Бесплодие остается одной из наиболее актуальных проблем современного общества [1]. Частота бесплодия в супружеских парах репродуктивного возраста колеблется от 10 до 20% и имеет тенденцию к увеличению [2]. Наиболее распространенными причинами первичного женского бесплодия являются инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), аномалии развития матки и маточных труб, нарушения нейроэндокринной регуляции репродуктивной системы. Вторичное бесплодие, как правило, ассоциировано с трубно-перитонеальным фактором, инициированным проведением абортов и оперативных вмешательств на органах малого таза [3].
Частота наступления беременности и овариальный резерв у пациенток с эндометриозом
У пациенток с бесплодием в 20—48% случаев выявляется эндометриоз [1]. Нередко бесплодие может являться единственным клиническим проявлением наружного генитального эндометриоза. Частота бесплодия при всех локализациях эндометриоза примерно в 3—4 раза превышает частоту бесплодия в популяции [4]. Вероятность наступления беременности в каждом отдельном менструальном цикле у здоровых женщин составляет 15—20%, тогда как у женщин с эндометриозом без лечения она снижается до 2—10% [3]. При минимальных и легких формах эндометриоза спонтанная беременность может наступить примерно у 50% женщин без лечения, при умеренном эндометриозе — у 25% женщин, при тяжелых формах доля наступления самостоятельной беременности крайне низкая [5, 6].
Все существующие на сегодняшний день объяснения эндометриоз-ассоциированного бесплодия носят лишь гипотетический характер. Предполагается, что основными механизмами нарушения фертильности при эндометриозе являются перитонеальные, овариальные факторы, а также факторы, связанные с изменением рецептивности эндометрия. Существует мнение, что клинические проявления эндометриоза ассоциированы с тяжестью заболевания, однако данная корреляция, по мнению разных авторов, варьирует.
Предложенная в 1997 г. Американским обществом по репродуктивной медицине (rASRM) классификация эндометриоза широко применяется и в настоящее время. Согласно этой классификации, в зависимости от локализации и размера эндометриоидных очагов, а также выраженности спаечного процесса выделяют 4 стадии эндометриоза: минимальную (1—5 баллов), легкую (6—15 баллов), умеренную (16—40 баллов), тяжелую (>40 баллов).
Данная классификация позволяет оценить тяжесть заболевания, но малоинформативна при оценке степени инвазии эндометриоидных поражений. В связи с этим для описания глубоких форм эндометриоза в 2011 г. F. Tuttlies предложена классификация ENZIAN, которая позволяет наиболее полно оценить тяжесть глубокого инфильтративного эндометриоза (ГИЭ), описать локализацию и степень инвазии инфильтрата. В отечественной практике наиболее часто используют «хирургическую» классификацию ретроцервикального эндометриоза, предложенную в 1992 г. академиком Л.В. Адамян. Эта классификация учитывает вовлечение в патологический процесс ректовагинальной клетчатки, крестцово-маточных связок, влагалища, а также ректосигмоидного отдела с учетом степени инвазии стенки толстой кишки. Для прогнозирования наступления беременности после оперативного вмешательства и хирургического подтверждения эндометриоза в 2009 г. G. Adamson предложил использовать индекс фертильности (Endometriosis Fertility Index — EFI) (табл. 1, 2). С помощью EFI можно прогнозировать вероятность наступления беременности, основываясь на гинекологическом анамнезе пациентки, а также на информации, полученной во время оперативного вмешательства [4]. Необходимые для подсчета EFI данные характеризуют функцию яичников и маточных труб, а также отражают стадию эндометриоза согласно классификации rASRM. Рядом авторов, в том числе D. Wei и соавт. (2011), C. Tomassetti и соавт. (2013), J. Boujenah и соавт. (2015), проводилась оценка частоты наступления беременности с применением EFI (показатель варьирует от 0 до 10) [7]. В результате исследований сделаны следующие выводы: при значении показателя EFI от 7 до 10 пациентке можно рекомендовать планировать беременность самостоятельно. При EFI 5—6 самостоятельно планировать беременность рекомендуется только в случае молодого возраста женщины и при хороших показателях уровня антимюллерова гормона (АМГ), в остальных случаях необходимо рекомендовать проведение программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).
Таблица 1. Индекс фертильности при эндометриозе
| Данные анамнеза | Данные хирургического вмешательства | ||||
| фактор | определение | баллы | фактор | определение | баллы |
| Возраст, годы | ≤35 | 2 | LF-оценка | 7—8 | 3 |
| 36—39 | 1 | 4—6 | 2 | ||
| ≥40 | 0 | 1—3 | 0 | ||
| Длительность периода бесплодия, годы | ≤3 | 2 | AFS-классификация | <16 | 1 |
| Оценка эндометриоза | |||||
| >3 | 0 | ≥16 | 0 | ||
| Предыдущие беременности | Наличие | 1 | AFS-классификация | менее 71 | 1 |
| Отсутствие | 0 | Полная оценка | ≥71 | 0 | |
| Итог данных анамнеза: _____ | Итог хирургических данных: _____ | ||||
Индекс фертильности = +
Таблица 2. Наименьшая функциональная оценка по заключению хирурга
| Оценка | Описание | |
| 4 | Нормальная | |
| 3 | Легкая степень дисфункции | |
| 2 | Умеренная дисфункция | |
| 1 | Тяжелая дисфункция | |
| 0 | Отсутствие органа / потеря функции | |
| Локализация | Слева | Справа |
| Фаллопиева труба | ||
| Фимбрии | ||
| Яичник | ||
| Наименьшая оценка функции (Least Function score, LF) | ||
В ряде исследований оценивалась распространенность внутреннего эндометриоза (аденомиоза) у пациенток с другими формами эндометриоза. M. Bazot и соавт. сообщили о распространенности аденомиоза у 27% пациенток с эндометриозом [8]. В исследовании Y. Dai и соавт. аденомиоз выявлен у 15,8% пациенток с ГИЭ и встречался значительно чаще, чем у пациенток без ГИЭ [10]. Выделяют четыре стадии диффузного аденомиоза в зависимости от распространения патологического процесса, а также различают узловую и очаговую формы [11] (рис. 1). Данных о частоте выявления различных форм аденомиоза в литературе сравнительно мало. По наблюдению ряда авторов, диффузная форма встречается у 50—70% больных аденомиозом, а узловая форма наблюдается реже — лишь у 3—8% женщин [12—14].
Рис. 1. Гистоморфологическая классификация аденомиоза.
а — стадии аденомиоза; б — формы аденомиоза (Л.В. Адамян, Е.Н. Андреева, 1997 [11]).
Многие авторы предполагают, что существует выраженная связь между тяжестью эндометриоза и снижением фертильности [15]. По мнению O. Shebl и соавт., уровни АМГ значительно ниже у пациенток с тяжелым эндометриозом [16]. Однако, согласно данным F. Mostaejeran и соавт. (2015), не получено корреляции между тяжестью эндометриоза и уровнем АМГ [17]. N. Lemos и соавт. (2008) сообщили, что у пациенток даже с минимальными и легкими формами эндометриоза наблюдается снижение овариального резерва [18]. Результаты двух метаанализов, опубликованные в 2014 г., показали, что при минимальном и умеренном эндометриозе удаление эндометриоидных имплантатов способствует повышению частоты наступления клинической беременности, а также улучшает шансы на живорождение [19, 20]. В эти метаанализы включены результаты крупного канадского многоцентрового исследования, согласно которому кумулятивная вероятность наступления беременности увеличилась до 30,7% после лапароскопического удаления очагов поверхностного эндометриоза [21].
Частота встречаемости эндометриоидных кист яичников среди женщин с наружным генитальным эндометриозом составляет 17—44%, при этом в 40% случаев наблюдается бесплодие [22—24]. В качестве возможных причин бесплодия при эндометриоидных кистах яичников рассматриваются дистрофические процессы в гранулезных клетках фолликулов, изменение состава фолликулярной жидкости, повышенный апоптотический индекс клеток гранулезы, дегенерация ооцитов [25]. В работах Л.В. Адамян и соавт. отмечено нарушение фолликулогенеза у женщин с эндометриозом, характеризующееся снижением общего количества фолликулов всех стадий развития [25—27]. При этом степень уменьшения количества фолликулов в яичниках женщин с эндометриозом зависит от стадии распространения патологического процесса и возраста пациентки. При наличии двусторонних эндометриоидных кист наблюдается снижение пула примордиальных фолликулов на 60—80%, а также базального числа малых антральных фолликулов на 80—90% [28]. Установлено также, что у больных эндометриозом в фолликулярной жидкости наблюдается повышение содержания IL-1β, IL-6 и TNF-α и снижение уровня VEGF [29—31]. Повышение уровня цитокинов может вызывать нарушения клеточного цикла и приводить к замедлению созревания ооцитов [32]. Снижение уровня VEGF у женщин с эндометриозом, в частности за счет нарушений ангиогенеза и трофики клеток яичника, может приводить к снижению качества эмбрионов и вероятности имплантации [32].
В исследовании P. Santulli и соавт. (2016) высказано мнение, что наличие эндометриоидных кист яичников само по себе не связано с повышенным риском бесплодия и снижением уровня АМГ, в то время как проведение хирургического лечения по поводу эндометриоидных кист ведет к более низкому уровню овариального резерва [33]. Авторы отметили, что снижение овариального резерва коррелирует с возрастом пациентки, размером и билатеральностью эндометриом, опытом хирурга и проведением повторных операций по поводу рецидива эндометриоидных кист (рис. 2). Согласно данным L. Goodman и соавт. (2016), женщины с эндометриомами имеют базовые значения уровня АМГ на 36% ниже, чем женщины с перитонеальным эндометриозом, и на 45% ниже, чем женщины без признаков эндометриоза при лапароскопии. В свою очередь, цистэктомия яичников оказывает в дальнейшем негативное воздействие на овариальный резерв [34]. В связи с этим большое значение имеет индивидуальный подход и информирование пациенток о негативном влиянии на овариальный резерв как самих эндометриоидных кист, так и проведения цистэктомии. Хотя до настоящего времени точные механизмы снижения овариального резерва до и после операции у женщин с эндометриоидными кистами яичников до конца не выяснены, известно, что послеоперационный овариальный резерв зависит от предоперационного потенциала яичников [35]. Только на основе тщательного дооперационного обследования пациенток с эндометриоидными кистами с учетом факторов риска снижения овариального резерва врач может выработать индивидуальный подход и сохранить репродуктивную функцию женщины.
Рис. 2. Двусторонние эндометриоидные кисты.
а — до операции; б — после двустороннего удаления эндометриоидных кист.
Согласно метаанализу, проведенному P. Vercellini и соавт. (2014), сочетание аденомиоза с ГИЭ приводит к значительному снижению репродуктивного потенциала и в еще большей степени ухудшает прогноз наступления беременности после оперативного лечения [36]. Данный систематический обзор включает 5 исследований, оценивающих репродуктивный прогноз у пациенток, перенесших хирургическое лечение ректовагинального и колоректального эндометриоза [37—39]. Показатель отношения риска снижения вероятности развития клинической беременности варьировал от 0,23 до 0,46 [40, 41]. Общий показатель отношения рисков составил 0,32 (95% ДИ от 0,16 до 0,66), что свидетельствует о 68% снижении вероятности наступления беременности в группе пациенток с ректовагинальным и колоректальным эндометриозом в сочетании с аденомиозом [36].
Исходы беременности
Согласно данным L. Saraswat и соавт. (2017), у пациенток с эндометриозом при наступлении беременности значительно повышен риск ее потери на ранних сроках [42]. В исследовании P. Santulli и соавт. (2016) изучалась взаимосвязь между тяжестью, формой эндометриоза и частотой самопроизвольных патологических прерываний беременности у пациенток трех групп: с поверхностным эндометриозом (1-я), эндометриоидными кистами яичников (2-я) и глубоким инфильтративным эндометриозом (3-я). Обнаружено, что частота самопроизвольных патологических прерываний беременности увеличивается при всех формах эндометриоза. Однако частота самопроизвольных патологических прерываний беременности в анамнезе у женщин с поверхностным эндометриозом (1-я группа) по сравнению с женщинами 2-й и 3-й групп была несколько выше и составила 37,9% (против 26,9% и 27,2% соответственно) (рис. 3). По мнению авторов исследования, вероятным объяснением полученных результатов может быть тот факт, что ранние, метаболически более активные очаги могут вызывать молекулярные изменения воспалительного характера, уровень которых выше по сравнению с активностью фиброзно измененных очагов при поздних стадиях эндометриоза. Помимо этого, нарушение репродуктивной функции у женщин с тяжелым эндометриозом приводит к общему снижению количества беременностей и, как следствие, к снижению частоты самопроизвольных патологических прерываний беременности [33].
Рис. 3. Наружный генитальный эндометриоз брюшины малого таза (а, б).
Согласно данным многоцентрового когортного исследования, проведенного C. Exacoustos и соавт. в 2016 г., наличие ГИЭ во время беременности связано с более высоким риском акушерских осложнений: это преждевременные роды (p=0,0001), предлежание плаценты (p<0,0001), отслойка плаценты (p=0,0392) и гипертония (p=0,0129) [43]. Высокая распространенность аденомиоза у пациенток с ГИЭ может действовать как фактор, влияющий на аномалии прикрепления плаценты.
В исследовании C. Scala и соавт. (2018) впервые изучено влияние диффузного и очагового аденомиоза на исходы беременности [44]. Вероятно, более высокий риск акушерских осложнений у женщин данной группы может быть обусловлен резистентностью эндометрия к прогестерону, недостаточной сократительной активностью матки, воспалением, аномальной инвазией трофобласта в соединительную зону из-за патологического ремоделирования спиральных артерий миометрия.
В работе T. Yorifuji и соавт. (2013) проводилось измерение кровотока в миометрии и плаценте с использованием магнитно-резонансной ангиографии у женщин с аденомиозом, у которых было серьезное отставание роста плода [45]. Авторами доказано, что в области аденомиоза матки отмечен обильный кровоток, в то время как в плаценте он снижен. Это подтверждает предположение о том, что несбалансированная перфузия плаценты является одной из возможных причин задержки роста плода.
Влияние хирургического лечения на фертильность пациенток с колоректальным эндометриозом
У 5,3—12% женщин с эндометриозом встречается колоректальный эндометриоз, который представляет собой наиболее тяжелую форму ГИЭ [46, 47]. Пациентки с колоректальным эндометриозом помимо «классических» для эндометриоза жалоб могут предъявлять жалобы на вздутие живота, кишечные спазмы, диарею, запор, боли при дефекации, наличие слизи и крови в кале. Эти симптомы могут носить как циклический, так и ациклический характер. Клиническая картина при этом зависит не только от степени эндометриоидной инфильтрации стенки толстой кишки, но и от локализации поражения [48].
Мнения различных авторов по вопросу влияния хирургического лечения эндометриоза на фертильность неоднозначны. Проведение медикаментозной терапии у пациенток с ГИЭ, в особенности с тяжелыми формами колоректального эндометриоза, имеет крайне ограниченную эффективность. Этот факт связан с временным влиянием гормональной терапии на эндометриальный и гладкомышечный компоненты инфильтрата и отсутствием эффекта терапии на обширный фиброзный компонент [49].
Неопровержимым является факт уменьшения симптомов боли и улучшения качества жизни пациенток после хирургического лечения эндометриоза с полным удалением эндометриоидных поражений (ESHRE, 2014) [50]. Однако, согласно данным недавних исследований, не рекомендуется проведение хирургического вмешательства по поводу ГИЭ у женщин с бесплодием с целью улучшения результатов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [51]. Тем не менее, согласно альтернативному мнению авторов, проведение операции по поводу ГИЭ может увеличить частоту наступления спонтанной беременности до 25—35% [51]. У женщин с бесплодием и ГИЭ решение вопроса о хирургическом лечении следует принимать совместно с репродуктологом с учетом возраста и показателей овариального резерва. Вопрос о необходимости проведения и объеме хирургического лечения должен решаться при непосредственной оценке всех преимуществ и рисков операции.
В зависимости от степени и уровня инвазии эндометриоидного инфильтрата возможно выполнение резекции или «шейвинга» толстой кишки. Согласно исследованиям N. Bourdel и соавт. (2018), показатель наступления беременности у пациенток с колоректальным эндометриозом после «шейвинга» составил 73%, после резекции кишки — 69% [30] (рис. 4).
Рис. 4. Оперативное лечение колоректального эндометриоза.
а — резекция ректосигмоидного отдела толстой кишки с эндометриоидным инфильтратом; б, в — этапы наложения циркулярного анастомоза толстой кишки.
C. Ferrier и соавт. (2018) оценивали результаты наступления беременности у женщин после тяжелых осложнений хирургического лечения колоректального эндометриоза. У 83,3% включенных в исследование пациенток осложнения классифицированы как IIIb степень согласно классификации Clavien—Dindo [52]. Общая частота наступления беременности составила 41,2%. Из них у 80% беременность наступила спонтанно, у 20% — после применения ВРТ [53].
S. Bendifallah и соавт. (2017) в своем исследовании сравнили показатели фертильности у пациенток с колоректальным эндометриозом, которым проводили ВРТ в качестве первой линии лечения бесплодия (группа А), с показателями фертильности у пациенток группы В, которым на первом этапе проводилась операция с последующим проведением ВРТ [46]. Показатели оценивали и сравнивали в соответствии с каждым вариантом лечения в следующих подгруппах: 1) хороший прогноз (возраст 35 лет, уровень АМГ >2 нг/мл и отсутствие аденомиоза); 2) низкий уровень сывороточного АМГ (<2 нг/мл); 3) возраст (>35 лет); 4) наличие аденомиоза. При этом совокупный коэффициент рождаемости после 1-го цикла ЭКО в группах В и А составил 32,7% и 13,0%; после 2-го — 58,9% и 24,8%; после 3-го — 70,6% и 54,9% соответственно. У женщин подгруппы с хорошим прогнозом (1) не обнаружено различий в частоте наступления беременности между двумя вариантами лечения.
С одной стороны, согласно данным M. Ballester и соавт. (2017), у пациенток с бесплодием, прошедших предварительное полное хирургическое удаление очагов с последующим проведением ЭКО с применением метода интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ), суммарная частота наступления беременности составила 41,7% после 1-го цикла ЭКО-ИКСИ, 65% — после 2-го, 78,1% — после 3-го. Значительное снижение данного показателя наблюдалось у женщин, которым потребовалась сегментарная резекция по поводу колоректального эндометриоза по сравнению с теми, кому выполнены «шейвинг» толстой кишки или дисковидная резекция. Однако следует учитывать тот факт, что у пациенток, которым выполнен «шейвинг», наблюдались значительно меньший размер и степень инфильтрации эндометриозом, что, вероятно, указывает на менее тяжелое поражение кишки по сравнению с пациентками, которым проводилась сегментарная резекция. Хороший прогноз наступления беременности имели женщины, которым первый цикл ЭКО-ИКСИ был проведен спустя не более чем 18 мес после операции [54].
С другой стороны, публикации E. Mathieu d’Argent и соавт. (2010) [57], A. Capelle и соавт. (2015) [58], L. Mounsambote и соавт. (2017) [59] ориентированы на выполнение ЭКО в качестве первой линии лечения бесплодия у пациенток с колоректальным эндометриозом [8].
M. Ianieri и соавт. (2017) представили обзор литературы, в который вошли данные 38 исследований о рецидиве колоректального эндометриоза после операции. По мнению авторов обзора, главная проблема заключается в том, что данные о послеоперационных рецидивах в проведенных исследованиях сильно варьируют: во-первых, по причине разности понимания того, что считать рецидивом колоректального эндометриоз, во-вторых, в представленных исследованиях встречалась разная продолжительность наблюдения за пациентками в послеоперационном периоде. В связи с этим частота рецидива колоректального эндометриоза после операции варьировала от 2 до 43,5%. Факторами риска рецидива эндометриоза толстой кишки, по мнению авторов, является молодой возраст, высокий индекс массы тела и неполный объем выполненного хирургического вмешательства [55, 56]. Авторы считают, что причиной рецидива, связанного с более молодым возрастом, может быть отказ от послеоперационной гормональной терапии в связи с планированием беременности.
Заключение
Таким образом, в настоящее время остается открытым вопрос о том, что должно являться первой линией лечения у пациенток с бесплодием и колоректальным эндометриозом — экстракорпоральное оплодотворение или оперативное вмешательство. В связи с тем, что выполнение операции может значительно перенести время планирования беременности, а эффективность программ ВРТ существенно снижается при наличии эндометриоза, для ответа на этот вопрос необходимо проведение контролируемых рандомизированных исследований.
При решении вопроса о выборе первой линии лечения необходимо осуществлять информирование пациенток обо всех преимуществах и рисках, связанных как с проведением хирургического лечения, так и с отказом от него.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.