Synthese antitumoraktiver Triterpen-Carbonsäure-Derivate und deren biologische Evaluierung

Abstract

Targeted tumor therapy enables the specific addressing of biochemical processes within the tumor cell, selectively restricting the growth or viability of the tumor cell through its inhibition or promotion. Since mitochondria are responsible not only for the cell's energy metabolism but also serve as a reservoir for apoptosis-regulating proteins, they are particularly important given that their metabolism and membrane potential are altered in malignant tumor cells. In the context of these developments, natural products often act as source or pharmacophores, with pentacyclic triterpenes playing a significant role. In this work, the cytotoxicity of rhodamine-triterpene conjugates (targeting mitochondria) was increased to IC50 values in the subnanomolar range through targeted modifications, and their fluorescence properties were optimized for in-vivo investigations. This has been confirmed and further explored in numerous biological assays, now allowing a precise structure-activity relationship (SAR) for the highly active, selective, and resistance-overcoming mitocanes.

Mithilfe der zielgerichteten Tumortherapie können spezifische biochemische Prozesse in der Tumorzelle adressiert werden, um durch deren Hemmung oder Förderung das Wachstum bzw. Überleben der Tumorzelle selektiv einzuschränken. Da Mitochondrien nicht nur für den Energiestoffwechsel der Zelle verantwortlich sind sondern auch als Reservoir für apoptose-regulierende Proteine dienen, sind sie vor allem in Anbetracht der Tatsache, dass ihr Metabolismus sowie Membranpotential in malignen Tumorzellen erhöht ist, ein wichtiges Target. Dabei stehen häufig Naturstoffe als Ausgangsmaterialien oder Vorbilder im Mittelpunkt, wobei pentacyclische Triterpene eine bedeutsame Rolle einnehmen. Im Rahmen dieser Arbeit konnte die Cytotoxizität von Rhodamin-Triterpen-Konjugaten als Mitocane durch gezielte Modifikationen bis hin zu IC50-Werten im subnanomolaren Bereich gesteigert werden und deren Fluoreszenzeigenschaften für in-vivo-Untersuchungen optimiert werden. Dies wurde in zahlreichen biologischen Assays bestätigt als auch näher untersucht und lässt nun das Aufstellen einer genauen SAR für die hochaktiven, selektiven sowie resistenzüberwindenen Mitocane zu.