脓毒症是严重创伤、感染、休克及大手术后常见的并发症,具有发病率高、病死率高及住院费用高的特点。而脓毒性心肌病是脓毒症患者死亡的主要原因之一。该文就脓毒性心肌病的发病机制及治疗进行综述,其发病机制包括血流动力学及心肌改变、线粒体裂变、心肌细胞凋亡和自噬、钙离子失衡、炎性机制和免疫调节机制,其治疗包括常规治疗、β1 受体阻滞剂治疗、褪黑激素、5-羟色胺 3 受体拮抗剂、右美托咪定和中医治疗等,旨在为脓毒性心肌病的诊治提供参考。
引用本文: 胡青, 曹小平, 黄钲, 谢明欣, 于任轩, 王家珍. 脓毒性心肌病的发病机制及治疗. 华西医学, 2020, 35(11): 1380-1385. doi: 10.7507/1002-0179.201912091 复制
脓毒症指感染引起的宿主反应失调导致的危及生命的器官功能障碍[1],其中心脏的损伤最为致命。脓毒性心肌病(sepsis-induced cardiomyopathy,SIC)是严重脓毒症的常见并发症,约 50%的脓毒症患者会出现不同程度的心肌损伤,且出现此并发症的脓毒症患者死亡率达 80%左右[2-3],严重威胁患者的生命安全。SIC 的治疗费用高,医疗资源消耗大,严重影响了患者的生活质量。然而,目前 SIC 的发病机制仍未完全阐明,治疗方式亦进展缓慢。目前主要的治疗方式是早期液体复苏、抗感染、正性肌力等对症治疗,积极探究 SIC 的发病机制及治疗进展是医学界需要解决的问题。随着对 SIC 研究的深入,近年来国内外对 SIC 的发病机制及治疗方面的研究取得了一定进展。SIC 的发病机制包括血流动力学及心肌改变、线粒体裂变、心肌细胞凋亡和自噬、钙离子失衡、炎性机制和免疫调节机制,其治疗包括常规治疗、β1 受体阻滞剂治疗、褪黑激素、5-羟色胺 3 受体拮抗剂、右美托咪定和中医治疗等,该文就此内容进行综述,旨在为 SIC 的诊治提供参考。
1 发病机制
1.1 血流动力学及心肌改变
脓毒症患者的心肌损伤常常伴有收缩和舒张功能障碍。Vieillard-Baron[4]在对 67 例脓毒性休克患者的研究中发现,发病 6 h 内约有 20% 的患者会发生 SIC,到发病后 1~3 d 发生率可增高至 60% 以上,这可能是受到了脓毒症早期外周血管张力降低、左心室代偿、疾病进展等因素的影响。另一项研究表明,脓毒症患者的心脏收缩功能表现为心脏指数和射血分数的减少,尽管整体血流保持稳定,但心肌血流的局部变化可能导致局部灌注不足、缺血和坏死,同时脓毒血症使冠状动脉弹性下降,心室弹性下降,最终收缩力下降[5]。周芹等[6]也发现,盲肠结扎穿孔术致脓毒症模型组小鼠心肌纤维排列紊乱,少数心肌纤维出现破坏,心肌横纹模糊不清,细胞边界不清,局部有较多炎性细胞浸润且间质水肿。综上,脓毒症患者的冠状动脉血管张力变化影响血流动力学,心脏指数及射血分数的变化使心脏收缩和舒张功能受到不同程度影响,从而导致心脏灌溉不足和缺血缺氧,最终可能引发 SIC。
1.2 线粒体裂变
心肌细胞的代谢需要线粒体产生三磷酸腺苷,线粒体是心肌细胞能量及活性氧产生的主要场所,线粒体裂变可通过不同途径影响 SIC 的发生发展。有研究表明,在使用脂多糖诱导的 SIC 模型中,不受控制的线粒体裂变介导的线粒体损伤甚至增强了线粒体相关的凋亡信号;随后,线粒体过度应激引起心肌细胞凋亡,从而影响心肌细胞收缩,降低心脏功能[7]。一项动物实验研究表明,脂多糖通过 c-jun 氨基末端激酶/大肿瘤抑制因子 2 途径介导动力相关蛋白 1 激活线粒体分裂,线粒体过度分裂导致线粒体氧化损伤、线粒体膜电位降低、线粒体促凋亡因子向细胞质/细胞核移位、线粒体能量功能障碍和线粒体凋亡活化,因此参与了 SIC 的发病[8]。该研究还发现,脂多糖诱导的 SIC 发病与动力相关蛋白 1 相关的线粒体裂变激活和 F-肌动蛋白降解有关,线粒体过度分裂消耗了大部分肌动蛋白,导致心肌细胞骨架解聚,这一效应伴随着心脏功能和心肌细胞活力的降低。另一项研究表明,美洲大蠊提取物通过 pink1/parkin 通路调控线粒体吞噬,减弱脂多糖诱导的心肌细胞损伤、炎症因子表达和心肌细胞损伤因子,提示 pink1/parkin 通路引起的线粒体吞噬在脓毒症引起的心肌细胞损伤中起着至关重要的作用,并且可能是 SIC 的发病机制之一[9]。综上,线粒体应激、裂变等功能受损加速了心肌细胞的凋亡,从而影响心脏舒张和收缩功能,因此改善线粒体裂变损伤等功能障碍未来可能成为治疗 SIC 的方法之一。
1.3 心肌细胞凋亡和自噬
自噬是一种细胞内过程,包括长寿命蛋白质或细胞器的自我降解和再循环。当 SIC 发生时,心肌将启动自噬机制来降低自身的伤害,因此,在 SIC 发展的过程中,有必要控制心肌细胞凋亡、自噬的动态平衡,来减少心脏的不良结局。研究表明,自噬具有细胞保护作用,可以适应心肌的病理状态[10]。通过这一动态过程,受损的细胞成分,如细胞器和错误折叠的蛋白质,可以被吞噬和包装,并与溶酶体融合降解。当自噬在心脏受到抑制时,这种对受损线粒体的清除不足可能会进一步触发细胞凋亡,从而导致败血症的不良心脏结局。另一项细胞实验发现,美洲大蠊提取物通过抑制脂多糖诱导的脓毒症相关心肌损伤,增加了有丝分裂融合蛋白 1、有丝分裂融合蛋白 2 和动力相关蛋白的表达,促进了细胞有丝分裂,从而降低心肌细胞的凋亡[9]。Shen 等[11]在脂多糖诱导的 SIC 模型中观察了肿瘤坏死因子-α 和 IL-6 对培养的细胞 Drp1 磷酸化和分布的影响,发现肿瘤坏死因子-α 可能通过增强动力相关蛋白 1 水平和线粒体移位诱导心肌细胞死亡,炎性因子与心肌细胞的死亡共同加速了 SIC 的发展,当心肌细胞的凋亡受到影响时,对心肌有保护作用的自噬受到抑制,最终心肌细胞出现不可逆的损伤导致缺血缺氧。
1.4 钙离子失衡
在脓毒症早期,心肌细胞内钙离子浓度明显升高,此时心肌收缩力增强,细胞外钙离子过量内流,超出肌浆网和肌钙蛋白的调控能力,心肌细胞内出现钙超载。Hobai 等[12]认为,钙离子失衡引起 SIC 可能与以下因素相关:L 型钙离子通道减少、肌浆网钙泵受抑、兰尼碱受体异常以及肌丝对钙敏感性下降。细胞质钙超载是导致细胞死亡的一个重要原因,其原因是钙超载可通过激活一系列胞质内酶联反应,诱导胞质蛋白、浆细胞膜和核 DNA 的降解。此外,Smeding 等[13]观察到,在脓毒症患者心肌组织中散在分布着肌动蛋白-肌球蛋白收缩结构破坏灶,这可能会导致心肌兴奋收缩耦联功能的异常。肌浆网膜蛋白受磷蛋白介导了钙离子在胞质和肌浆网之间的转运过程,受磷蛋白的脱磷酸化可增强钙泵活性与钙离子的流动,促进心肌收缩;而受磷蛋白的磷酸化则会抑制钙泵活性并减少钙离子流动,促进心肌舒张。综上,脓毒症时心肌 L-型钙通道减少和肌原纤维改变对钙离子的敏感性降低,诱导心肌细胞钙离子稳态显著改变。
1.5 炎性机制
炎性细胞过度激活并释放大量炎性因子是脓毒症发生发展的重要机制之一,而白细胞介素(interleukin1,IL)-1、IL-6、IL-8 等炎性因子参与了心肌的损伤。一项动物实验显示,肿瘤坏死因子-α 可能是心肌细胞炎性损伤过程中动力相关蛋白 1 易位的重要诱导因子,其机制可能是肿瘤坏死因子-α 通过增强磷酸化动力相关蛋白 1 抗体 ser616 水平和线粒体移位的方式诱导心肌细胞死亡[11]。在脓毒症中,细胞内含有的大量多蛋白复合物大量激活,如核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白 3 炎性小体,导致 IL-1 和 IL-8 的成熟和释放增加,降低了心肌细胞内环磷酸腺苷水平,从而抑制心肌的收缩功能,最终引起心肌功能障碍[14]。此外,免疫球蛋白 E 是心血管疾病的独立标志物,其介导的炎症反应可能导致血小板活化和动脉痉挛。目前的结果表明,血清免疫球蛋白 E 诱导炎症免疫反应在不同的组织和器官中,不仅是Ⅰ型超敏反应,也是心脏损伤引起的免疫抑制 SIC 的一个独立指标[15]。另一项研究结果表明,被感染动物的心脏、肝脏和肺中的中性粒细胞浸润增加,超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活性降低,而经富马酸二甲酯处理的被感染动物则表现为中性粒细胞浸润明显减少,氧化损伤后超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活性升高,降低了脓毒症动物各个脏器的炎性损伤[16]。以上提示,炎性因子失控可能是严重创伤和脓毒症的本质特征,适度调控过度的炎症反应可能有助于控制 SIC 的发生发展,具有较好的应用前景。
1.6 免疫调节机制
有研究显示,死于脓毒症的患者有明显的免疫麻痹[17]。因此,对于处于免疫麻痹阶段的 SIC 者如何增强其免疫力是目前研究的热点。一项动物实验表明,脂多糖组中 Toll 样受体 4、核转录因子 κB 的蛋白表达显著增强,说明脂多糖造成的大鼠心肌损伤不仅是由激活免疫细胞所致,同时也激活了心肌细胞表面的 Toll 样受体 4,活化了核转录因子 κB,使其进入细胞核内[18]。从而引起包括细胞因子肿瘤坏死因子-α、IL-6、IL-8、粒-巨噬细胞集落刺激因子、β-干扰素、趋化因子、诱生型一氧化氮合酶等的表达,参与炎症反应并增强了炎症反应的发生,加重了心肌组织的损伤。Ouyang 等[19]证明,髓样分化因子 88 促进了中性粒细胞和巨噬细胞的募集、内皮细胞的黏附和血流的阻断,从而导致心肌损伤,而抗髓样分化因子 88 组的小鼠在细胞因子释放减少、中性粒细胞浸润减少和凋亡减少的情况下仍保持心脏功能。提示髓样分化因子 88 阻滞剂可通过抑制细胞因子释放、减少中性粒细胞浸润和减轻细胞凋亡,达到保护心脏免受严重脓毒症损害的作用。笔者认为炎性机制贯穿了整个 SIC 发生发展的全过程,免疫调节机制将是未来研究的主要方向,也是治疗的重点。
2 治疗
2.1 常规治疗
2.1.1 早期目标导向治疗及液体复苏
SIC 早期目标治疗的目的是减少各个脏器的损害,主要的环节有早期发现感染、早期使用抗生素、早期外科引流等治疗措施。SIC 临床表现为低灌注、左右心室射血分数降低[20-22],心脏作为全身血流泵器官,早期进行液体复苏,确保各个脏器组织灌注对 SIC 患者预后恢复至关重要。一项 meta 分析的结果表明,与晶体和生理盐水相比,用白蛋白复苏的严重脓毒症患者 90 d 病死率有降低的趋势,感染性休克患者 90 d 病死率明显下降[23]。另外,白蛋白可充当清除自由基的抗氧化剂,且对抑制血小板聚集和维持毛细血管膜通透性也有积极作用。在严重脓毒症和感染性休克患者复苏过程中加入白蛋白,可提高 0.09 个生命年[24]。Thalji 等[25]的回顾性队列研究显示,烧伤后液体复苏的变异性和早期脓毒症的识别困难是预防急性肾损伤的主要障碍,早期烧伤复苏和早期脓毒症识别与治疗的共识方案对于避免烧伤后急性肾损伤至关重要。中国专家也建议在患者拟诊为脓毒性休克起 3 h 内输注至少 30 mL/kg 晶体溶液进行初始复苏,完成初始复苏后,评估血流动力学状态以指导下一步的液体使用[1]。但液体量过多易加重心脏负荷,一项前瞻性随机对照研究表明,在 SIC 早期液体复苏中,与林格液及醋酸钠钾镁钙葡萄糖注射液相比,0.9% 氯化钠溶液可能导致高氯血症和低钙血症,但对酸碱平衡无明显影响[26]。综上,关于 SIC 的液体复苏治疗,应用的时间和液体的选择尚存争议,还需进一步的研究来探讨。
2.1.2 抗感染
SIC 往往是感染引起的宿主反应失调,故抗感染治疗是治疗的关键环节。在抗感染治疗时,应早期尽快使用抗生素,最佳时间为 1 h 内,延迟不超过 3 h,疗程常为 7~10 d,通常结合患者原发病灶、当地的病原学流行趋势、药物覆盖范围等经验性选择抗生素,后期根据病原学诊断及药物敏感试验结果调整[1]。
2.1.3 正性肌力药
左西孟旦作为钙离子增敏剂,通过改变钙结合信息传递使心肌收缩力增加,而心率、心肌耗氧无明显变化。相关试验显示,左西孟旦和米力农可代替多巴酚丁胺用于因心功能受损而导致低心排血量的脓毒症患者增加心排血量[27]。左西孟旦还可预防心肌炎症的进一步加重,显著降低心肌肌钙蛋白Ⅰ和心肌型脂肪酸结合蛋白的升高,引起Ⅰ型钙电流的大量增加。一项临床试验表明,与多巴酚丁胺相比,左西孟旦能降低脓毒性休克患者心肌损伤的生物标志物,改善全身血流动力学[28]。但相较于左西孟旦,血管紧张素受体相关受体蛋白 13 能更加迅速地减少全身细胞因子的释放,抑制心肌炎症、损伤、凋亡和相关分子途径的分解[29],这在未来可能是一种新兴的治疗方式。
2.2 β1 受体阻滞剂
对于脓毒症患者,β1 受体阻滞剂通过阻断 β1 受体可减慢心率、减少自由基生成及心肌细胞凋亡,从而减轻心肌损伤,改善心脏功能,降低炎性水平。一项研究表明,β1 受体阻滞剂艾司洛尔可通过 Toll 样受体 4/核转录因子 κB 信号途径抑制脓毒症成年大鼠心肌炎症反应,从而减轻脓毒症所致心肌损伤,改善心脏功能,从而起到心脏保护作用[30]。另一项动物实验显示,美托洛尔组和艾司洛尔组大鼠的心肌细胞较模型组排列更有序,电子显微镜下可见线粒体、肌浆网形态恢复接近正常形态,腺甘酸转移酶和蛋白表达水平均显著高于模型组,表明 β1 受体阻滞剂对脓毒症大鼠心肌细胞线粒体的损伤具有一定缓解或者保护作用[31]。临床研究表明,SIC 患者接受艾司洛尔治疗后,其 IL-1、IL-6 及肿瘤坏死因子-α 水平显著低于对照组,对照组患者的门冬氨酸氨基转移酶、肌酸激酶同工酶、肌钙蛋白Ⅰ及氨基末端脑钠肽前体水平显著升高,观察组住院期间累积死亡率显著低于对照组[32],表明辅助使用 β1 受体阻滞剂可有效改善心肌损伤及抑制炎症反应,从而改善预后。但目前 β1 受体阻滞剂治疗 SIC 的有效性和安全性还有待大样本、多中心的随机对照研究加以探讨。
2.3 褪黑激素
褪黑激素具有抗炎、抗氧化的作用,对心血管疾病有一定的治疗作用以及抗凋亡特性。褪黑激素能显著改善心脏功能,降低肌酸激酶同工酶水平,减弱心肌结构破坏。研究显示,褪黑激素通过激活脓毒症小鼠的沉默信息调节因子 1,增加脓毒症小鼠心肌中沉默信息调节因子 1 蛋白的表达,调节细胞凋亡和自噬,保护机体免受脓毒症引起的心功能障碍[33]。另一研究发现,褪黑激素介导的对受体相互作用蛋白激酶 3 的抑制作用改善了线粒体生物能,减少了线粒体引发的氧化损伤,持续的线粒体动力学减轻了心输出压力,使钙循环正常化,并激活了心肌细胞的心脏保护信号通路[34]。此外,该实验数据还揭示了褪黑激素可能通过与受体相互作用蛋白激酶 3 的相互作用来保护心脏,免受脓毒症介导的功能障碍,这可能是潜在新治疗机制。以上提示,褪黑激素可以调节心肌自噬和凋亡,减少心肌炎性损伤,具有很好的前景。但目前褪黑激素治疗 SIC 尚处于动物研究阶段,还需要进行大规模的多中心临床试验研究以进一步验证。
2.4 5-羟色胺 3 受体拮抗剂
5-羟色胺 3 受体拮抗剂能有效地控制脓毒症中细胞因子的过度分泌和交感神经的过度刺激。5-羟色胺 3 受体抑制剂托烷司琼常用于预防或治疗恶心呕吐,同时参与调节免疫反应,并具有抗炎活性,可抑制各种组织中促炎介质的释放,减少组织损伤和防止血压下降[14]。此外,托烷司琼也可通过抑制模型大鼠的高炎症反应和调节心脏动作电位抑制脓毒症,达到治疗效果[15]。但托烷司琼作为5-羟色胺 3 受体拮抗剂,其在免疫应答中的作用尚不清楚,且该药如何介导免疫细胞功能也有待进一步研究。
2.5 右美托咪定
右美托咪定是高选择性、高特异性 α2 肾上腺素受体激动药,α2/α1 受体选择性比为 1620∶1,具有镇静、镇痛、抗焦虑及交感神经抑制等作用[35]。有国内研究表明,右美托咪定对早期脓毒症患者心脏收缩功能影响较小,可改善心肌的舒张功能,降低炎性因子释放,对早期脓毒症患者的心肌具有保护作用[36]。Wang 等[37]研究显示,对于心率增快的 SIC 患者,右美托咪定能促进以低膜电位和高活性氧为特征的线粒体的清除,降低心率,从而对脂多糖处理的心肌细胞起到保护作用。总之,右美托咪定作为镇静、镇痛药物,用于心率增快的 SIC 患者,在减少各种刺激的同时亦可改善心肌功能,有较好的应用价值。
2.6 中医治疗
近年来,应用中药治疗 SIC 开始受到重视,其中研究较多的是血府逐瘀汤、山药、血必净、升降散等。一项研究的结果表明,血府逐瘀汤能改善脓毒症所致的心功能不全和细胞凋亡,抑制肿瘤坏死因子-α、IL-6 和 IL-8 的产生和中性粒细胞的积聚[38]。山药既用作传统中药又是营养食品,是治疗 SIC 的极佳候选药物,腺苷、熊果苷和尿囊素是山药中提取物中的主要活性成分[39]。有研究结果表明,腺苷、熊果苷和尿囊素通过调节氨基酸、花生四烯酸、甘油磷脂和乙二醇代谢来治疗 SIC。血必净是由多种中药提取而成的制剂,含有多种生物活性成分,如红花黄色素 A、阿魏酸、丹参素,这些生物活性成分决定其治疗效果[40]。该文献还显示,血必净注射液可以改善老年脓毒症心肌损伤患者的肌钙蛋白Ⅰ、肌酸激酶同工酶、钙降素原、C 反应蛋白水平,对心肌损伤具有保护作用,同时在一定程度上改善老年脓毒症患者病情及预后。升降散是一种传统中药,具有抗感染和解热作用。研究表明,升降散能改善心肌损伤,改善组织病理学异常,降低心肌细胞凋亡,降低心肌组织中细胞因子(如肿瘤坏死因子-α、IL-6、IL-8)信使 RNA 的表达水平,从而起到心肌保护作用[41]。近年来,中药治疗 SIC 也成为一个热点,在临床运用中亦初见成效,为在临床上中西医结合治疗 SIC 提供了方向。
2.7 其他治疗
SIC 的其他治疗方法主要包括:① 氢疗法,该疗法通过下调 Toll 样受体 4 介导的促炎细胞因子肿瘤坏死因子 α、IL-1β 和 IL-18 的表达来预防脂多糖引起的心脏功能障碍,从而改善脂多糖攻击后的心脏功能[42];② 远程缺血调节,该疗法能显著抑制脂多糖诱导的肿瘤坏死因子-α、IL-1β、IL-6 和高迁移率族蛋白 B1 的增加,减少与 SIC 相关的循环和心肌炎性介质,并改善心室功能,提高心输出量和增加患者的存活率,此外还能抑制心脏、肝脏和肾脏组织中 c-jun 氨基末端激酶磷酸化,从而抑制血浆肌钙蛋白Ⅰ、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、血尿素氮和肌酐的升高[43]。以上治疗方法虽尚需进一步验证,但都为 SIC 的治疗提供了新的思路。
3 小结与展望
综上所述,SIC 发病机制的复杂性增加了临床治疗的难度,目前已知炎症与免疫调节机制的相互作用加剧了 SIC 的进程,但仍没有更有效的治疗方式来早期干预 SIC 的发展。随着对 SIC 研究的深入,其治疗可能更加个体化,但仍需要大量研究来明确 SIC 的发病机制。免疫调节治疗可能是未来治疗的方向,具有良好的前景,也期待未来更多的研究来共同探讨 SIC 的发病机制及治疗,这将有助于更好地防治 SIC 并降低其发病率和病死率。
脓毒症指感染引起的宿主反应失调导致的危及生命的器官功能障碍[1],其中心脏的损伤最为致命。脓毒性心肌病(sepsis-induced cardiomyopathy,SIC)是严重脓毒症的常见并发症,约 50%的脓毒症患者会出现不同程度的心肌损伤,且出现此并发症的脓毒症患者死亡率达 80%左右[2-3],严重威胁患者的生命安全。SIC 的治疗费用高,医疗资源消耗大,严重影响了患者的生活质量。然而,目前 SIC 的发病机制仍未完全阐明,治疗方式亦进展缓慢。目前主要的治疗方式是早期液体复苏、抗感染、正性肌力等对症治疗,积极探究 SIC 的发病机制及治疗进展是医学界需要解决的问题。随着对 SIC 研究的深入,近年来国内外对 SIC 的发病机制及治疗方面的研究取得了一定进展。SIC 的发病机制包括血流动力学及心肌改变、线粒体裂变、心肌细胞凋亡和自噬、钙离子失衡、炎性机制和免疫调节机制,其治疗包括常规治疗、β1 受体阻滞剂治疗、褪黑激素、5-羟色胺 3 受体拮抗剂、右美托咪定和中医治疗等,该文就此内容进行综述,旨在为 SIC 的诊治提供参考。
1 发病机制
1.1 血流动力学及心肌改变
脓毒症患者的心肌损伤常常伴有收缩和舒张功能障碍。Vieillard-Baron[4]在对 67 例脓毒性休克患者的研究中发现,发病 6 h 内约有 20% 的患者会发生 SIC,到发病后 1~3 d 发生率可增高至 60% 以上,这可能是受到了脓毒症早期外周血管张力降低、左心室代偿、疾病进展等因素的影响。另一项研究表明,脓毒症患者的心脏收缩功能表现为心脏指数和射血分数的减少,尽管整体血流保持稳定,但心肌血流的局部变化可能导致局部灌注不足、缺血和坏死,同时脓毒血症使冠状动脉弹性下降,心室弹性下降,最终收缩力下降[5]。周芹等[6]也发现,盲肠结扎穿孔术致脓毒症模型组小鼠心肌纤维排列紊乱,少数心肌纤维出现破坏,心肌横纹模糊不清,细胞边界不清,局部有较多炎性细胞浸润且间质水肿。综上,脓毒症患者的冠状动脉血管张力变化影响血流动力学,心脏指数及射血分数的变化使心脏收缩和舒张功能受到不同程度影响,从而导致心脏灌溉不足和缺血缺氧,最终可能引发 SIC。
1.2 线粒体裂变
心肌细胞的代谢需要线粒体产生三磷酸腺苷,线粒体是心肌细胞能量及活性氧产生的主要场所,线粒体裂变可通过不同途径影响 SIC 的发生发展。有研究表明,在使用脂多糖诱导的 SIC 模型中,不受控制的线粒体裂变介导的线粒体损伤甚至增强了线粒体相关的凋亡信号;随后,线粒体过度应激引起心肌细胞凋亡,从而影响心肌细胞收缩,降低心脏功能[7]。一项动物实验研究表明,脂多糖通过 c-jun 氨基末端激酶/大肿瘤抑制因子 2 途径介导动力相关蛋白 1 激活线粒体分裂,线粒体过度分裂导致线粒体氧化损伤、线粒体膜电位降低、线粒体促凋亡因子向细胞质/细胞核移位、线粒体能量功能障碍和线粒体凋亡活化,因此参与了 SIC 的发病[8]。该研究还发现,脂多糖诱导的 SIC 发病与动力相关蛋白 1 相关的线粒体裂变激活和 F-肌动蛋白降解有关,线粒体过度分裂消耗了大部分肌动蛋白,导致心肌细胞骨架解聚,这一效应伴随着心脏功能和心肌细胞活力的降低。另一项研究表明,美洲大蠊提取物通过 pink1/parkin 通路调控线粒体吞噬,减弱脂多糖诱导的心肌细胞损伤、炎症因子表达和心肌细胞损伤因子,提示 pink1/parkin 通路引起的线粒体吞噬在脓毒症引起的心肌细胞损伤中起着至关重要的作用,并且可能是 SIC 的发病机制之一[9]。综上,线粒体应激、裂变等功能受损加速了心肌细胞的凋亡,从而影响心脏舒张和收缩功能,因此改善线粒体裂变损伤等功能障碍未来可能成为治疗 SIC 的方法之一。
1.3 心肌细胞凋亡和自噬
自噬是一种细胞内过程,包括长寿命蛋白质或细胞器的自我降解和再循环。当 SIC 发生时,心肌将启动自噬机制来降低自身的伤害,因此,在 SIC 发展的过程中,有必要控制心肌细胞凋亡、自噬的动态平衡,来减少心脏的不良结局。研究表明,自噬具有细胞保护作用,可以适应心肌的病理状态[10]。通过这一动态过程,受损的细胞成分,如细胞器和错误折叠的蛋白质,可以被吞噬和包装,并与溶酶体融合降解。当自噬在心脏受到抑制时,这种对受损线粒体的清除不足可能会进一步触发细胞凋亡,从而导致败血症的不良心脏结局。另一项细胞实验发现,美洲大蠊提取物通过抑制脂多糖诱导的脓毒症相关心肌损伤,增加了有丝分裂融合蛋白 1、有丝分裂融合蛋白 2 和动力相关蛋白的表达,促进了细胞有丝分裂,从而降低心肌细胞的凋亡[9]。Shen 等[11]在脂多糖诱导的 SIC 模型中观察了肿瘤坏死因子-α 和 IL-6 对培养的细胞 Drp1 磷酸化和分布的影响,发现肿瘤坏死因子-α 可能通过增强动力相关蛋白 1 水平和线粒体移位诱导心肌细胞死亡,炎性因子与心肌细胞的死亡共同加速了 SIC 的发展,当心肌细胞的凋亡受到影响时,对心肌有保护作用的自噬受到抑制,最终心肌细胞出现不可逆的损伤导致缺血缺氧。
1.4 钙离子失衡
在脓毒症早期,心肌细胞内钙离子浓度明显升高,此时心肌收缩力增强,细胞外钙离子过量内流,超出肌浆网和肌钙蛋白的调控能力,心肌细胞内出现钙超载。Hobai 等[12]认为,钙离子失衡引起 SIC 可能与以下因素相关:L 型钙离子通道减少、肌浆网钙泵受抑、兰尼碱受体异常以及肌丝对钙敏感性下降。细胞质钙超载是导致细胞死亡的一个重要原因,其原因是钙超载可通过激活一系列胞质内酶联反应,诱导胞质蛋白、浆细胞膜和核 DNA 的降解。此外,Smeding 等[13]观察到,在脓毒症患者心肌组织中散在分布着肌动蛋白-肌球蛋白收缩结构破坏灶,这可能会导致心肌兴奋收缩耦联功能的异常。肌浆网膜蛋白受磷蛋白介导了钙离子在胞质和肌浆网之间的转运过程,受磷蛋白的脱磷酸化可增强钙泵活性与钙离子的流动,促进心肌收缩;而受磷蛋白的磷酸化则会抑制钙泵活性并减少钙离子流动,促进心肌舒张。综上,脓毒症时心肌 L-型钙通道减少和肌原纤维改变对钙离子的敏感性降低,诱导心肌细胞钙离子稳态显著改变。
1.5 炎性机制
炎性细胞过度激活并释放大量炎性因子是脓毒症发生发展的重要机制之一,而白细胞介素(interleukin1,IL)-1、IL-6、IL-8 等炎性因子参与了心肌的损伤。一项动物实验显示,肿瘤坏死因子-α 可能是心肌细胞炎性损伤过程中动力相关蛋白 1 易位的重要诱导因子,其机制可能是肿瘤坏死因子-α 通过增强磷酸化动力相关蛋白 1 抗体 ser616 水平和线粒体移位的方式诱导心肌细胞死亡[11]。在脓毒症中,细胞内含有的大量多蛋白复合物大量激活,如核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白 3 炎性小体,导致 IL-1 和 IL-8 的成熟和释放增加,降低了心肌细胞内环磷酸腺苷水平,从而抑制心肌的收缩功能,最终引起心肌功能障碍[14]。此外,免疫球蛋白 E 是心血管疾病的独立标志物,其介导的炎症反应可能导致血小板活化和动脉痉挛。目前的结果表明,血清免疫球蛋白 E 诱导炎症免疫反应在不同的组织和器官中,不仅是Ⅰ型超敏反应,也是心脏损伤引起的免疫抑制 SIC 的一个独立指标[15]。另一项研究结果表明,被感染动物的心脏、肝脏和肺中的中性粒细胞浸润增加,超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活性降低,而经富马酸二甲酯处理的被感染动物则表现为中性粒细胞浸润明显减少,氧化损伤后超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活性升高,降低了脓毒症动物各个脏器的炎性损伤[16]。以上提示,炎性因子失控可能是严重创伤和脓毒症的本质特征,适度调控过度的炎症反应可能有助于控制 SIC 的发生发展,具有较好的应用前景。
1.6 免疫调节机制
有研究显示,死于脓毒症的患者有明显的免疫麻痹[17]。因此,对于处于免疫麻痹阶段的 SIC 者如何增强其免疫力是目前研究的热点。一项动物实验表明,脂多糖组中 Toll 样受体 4、核转录因子 κB 的蛋白表达显著增强,说明脂多糖造成的大鼠心肌损伤不仅是由激活免疫细胞所致,同时也激活了心肌细胞表面的 Toll 样受体 4,活化了核转录因子 κB,使其进入细胞核内[18]。从而引起包括细胞因子肿瘤坏死因子-α、IL-6、IL-8、粒-巨噬细胞集落刺激因子、β-干扰素、趋化因子、诱生型一氧化氮合酶等的表达,参与炎症反应并增强了炎症反应的发生,加重了心肌组织的损伤。Ouyang 等[19]证明,髓样分化因子 88 促进了中性粒细胞和巨噬细胞的募集、内皮细胞的黏附和血流的阻断,从而导致心肌损伤,而抗髓样分化因子 88 组的小鼠在细胞因子释放减少、中性粒细胞浸润减少和凋亡减少的情况下仍保持心脏功能。提示髓样分化因子 88 阻滞剂可通过抑制细胞因子释放、减少中性粒细胞浸润和减轻细胞凋亡,达到保护心脏免受严重脓毒症损害的作用。笔者认为炎性机制贯穿了整个 SIC 发生发展的全过程,免疫调节机制将是未来研究的主要方向,也是治疗的重点。
2 治疗
2.1 常规治疗
2.1.1 早期目标导向治疗及液体复苏
SIC 早期目标治疗的目的是减少各个脏器的损害,主要的环节有早期发现感染、早期使用抗生素、早期外科引流等治疗措施。SIC 临床表现为低灌注、左右心室射血分数降低[20-22],心脏作为全身血流泵器官,早期进行液体复苏,确保各个脏器组织灌注对 SIC 患者预后恢复至关重要。一项 meta 分析的结果表明,与晶体和生理盐水相比,用白蛋白复苏的严重脓毒症患者 90 d 病死率有降低的趋势,感染性休克患者 90 d 病死率明显下降[23]。另外,白蛋白可充当清除自由基的抗氧化剂,且对抑制血小板聚集和维持毛细血管膜通透性也有积极作用。在严重脓毒症和感染性休克患者复苏过程中加入白蛋白,可提高 0.09 个生命年[24]。Thalji 等[25]的回顾性队列研究显示,烧伤后液体复苏的变异性和早期脓毒症的识别困难是预防急性肾损伤的主要障碍,早期烧伤复苏和早期脓毒症识别与治疗的共识方案对于避免烧伤后急性肾损伤至关重要。中国专家也建议在患者拟诊为脓毒性休克起 3 h 内输注至少 30 mL/kg 晶体溶液进行初始复苏,完成初始复苏后,评估血流动力学状态以指导下一步的液体使用[1]。但液体量过多易加重心脏负荷,一项前瞻性随机对照研究表明,在 SIC 早期液体复苏中,与林格液及醋酸钠钾镁钙葡萄糖注射液相比,0.9% 氯化钠溶液可能导致高氯血症和低钙血症,但对酸碱平衡无明显影响[26]。综上,关于 SIC 的液体复苏治疗,应用的时间和液体的选择尚存争议,还需进一步的研究来探讨。
2.1.2 抗感染
SIC 往往是感染引起的宿主反应失调,故抗感染治疗是治疗的关键环节。在抗感染治疗时,应早期尽快使用抗生素,最佳时间为 1 h 内,延迟不超过 3 h,疗程常为 7~10 d,通常结合患者原发病灶、当地的病原学流行趋势、药物覆盖范围等经验性选择抗生素,后期根据病原学诊断及药物敏感试验结果调整[1]。
2.1.3 正性肌力药
左西孟旦作为钙离子增敏剂,通过改变钙结合信息传递使心肌收缩力增加,而心率、心肌耗氧无明显变化。相关试验显示,左西孟旦和米力农可代替多巴酚丁胺用于因心功能受损而导致低心排血量的脓毒症患者增加心排血量[27]。左西孟旦还可预防心肌炎症的进一步加重,显著降低心肌肌钙蛋白Ⅰ和心肌型脂肪酸结合蛋白的升高,引起Ⅰ型钙电流的大量增加。一项临床试验表明,与多巴酚丁胺相比,左西孟旦能降低脓毒性休克患者心肌损伤的生物标志物,改善全身血流动力学[28]。但相较于左西孟旦,血管紧张素受体相关受体蛋白 13 能更加迅速地减少全身细胞因子的释放,抑制心肌炎症、损伤、凋亡和相关分子途径的分解[29],这在未来可能是一种新兴的治疗方式。
2.2 β1 受体阻滞剂
对于脓毒症患者,β1 受体阻滞剂通过阻断 β1 受体可减慢心率、减少自由基生成及心肌细胞凋亡,从而减轻心肌损伤,改善心脏功能,降低炎性水平。一项研究表明,β1 受体阻滞剂艾司洛尔可通过 Toll 样受体 4/核转录因子 κB 信号途径抑制脓毒症成年大鼠心肌炎症反应,从而减轻脓毒症所致心肌损伤,改善心脏功能,从而起到心脏保护作用[30]。另一项动物实验显示,美托洛尔组和艾司洛尔组大鼠的心肌细胞较模型组排列更有序,电子显微镜下可见线粒体、肌浆网形态恢复接近正常形态,腺甘酸转移酶和蛋白表达水平均显著高于模型组,表明 β1 受体阻滞剂对脓毒症大鼠心肌细胞线粒体的损伤具有一定缓解或者保护作用[31]。临床研究表明,SIC 患者接受艾司洛尔治疗后,其 IL-1、IL-6 及肿瘤坏死因子-α 水平显著低于对照组,对照组患者的门冬氨酸氨基转移酶、肌酸激酶同工酶、肌钙蛋白Ⅰ及氨基末端脑钠肽前体水平显著升高,观察组住院期间累积死亡率显著低于对照组[32],表明辅助使用 β1 受体阻滞剂可有效改善心肌损伤及抑制炎症反应,从而改善预后。但目前 β1 受体阻滞剂治疗 SIC 的有效性和安全性还有待大样本、多中心的随机对照研究加以探讨。
2.3 褪黑激素
褪黑激素具有抗炎、抗氧化的作用,对心血管疾病有一定的治疗作用以及抗凋亡特性。褪黑激素能显著改善心脏功能,降低肌酸激酶同工酶水平,减弱心肌结构破坏。研究显示,褪黑激素通过激活脓毒症小鼠的沉默信息调节因子 1,增加脓毒症小鼠心肌中沉默信息调节因子 1 蛋白的表达,调节细胞凋亡和自噬,保护机体免受脓毒症引起的心功能障碍[33]。另一研究发现,褪黑激素介导的对受体相互作用蛋白激酶 3 的抑制作用改善了线粒体生物能,减少了线粒体引发的氧化损伤,持续的线粒体动力学减轻了心输出压力,使钙循环正常化,并激活了心肌细胞的心脏保护信号通路[34]。此外,该实验数据还揭示了褪黑激素可能通过与受体相互作用蛋白激酶 3 的相互作用来保护心脏,免受脓毒症介导的功能障碍,这可能是潜在新治疗机制。以上提示,褪黑激素可以调节心肌自噬和凋亡,减少心肌炎性损伤,具有很好的前景。但目前褪黑激素治疗 SIC 尚处于动物研究阶段,还需要进行大规模的多中心临床试验研究以进一步验证。
2.4 5-羟色胺 3 受体拮抗剂
5-羟色胺 3 受体拮抗剂能有效地控制脓毒症中细胞因子的过度分泌和交感神经的过度刺激。5-羟色胺 3 受体抑制剂托烷司琼常用于预防或治疗恶心呕吐,同时参与调节免疫反应,并具有抗炎活性,可抑制各种组织中促炎介质的释放,减少组织损伤和防止血压下降[14]。此外,托烷司琼也可通过抑制模型大鼠的高炎症反应和调节心脏动作电位抑制脓毒症,达到治疗效果[15]。但托烷司琼作为5-羟色胺 3 受体拮抗剂,其在免疫应答中的作用尚不清楚,且该药如何介导免疫细胞功能也有待进一步研究。
2.5 右美托咪定
右美托咪定是高选择性、高特异性 α2 肾上腺素受体激动药,α2/α1 受体选择性比为 1620∶1,具有镇静、镇痛、抗焦虑及交感神经抑制等作用[35]。有国内研究表明,右美托咪定对早期脓毒症患者心脏收缩功能影响较小,可改善心肌的舒张功能,降低炎性因子释放,对早期脓毒症患者的心肌具有保护作用[36]。Wang 等[37]研究显示,对于心率增快的 SIC 患者,右美托咪定能促进以低膜电位和高活性氧为特征的线粒体的清除,降低心率,从而对脂多糖处理的心肌细胞起到保护作用。总之,右美托咪定作为镇静、镇痛药物,用于心率增快的 SIC 患者,在减少各种刺激的同时亦可改善心肌功能,有较好的应用价值。
2.6 中医治疗
近年来,应用中药治疗 SIC 开始受到重视,其中研究较多的是血府逐瘀汤、山药、血必净、升降散等。一项研究的结果表明,血府逐瘀汤能改善脓毒症所致的心功能不全和细胞凋亡,抑制肿瘤坏死因子-α、IL-6 和 IL-8 的产生和中性粒细胞的积聚[38]。山药既用作传统中药又是营养食品,是治疗 SIC 的极佳候选药物,腺苷、熊果苷和尿囊素是山药中提取物中的主要活性成分[39]。有研究结果表明,腺苷、熊果苷和尿囊素通过调节氨基酸、花生四烯酸、甘油磷脂和乙二醇代谢来治疗 SIC。血必净是由多种中药提取而成的制剂,含有多种生物活性成分,如红花黄色素 A、阿魏酸、丹参素,这些生物活性成分决定其治疗效果[40]。该文献还显示,血必净注射液可以改善老年脓毒症心肌损伤患者的肌钙蛋白Ⅰ、肌酸激酶同工酶、钙降素原、C 反应蛋白水平,对心肌损伤具有保护作用,同时在一定程度上改善老年脓毒症患者病情及预后。升降散是一种传统中药,具有抗感染和解热作用。研究表明,升降散能改善心肌损伤,改善组织病理学异常,降低心肌细胞凋亡,降低心肌组织中细胞因子(如肿瘤坏死因子-α、IL-6、IL-8)信使 RNA 的表达水平,从而起到心肌保护作用[41]。近年来,中药治疗 SIC 也成为一个热点,在临床运用中亦初见成效,为在临床上中西医结合治疗 SIC 提供了方向。
2.7 其他治疗
SIC 的其他治疗方法主要包括:① 氢疗法,该疗法通过下调 Toll 样受体 4 介导的促炎细胞因子肿瘤坏死因子 α、IL-1β 和 IL-18 的表达来预防脂多糖引起的心脏功能障碍,从而改善脂多糖攻击后的心脏功能[42];② 远程缺血调节,该疗法能显著抑制脂多糖诱导的肿瘤坏死因子-α、IL-1β、IL-6 和高迁移率族蛋白 B1 的增加,减少与 SIC 相关的循环和心肌炎性介质,并改善心室功能,提高心输出量和增加患者的存活率,此外还能抑制心脏、肝脏和肾脏组织中 c-jun 氨基末端激酶磷酸化,从而抑制血浆肌钙蛋白Ⅰ、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、血尿素氮和肌酐的升高[43]。以上治疗方法虽尚需进一步验证,但都为 SIC 的治疗提供了新的思路。
3 小结与展望
综上所述,SIC 发病机制的复杂性增加了临床治疗的难度,目前已知炎症与免疫调节机制的相互作用加剧了 SIC 的进程,但仍没有更有效的治疗方式来早期干预 SIC 的发展。随着对 SIC 研究的深入,其治疗可能更加个体化,但仍需要大量研究来明确 SIC 的发病机制。免疫调节治疗可能是未来治疗的方向,具有良好的前景,也期待未来更多的研究来共同探讨 SIC 的发病机制及治疗,这将有助于更好地防治 SIC 并降低其发病率和病死率。