切应力可能也通过影响血脑屏障的完整性从而引起癫痫。目前我们已知血管壁切应力是血管内皮结构和生理功能改变的重要调节因素，对内皮细胞增殖分化为血脑屏障的过程存在着抑制作用[19]。而血脑屏障完整性的破坏又与后续炎症过程、白蛋白外渗引起的癫痫有着明确的关系[20]。
综上，IAC 因其占位效应使得邻近血管狭窄血管壁切应力增高，从而影响血管内皮生理功能与邻近脑组织血供引起癫痫；伴发癫痫的 IAC 最常出现的位置是颞区，IAC 伴癫痫的患者在行手术治疗前，致痫灶定位应考虑 IAC 的占位效应。然而，由于本研究为回顾性单中心研究，纳入样本量较少，证据强度有限，此后还需要多中心大样本的前瞻性研究来进一步验证。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
颅内蛛网膜囊肿（intracranial arachnoid cyst，IAC）存在于颅内脑实质外，是由重叠的蛛网膜包裹脑脊液所形成的良性占位性病变，通常与先天的发育异常有关或继发于颅脑外伤、感染、肿瘤、手术，研究显示 IAC 患者中癫痫合并率为 14.3%～33%[1-2]。而癫痫作为全球神经系统疾病中疾病负担第二重的疾病有着较正常人更高的死亡率和致残率；癫痫患者容易出现身心合并症，包括病耻感、焦虑和抑郁等，生活质量大大降低[3-4]。现有文献对于 IAC 是否为癫痫病因之一并无定论[1]。在厄瓜多尔社区 1157 名居民（均≥20 岁）和瑞典社区 1235 名居民（均≥70 岁）中进行的研究都显示，IAC 和癫痫没有显著关联[5-6]。而 Nikolić 等[7]的研究则发现 IAC 患者伴局灶性癫痫的比例明显高于健康对照。同时，Gui 等[8]和 Spacca 等[9]报道，内镜下囊肿脑池沟通术和内镜下开窗术均能有效改善 IAC 伴癫痫患者术后的癫痫症状。而 Couvreur 等[10]报道，在行内镜下开窗术的 3 例 IAC 伴癫痫患者中，仅 1 例癫痫发作完全消失。IAC 与癫痫的相关性、IAC 患者的癫痫发生机制仍存在争议。本研究通过比较 IAC 伴和不伴癫痫患者的影像学差异，探讨 IAC 与癫痫的相关性和致痫的可能机制，为 IAC 患者早期癫痫风险预测和术前致痫灶定位提供理论支持。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
本研究在四川大学华西医院生物医学伦理委员会批准下进行（伦理批件号：2019 年审 348 号）。回顾性纳入 2009 年 1 月 1 日－2019 年 1 月 31 日于四川大学华西医院门诊及住院部就诊，并明确诊断为“蛛网膜囊肿”[11]和“癫痫”[3]的患者 24 例，并根据性别和年龄，按照 1∶2 的比例，匹配同样来源的单纯 IAC 不伴癫痫的患者 48 例，分别命名为“IAC 伴癫痫组”和“IAC 不伴癫痫组”。纳入标准：经头颅 CT 或 MRI 明确诊断为 IAC 的各年龄段患者。排除标准：① 合并有其他严重先天畸形；② 其他原因所致癫痫；③ 心、肝、肾、肺功能不全等病情严重者；④ 由于各种因素所致临床和影像学资料不完整的患者。
1.2 临床信息采集和图像数据处理分析
首先对所纳入的 IAC 伴癫痫患者的临床资料进行搜集，包括患者基本人口学特征和 IAC 位置、直径等信息。
获取受试者 DICOM 格式的 MRI 和增强 CT 影像数据资料后，将所有受试者的大脑 MRI 图像以左下角为原点，建立 XYZ 三维空间坐标系，3 个方向上分别进行 10 等分，形成包含 1000 个空间坐标区域点的坐标系；在建立好的空间坐标系中，根据 MRI 图上病变位置的标记可以将这些病变位置的空间坐标记录下来。当依次分析每一例患者的 MRI 图时，若空间上对应的某区域点出现囊肿占位，记录该点的值为 1，若未出现，则记录为 0。对 72 例患者的 1000 个空间坐标区域点分别进行记录后，将所有结果汇总后进行统计，并比较 IAC 伴癫痫组和 IAC 不伴癫痫组的囊肿在空间位置上出现的频率差异，最终确定 IAC 伴发癫痫组高频的坐标区域点，这些点构成的连续区域为 IAC 伴发癫痫的高危区域。
1.3 血管模型建立及血流动力学分析
在此阶段中基于增强 CT 影像数据，使用 Mimics（Materialise’s Interactive Medical Image Control System）软件对三维 DICOM 图像建立同样的空间坐标系，扫描得到高危区域的血管模型。使用 Caculate 3D 功能得到原始血管模型，对其进行光滑处理，在 Smooth 操作中 interation 设置为 20，smooth faMRIor 设置为 0.32，得到光滑后的血管模型。使用 Wrap 功能对其缝隙自动填充后，利用 Cut Orthogonal Screen 功能切除血管两端不规则的区域，并得到平整的血管截面作为血管的进出口。利用 Remesh 功能对血管模型进行进一步处理，将其两端的出入口进行延长，使血流在流经血管时可以充分发展，延长的长度为截面直径的 10 倍。
使用 ICEM（The Integrated Computer Engineering and Manufacturing code for Computational Fluid Dynamics）软件对血管模型进行网格划分，并导入 Fluent 软件计算 IAC 伴癫痫和 IAC 不伴癫痫患者的血管模型，模型设置为多相模型，流体材料按照血液的参数进行赋值，密度设为 1050 kg/m3，黏度设为 0.0035 kg/ms。比较两组间血流动力学参数（包括血压和壁面切应力）的差异，分析其差异造成的影响。
1.4 统计学方法
使用 Excel 2019 版（16.0.10325.20082）和 IBM SPSS Statistics 26.0 软件进行统计分析和绘图。计量资料行 Shapiro-Wilk 正态检验，符合正态分布的以均数±标准差表示，组间比较采用 t 检验，偏态分布的以中位数（下四分位数，上四分位数）表示，组间比较采用 Mann-Whitney 秩和检验。计数资料以例数和/或百分比表示，无序资料组间比较采用 χ2 检验或 Fisher 确切概率法，有序资料组间比较采用 Mann-Whitney 秩和检验。双侧检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 患者基本信息
本研究共纳入 72 例患者，其中男 44 例，女 28 例；年龄 7～63 岁，中位年龄 16 岁；IAC 位于颞区 38 例，额区 8 例，顶区 16 例，枕区 3 例，鞍上池 2 例，幕下 5 例；IAC 体积中位数 40 cm³；IAC 最大径<5 cm 40 例，≥5 cm 且<10 cm 29 例，≥10 cm 3 例。根据是否伴发癫痫，分为 IAC 不伴癫痫组 48 例和 IAC 伴癫痫组 24 例。两组患者性别、年龄以及 IAC 位置、体积和最大径比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。
表1
患者基本信息表
2.2 基于三维空间坐标系的 IAC 高危区域点
对所有受试者 MRI 图像在 1000 个空间坐标区域点分别进行统计后发现，囊肿占位在（4，8，8）位置的出现次数最多，达 24 次（33.3%），其中伴癫痫组 7 次（29.2%），不伴癫痫组 17 次（35.4%），差异无统计学意义（χ2=0.281，P=0.596），提示（4，8，8）为颅内囊肿的高发位置，但与癫痫无关。对比伴和不伴癫痫的囊肿发生区域，可发现 7 个高危区域点，分别为（6，3，3）、（7，3，3）、（7，3，4）、（7，4，4）、（8，3，3）、（8，3，4）和（8，4，4），组成的连续区域位于颞区。这 7 个点在 IAC 伴癫痫组同时出现 5 次，在 IAC 不伴癫痫组同时出现 1 次，其差异有统计学意义（χ2=5.114，P=0.024）。
2.3 IAC 高危区域血管变化与癫痫的关系
本次研究通过 Mimics 软件对两组患者颞区的脑血管建立模型，IAC 不伴癫痫的血管模型的入口直径为 0.98 mm，出口直径为 0.71 mm 和 0.74 mm；IAC 伴癫痫患者的血管模型的入口直径为 1.44 mm，出口直径为 0.73 mm 和 0.48 mm（图1）。
图1
IAC 伴癫痫与 IAC 不伴癫痫患者颞区的脑血管模型
a. IAC 伴癫痫患者血管模型；b. IAC 不伴癫痫患者血管模型
比较两个模型的血压参数后可发现（图2a），IAC 伴癫痫患者的血流量较之 IAC 不伴癫痫患者有所减少，但观察二者的压力变化梯度发现，二者的压力变化十分相似，血压参数也十分接近，因此可推测血压并不是其主要影响因素。根据流线看到，血液在流经关注区域的血管时，由于其流速较低，计算雷诺数也未达到 3000，属于层流范围，血液较平缓地流经血管，因此血压梯度随血管均匀下降。
图2
IAC 伴癫痫和 IAC 不伴癫痫血管模型的血流动力学比较
a. 血压比较图，左侧为 IAC 伴癫痫患者血管模型，右侧为 IAC 不伴癫痫患者血管模型；b. 壁面切应力比较图，左侧为 IAC 伴癫痫患者血管模型，右侧为 IAC 不伴癫痫患者血管模型
比较两个血管模型的壁面切应力，可以发现 IAC 伴癫痫患者病变血管的平均壁面切应力明显大于不伴癫痫者血管模型的平均壁面切应力（图2b）。在血管中段，也能看到 IAC 伴癫痫患者病变血管的因囊肿占位而变形的位置壁面切应力显著增大，尤其是囊肿占位引起的狭窄位置。
3 讨论
我们的研究结果显示，IAC 伴癫痫患者的囊肿好发于颞区。我们的结论与文献中对于颞叶部位 IAC 可能致痫的结论一致[2]。Sajko 等[12]曾报道一例患有顽固性颞叶癫痫的 IAC 年轻男性患者，其致痫灶经检查确认为囊肿位于颞叶，行显微神经外科囊肿开窗术并缩小囊肿体积后，患者癫痫发作频率下降并最终达到无发作。Amin[13]曾报道一例全面强直阵挛性癫痫发作几月余伴左侧痉挛性瘫痪的 65 岁患者，经 CT 检查后误诊为右侧大脑中动脉缺血性梗死，而后经冠状位 MRI 检查后确认其为一例巨大 IAC（囊肿已取代右侧前额叶、颞叶的位置）。而对于部分癫痫发作在术后未得到改善的情况，有研究认为其可能与 IAC 形成的时间及手术方式有关：如 IAC 形成于早期，产生占位效应并对周围脑组织发育造成影响进而产生致痫灶时，单纯仅对囊肿行剥除或减压术均无法解决问题，应同时行致痫灶切除术；而当 IAC 形成较晚，其因占位效应压迫周围脑组织，造成缺血缺氧与兴奋性增高导致癫痫，就能取得良好的手术效果[14]。同时，还有研究认为术后癫痫发作的改善情况与术后囊肿大小直接相关[15]。
同时，本研究对于血管模型血流动力学分析显示：在 IAC 伴癫痫和 IAC 不伴癫痫患者间血压差异较小；而囊肿的占位效应引起的血管狭窄变性使得血管壁切应力在两者间差异较大，可能与其致痫机制有关。目前已有的假说认为，囊肿的直接刺激、局部脑血流减少所致脑萎缩、组织兴奋性氨基酸水平的改变、长期压迫周围的脑皮质上引起皮质的形态学和生理学改变，均是导致癫痫灶形成的重要因素[16]。根据我们的研究结果，我们推测在长期高血管壁切应力影响可能导致进行性灌注不足，使得血管对周围脑组织的营养供给功能减弱，致痫性增加[17-18]。
另外，高血管壁切应力可能也通过影响血脑屏障的完整性从而引起癫痫。目前我们已知血管壁切应力是血管内皮结构和生理功能改变的重要调节因素，对内皮细胞增殖分化为血脑屏障的过程存在着抑制作用[19]。而血脑屏障完整性的破坏又与后续炎症过程、白蛋白外渗引起的癫痫有着明确的关系[20]。
综上，IAC 因其占位效应使得邻近血管狭窄血管壁切应力增高，从而影响血管内皮生理功能与邻近脑组织血供引起癫痫；伴发癫痫的 IAC 最常出现的位置是颞区，IAC 伴癫痫的患者在行手术治疗前，致痫灶定位应考虑 IAC 的占位效应。然而，由于本研究为回顾性单中心研究，纳入样本量较少，证据强度有限，此后还需要多中心大样本的前瞻性研究来进一步验证。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
