引用本文： 付丹. 急性胰腺炎伴肝功能异常的危险因素分析. 华西医学, 2016, 31(8): 1329-1333. doi: 10.7507/1002-0179.201600365 复制
急性胰腺炎（AP）是临床常见的危急重症，发病率逐年升高，病死率仍居高不下。AP引起体内细胞因子及炎性因子释放导致多器官的异常病理生理改变和器官功能衰竭，肝脏是AP常累及的器官，可引起肝功能异常[1]，肝损害可加重AP病情，增加其病死率。早期评估AP患者并发肝功能不全甚至肝功能衰竭的危险因素，对采取相应措施、挽救患者生命具有重要意义。本研究通过对2012年－2014年成都市第六人民医院收治AP患者的临床资料进行对比分析，以探讨AP发生肝功能异常的相关危险因素。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
选择2012年6月－2014年12月成都市第六人民医院收治的AP患者为研究对象。纳入标准：①住院资料齐全，实验室检查必须包括血常规、肝功能、血尿淀粉酶及脂肪酶、出凝血时间。②符合2012年制定的AP诊断标准：参照中华医学会消化病学分会胰腺疾病学组制定的《中国急性胰腺炎诊治指南》[2]。临床上符合以下3项特征中的2项，即可诊断为AP：A.与AP符合的腹痛（急性、突发、持续、剧烈的上腹部疼痛，常向背部放射）；B.血清淀粉酶和（或）脂肪酶活性至少高于正常上限值3倍；C.增强CT/MRI或腹部超声呈AP影像学改变[2]。AP严重程度分级按照2012年诊断标准判定[2]。排除标准：①有肝脏或肾脏慢性疾病、严重的心肺功能疾患的基础疾病；②住院资料不全；③住院期间出院或转院导致不能追踪治疗情况者。
1.2 方法
1.2.1 分组方法
根据纳入研究的AP患者的肝功能情况分为：肝功能基本正常或轻度异常组（A组）、肝功能中度异常组（B组）、肝衰竭组（C组）。入组标准：A组：肝功能正常或谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和谷氨酰转移酶（GGT）、血清总胆红素中一项升高不超过正常上限3倍。B组：ALT、AST、ALP和GGT中一项升高大于正常上限3倍，或总胆红素升高超过正常上限3倍但未超过10倍。C组：总胆红素大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1μmol/L。
肝衰竭诊断标准：参照2012年版的肝衰竭诊治指南，总胆红素大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1μmol/L视为肝功能衰竭[3]。肝功能评价指标：肝脏酶学指标包括ALT、AST、ALP和GGT以及胆红素指标包括总胆红素、直接胆红素和间接胆红素。参考值范围：ALT：9～50 U/L；AST：15～40 U/L；ALP：45～125 U/L；GGT：10～60 U/L；总胆红素：3.4～20.5μmol/L；直接胆红素：0～6.8μmol/L；间接胆红素：1.4～13.7μmol/L。
1.2.2 研究方法
收集AP患者住院的临床资料，包括病因（胆源性、酒精性、高三酰甘油血症性、其他）、年龄、性别、腹部增强CT检查结果[按照改良CT严重指数（MCTSI）]、实验室检查结果（包括血常规、血淀粉酶、血糖、血脂、肝功能、凝血酶原时间、肾功能），进行Ranson评分和AP严重程度的床边指数（BISAP）评分。
Ranson评分系统包括11项指标，入院时5项和48 h 6项指标，按照病因为胆源性和酒精性不同评分，非胆源性亦非酒精性或2种病因并存者采用酒精性病因评分标准[4]。
BISAP评分是新型用于评估AP的评分体系，包括患者入院24 h内的尿素氮水平、受损精神状态、全身炎症反应综合征、年龄、胸腔积液5项内容。主要包括尿素氮＞25 mg/dL（11.67 mmol/L）；意识障碍（格拉斯哥昏迷量表评分＜15分）；全身炎症反应综合征；年龄＞60岁；影像学检查显示存在胸膜渗出。以上5项，24 h内出现1项记1分，BISAP评分范围为0～5分[5]。设定Ranson评分和BISAP的截断值为3分[6]。
MCTSI评分系统：胰腺炎性反应分级：正常胰腺（0分），胰腺和（或）胰周炎性改变（2分），单发或多个积液区或胰周脂肪坏死（4分）；胰腺坏死分级：无胰腺坏死（0分），坏死范围＜30%（2分），坏死范围＞30%（4分）；胰腺外并发症，包括胸腔积液、腹水、血管或胃肠道等（2分）。评分≥4分可诊断为中重度AP（MSAP）或重度AP（SAP）；评分＜4分轻度AP（MAP）。
1.3 统计学方法
采用SPSS 13.0统计学软件进行分析处理。计量数据采用均数±标准差表示，组间比较采用方差分析；计数资料采用百分比表示，组间比较采用χ2检验；等级资料相关性分析采用Spearman相关。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 一般情况
共纳入117例AP患者，其中男75例，女42例；年龄28～71岁，平均（53.21±1.35）岁；共有73例肝功能异常。按照分组标准，A组64例，其中男39例，女25例，平均年龄（54.32±2.08）岁；B组37例，男22例，女15例，平均年龄（52.94±3.05）岁；C组16例，男14例，女2例，平均年龄（53.46±2.78）岁。3组一般资料比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。
所有纳入研究的患者中，MAP 73例，MSAP 28例，SAP 16例，其中A、B、C组各有MAP 46、23、4例，MSAP分别有12、9、7例，SAP分别有6、5、5例。肝衰竭标准C组中SAP和MSAP共12例，占全部肝衰竭的75.0%；而MAP仅为25.0%。3组患者AP严重程度差异有统计学意义（χ2=12.184，P=0.002），且肝功能异常程度与AP严重程度呈正相关rs =0.274，P=0.003）。见表 1。
表1
各组AP严重程度比较[例（%）]
胆源性AP有52例，酒精性AP 39例，高三酰甘油血症性AP 19例，其他AP 7例。3组患者病因构成比较，差异无统计学意义（χ2=5.470，P=0.472）。见表 2。
表2
各组AP病因比较[例（%）]
2.2 评分系统比较
A、B、C组Ranson评分≥3分者分别为19、18、12例，BISAP评分≥3分者分别为16、16、13例，而MCTSI≥4分者分别为18、14、12例。各评分系统3组间比较差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表 3。
表3
各组患者Ranson、BISAP、MCTSI评分比较[例（%）]
2.3 实验室检查指标异常情况
3组患者血清淀粉酶、白细胞计数、血红蛋白、血糖、凝血酶原时间、血肌酐、血尿素氮、总胆固醇、三酰甘油指标异常率组间差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表 4。
表4
各组患者实验室指标异常情况[例（%）]
3 讨论
AP是消化系统常见的急重症，易引起全身炎症反应、多器官功能衰竭，20%～30%发展为SAP，其病程凶险，临床发展迅速，病死率高；而并发多个器官功能衰竭是其病死率较高的主要原因。常见的器官功能衰竭有：呼吸衰竭，主要包括急性呼吸窘迫综合征；循环衰竭，主要包括心动过速、低血压或休克；肾功能衰竭，主要包括少尿、无尿和血清肌酐升高[7]。肝脏毗邻胰腺，胰腺血液回流至门静脉，经过肝脏的代谢和处理后进入血循环，AP时胰腺局部所产生的细胞因子和其他炎症介质进入肝脏，而肝脏的库普弗细胞是体内最大的固定巨噬细胞群，因此，肝脏是AP时常累及的胰外器官之一[8]。AP导致肝功能受损的机制包括：①诱发AP的因素同时损伤肝脏；②胰腺水肿对胆道有堵塞作用，损伤肝细胞；③AP释放的炎性因子对肝细胞有损害作用[9]。He等[10]发现诱发大鼠AP后6～12 h就可出现急性肝功能受损，表现为血清转氨酶和胆红素增高；电子显微镜下肝细胞发生变化，而此时大鼠的肺脏和肾脏尚未出现改变，因此认为水肿性AP最早发生改变的胰腺外器官是肝脏。李海燕等[11]观察到实验性AP肝组织的病理形态学变化为部分血窦扩张，血液淤滞，大量血小板附着在内皮细胞表面，肿胀变形，形成微血栓；同时可见部分肝细胞线粒体肿胀，核发生边集。AP引起的肝功能异常临床发生率接近100%[12]。SAP易并发肝衰竭，不仅使SAP患者预后不佳，且增加SAP的病死率。
在纳入本组117例AP患者中，发生肝功能异常者为73例，发生率为62.39%。任文涛等[13]报道AP合并肝损害的发生率为53%。研究中AP患者的性别和年龄对肝功能损害程度无影响与高崎[14]的报道一致。有研究发现56%的AP患者出现肝功能损害，MAP和SAP之间差异有统计学意义[15]。本研究结果与以上研究有一定差异，可能与肝功能衡量指标不同有关，也可能选用AP的诊断标准有关。在本研究中发现达到肝衰竭标准的患者中SAP和MSAP占全部肝衰竭的75.0%，而MAP仅为25.0%，与赵玲[16]研究结果类似。国内其他的研究大都支持AP肝损害的程度与病情严重性呈正相关[17-21]。但也有研究认为AP合并肝功能损害中肝酶上升与AP轻重无关[22]。本研究同时比较了AP病因对肝功能异常的影响，发现胆源性AP、酒精性AP、高三酰甘油血症性AP易发生肝功能异常，与多数研究结果类似[23-25]。
在本研究中同时采用评分系统（Ranson评分、BISAP、MCTSI）比较了AP严重程度与肝功能的关系，发现Ranson、BISAP、MCTSI与预测AP患者发生肝功能异常的风险有明显的相关性。BISAP评分体系在美国大规模的AP病例研究中得到推广和验证，被认为是一种能够预测AP严重程度及住院患者风险病死率的简便、精确的评分系统[26-27]。有研究报道BISAP评分系统与急性生理与慢性健康（APACHE）Ⅱ评分系统、Ranson评分系统以及CTSI评分系统在评估SAP的正确率差异均无统计学意义，认为BISAP评分系统作为一种新型的、简便的评分体系可推广应用于SAP的评估[28]。也有研究报道了对全身并发症、器官衰竭及死亡的判断中BISAP评分的最佳约登指数最大[29]。目前尚无BISAP评分系统用于评估AP发生肝功能损害的研究报道，BISAP在24 h内即可较为准确预测AP是否发展为SAP的评分系统，是否可用于预测AP发生肝功能损害的风险，还有待进一步研究。
本研究发现3组患者血淀粉酶、凝血酶原时间、白细胞计数、血肌酐、三酰甘油、总胆固醇、血红蛋白、血尿素氮指标异常率组间差异均无统计学意义（P > 0.05）。有研究报道肝衰竭组患者在血淀粉酶、尿淀粉酶、血糖、三酰甘油、总胆红素、凝血酶原时间、白细胞计数、血肌酐、APACHEⅡ评分、低氧血症发生率、白蛋白水平的差异在两组间差异有统计学意义；总胆固醇、血小板、血红蛋白、血尿素氮、电解质在两组间差异均无统计学意义[14]。AP的肝功能损害主要表现为ALT或AST升高或同时伴有总胆红素升高，入院时患者的血、尿淀粉酶明显升高、白细胞计数以及血糖增高者，AP肝功能可能受损[30]。
综上所述，AP并发肝功能损害甚至肝功能衰竭是由多种因素造成的，AP并发肝功能损害者血淀粉酶、凝血酶原时间、白细胞计数、血肌酐、三酰甘油、BISAP评分以及MCTSI的变化是否可作为判断AP并发肝功能损害辅助指标，还有待进一步研究。AP所致肝损害在初期通常较为轻微，但容易发展为肝衰竭。因此，正确评估相关危险因素，加强监护注意观察病情，并加以保肝预防，有助于防止肝功能严重受损甚至衰竭，对于延长AP患者生命，降低病死率具有重要意义。
急性胰腺炎（AP）是临床常见的危急重症，发病率逐年升高，病死率仍居高不下。AP引起体内细胞因子及炎性因子释放导致多器官的异常病理生理改变和器官功能衰竭，肝脏是AP常累及的器官，可引起肝功能异常[1]，肝损害可加重AP病情，增加其病死率。早期评估AP患者并发肝功能不全甚至肝功能衰竭的危险因素，对采取相应措施、挽救患者生命具有重要意义。本研究通过对2012年－2014年成都市第六人民医院收治AP患者的临床资料进行对比分析，以探讨AP发生肝功能异常的相关危险因素。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
选择2012年6月－2014年12月成都市第六人民医院收治的AP患者为研究对象。纳入标准：①住院资料齐全，实验室检查必须包括血常规、肝功能、血尿淀粉酶及脂肪酶、出凝血时间。②符合2012年制定的AP诊断标准：参照中华医学会消化病学分会胰腺疾病学组制定的《中国急性胰腺炎诊治指南》[2]。临床上符合以下3项特征中的2项，即可诊断为AP：A.与AP符合的腹痛（急性、突发、持续、剧烈的上腹部疼痛，常向背部放射）；B.血清淀粉酶和（或）脂肪酶活性至少高于正常上限值3倍；C.增强CT/MRI或腹部超声呈AP影像学改变[2]。AP严重程度分级按照2012年诊断标准判定[2]。排除标准：①有肝脏或肾脏慢性疾病、严重的心肺功能疾患的基础疾病；②住院资料不全；③住院期间出院或转院导致不能追踪治疗情况者。
1.2 方法
1.2.1 分组方法
根据纳入研究的AP患者的肝功能情况分为：肝功能基本正常或轻度异常组（A组）、肝功能中度异常组（B组）、肝衰竭组（C组）。入组标准：A组：肝功能正常或谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和谷氨酰转移酶（GGT）、血清总胆红素中一项升高不超过正常上限3倍。B组：ALT、AST、ALP和GGT中一项升高大于正常上限3倍，或总胆红素升高超过正常上限3倍但未超过10倍。C组：总胆红素大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1μmol/L。
肝衰竭诊断标准：参照2012年版的肝衰竭诊治指南，总胆红素大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1μmol/L视为肝功能衰竭[3]。肝功能评价指标：肝脏酶学指标包括ALT、AST、ALP和GGT以及胆红素指标包括总胆红素、直接胆红素和间接胆红素。参考值范围：ALT：9～50 U/L；AST：15～40 U/L；ALP：45～125 U/L；GGT：10～60 U/L；总胆红素：3.4～20.5μmol/L；直接胆红素：0～6.8μmol/L；间接胆红素：1.4～13.7μmol/L。
1.2.2 研究方法
收集AP患者住院的临床资料，包括病因（胆源性、酒精性、高三酰甘油血症性、其他）、年龄、性别、腹部增强CT检查结果[按照改良CT严重指数（MCTSI）]、实验室检查结果（包括血常规、血淀粉酶、血糖、血脂、肝功能、凝血酶原时间、肾功能），进行Ranson评分和AP严重程度的床边指数（BISAP）评分。
Ranson评分系统包括11项指标，入院时5项和48 h 6项指标，按照病因为胆源性和酒精性不同评分，非胆源性亦非酒精性或2种病因并存者采用酒精性病因评分标准[4]。
BISAP评分是新型用于评估AP的评分体系，包括患者入院24 h内的尿素氮水平、受损精神状态、全身炎症反应综合征、年龄、胸腔积液5项内容。主要包括尿素氮＞25 mg/dL（11.67 mmol/L）；意识障碍（格拉斯哥昏迷量表评分＜15分）；全身炎症反应综合征；年龄＞60岁；影像学检查显示存在胸膜渗出。以上5项，24 h内出现1项记1分，BISAP评分范围为0～5分[5]。设定Ranson评分和BISAP的截断值为3分[6]。
MCTSI评分系统：胰腺炎性反应分级：正常胰腺（0分），胰腺和（或）胰周炎性改变（2分），单发或多个积液区或胰周脂肪坏死（4分）；胰腺坏死分级：无胰腺坏死（0分），坏死范围＜30%（2分），坏死范围＞30%（4分）；胰腺外并发症，包括胸腔积液、腹水、血管或胃肠道等（2分）。评分≥4分可诊断为中重度AP（MSAP）或重度AP（SAP）；评分＜4分轻度AP（MAP）。
1.3 统计学方法
采用SPSS 13.0统计学软件进行分析处理。计量数据采用均数±标准差表示，组间比较采用方差分析；计数资料采用百分比表示，组间比较采用χ2检验；等级资料相关性分析采用Spearman相关。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 一般情况
共纳入117例AP患者，其中男75例，女42例；年龄28～71岁，平均（53.21±1.35）岁；共有73例肝功能异常。按照分组标准，A组64例，其中男39例，女25例，平均年龄（54.32±2.08）岁；B组37例，男22例，女15例，平均年龄（52.94±3.05）岁；C组16例，男14例，女2例，平均年龄（53.46±2.78）岁。3组一般资料比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。
所有纳入研究的患者中，MAP 73例，MSAP 28例，SAP 16例，其中A、B、C组各有MAP 46、23、4例，MSAP分别有12、9、7例，SAP分别有6、5、5例。肝衰竭标准C组中SAP和MSAP共12例，占全部肝衰竭的75.0%；而MAP仅为25.0%。3组患者AP严重程度差异有统计学意义（χ2=12.184，P=0.002），且肝功能异常程度与AP严重程度呈正相关rs =0.274，P=0.003）。见表 1。
表1
各组AP严重程度比较[例（%）]
胆源性AP有52例，酒精性AP 39例，高三酰甘油血症性AP 19例，其他AP 7例。3组患者病因构成比较，差异无统计学意义（χ2=5.470，P=0.472）。见表 2。
表2
各组AP病因比较[例（%）]
2.2 评分系统比较
A、B、C组Ranson评分≥3分者分别为19、18、12例，BISAP评分≥3分者分别为16、16、13例，而MCTSI≥4分者分别为18、14、12例。各评分系统3组间比较差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表 3。
表3
各组患者Ranson、BISAP、MCTSI评分比较[例（%）]
2.3 实验室检查指标异常情况
3组患者血清淀粉酶、白细胞计数、血红蛋白、血糖、凝血酶原时间、血肌酐、血尿素氮、总胆固醇、三酰甘油指标异常率组间差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表 4。
表4
各组患者实验室指标异常情况[例（%）]
3 讨论
AP是消化系统常见的急重症，易引起全身炎症反应、多器官功能衰竭，20%～30%发展为SAP，其病程凶险，临床发展迅速，病死率高；而并发多个器官功能衰竭是其病死率较高的主要原因。常见的器官功能衰竭有：呼吸衰竭，主要包括急性呼吸窘迫综合征；循环衰竭，主要包括心动过速、低血压或休克；肾功能衰竭，主要包括少尿、无尿和血清肌酐升高[7]。肝脏毗邻胰腺，胰腺血液回流至门静脉，经过肝脏的代谢和处理后进入血循环，AP时胰腺局部所产生的细胞因子和其他炎症介质进入肝脏，而肝脏的库普弗细胞是体内最大的固定巨噬细胞群，因此，肝脏是AP时常累及的胰外器官之一[8]。AP导致肝功能受损的机制包括：①诱发AP的因素同时损伤肝脏；②胰腺水肿对胆道有堵塞作用，损伤肝细胞；③AP释放的炎性因子对肝细胞有损害作用[9]。He等[10]发现诱发大鼠AP后6～12 h就可出现急性肝功能受损，表现为血清转氨酶和胆红素增高；电子显微镜下肝细胞发生变化，而此时大鼠的肺脏和肾脏尚未出现改变，因此认为水肿性AP最早发生改变的胰腺外器官是肝脏。李海燕等[11]观察到实验性AP肝组织的病理形态学变化为部分血窦扩张，血液淤滞，大量血小板附着在内皮细胞表面，肿胀变形，形成微血栓；同时可见部分肝细胞线粒体肿胀，核发生边集。AP引起的肝功能异常临床发生率接近100%[12]。SAP易并发肝衰竭，不仅使SAP患者预后不佳，且增加SAP的病死率。
在纳入本组117例AP患者中，发生肝功能异常者为73例，发生率为62.39%。任文涛等[13]报道AP合并肝损害的发生率为53%。研究中AP患者的性别和年龄对肝功能损害程度无影响与高崎[14]的报道一致。有研究发现56%的AP患者出现肝功能损害，MAP和SAP之间差异有统计学意义[15]。本研究结果与以上研究有一定差异，可能与肝功能衡量指标不同有关，也可能选用AP的诊断标准有关。在本研究中发现达到肝衰竭标准的患者中SAP和MSAP占全部肝衰竭的75.0%，而MAP仅为25.0%，与赵玲[16]研究结果类似。国内其他的研究大都支持AP肝损害的程度与病情严重性呈正相关[17-21]。但也有研究认为AP合并肝功能损害中肝酶上升与AP轻重无关[22]。本研究同时比较了AP病因对肝功能异常的影响，发现胆源性AP、酒精性AP、高三酰甘油血症性AP易发生肝功能异常，与多数研究结果类似[23-25]。
在本研究中同时采用评分系统（Ranson评分、BISAP、MCTSI）比较了AP严重程度与肝功能的关系，发现Ranson、BISAP、MCTSI与预测AP患者发生肝功能异常的风险有明显的相关性。BISAP评分体系在美国大规模的AP病例研究中得到推广和验证，被认为是一种能够预测AP严重程度及住院患者风险病死率的简便、精确的评分系统[26-27]。有研究报道BISAP评分系统与急性生理与慢性健康（APACHE）Ⅱ评分系统、Ranson评分系统以及CTSI评分系统在评估SAP的正确率差异均无统计学意义，认为BISAP评分系统作为一种新型的、简便的评分体系可推广应用于SAP的评估[28]。也有研究报道了对全身并发症、器官衰竭及死亡的判断中BISAP评分的最佳约登指数最大[29]。目前尚无BISAP评分系统用于评估AP发生肝功能损害的研究报道，BISAP在24 h内即可较为准确预测AP是否发展为SAP的评分系统，是否可用于预测AP发生肝功能损害的风险，还有待进一步研究。
本研究发现3组患者血淀粉酶、凝血酶原时间、白细胞计数、血肌酐、三酰甘油、总胆固醇、血红蛋白、血尿素氮指标异常率组间差异均无统计学意义（P > 0.05）。有研究报道肝衰竭组患者在血淀粉酶、尿淀粉酶、血糖、三酰甘油、总胆红素、凝血酶原时间、白细胞计数、血肌酐、APACHEⅡ评分、低氧血症发生率、白蛋白水平的差异在两组间差异有统计学意义；总胆固醇、血小板、血红蛋白、血尿素氮、电解质在两组间差异均无统计学意义[14]。AP的肝功能损害主要表现为ALT或AST升高或同时伴有总胆红素升高，入院时患者的血、尿淀粉酶明显升高、白细胞计数以及血糖增高者，AP肝功能可能受损[30]。
综上所述，AP并发肝功能损害甚至肝功能衰竭是由多种因素造成的，AP并发肝功能损害者血淀粉酶、凝血酶原时间、白细胞计数、血肌酐、三酰甘油、BISAP评分以及MCTSI的变化是否可作为判断AP并发肝功能损害辅助指标，还有待进一步研究。AP所致肝损害在初期通常较为轻微，但容易发展为肝衰竭。因此，正确评估相关危险因素，加强监护注意观察病情，并加以保肝预防，有助于防止肝功能严重受损甚至衰竭，对于延长AP患者生命，降低病死率具有重要意义。
