Введение
Распространенность и характеристика хронического болевого синдрома (ХБС) у пациентов с раком поджелудочной железы (РПЖ) предопределяет проведение эффективной и безопасной анальгетической терапии в рамках оказания паллиативной медицинской помощи [1]. Сохранение качества жизни пациентов с РПЖ является важной составляющей как для самого пациента, так и для его родственников. Наличие других клинических проявлений РПЖ наряду с ХБС предопределяет изменение фармакокинетических параметров применяемых анальгетиков за счет морфо-функциональных изменений органов и систем в условиях прогрессирования основного заболевания [2]. Клинико-функциональные особенности пациентов и генетические факторы на сегодняшний день имеют доказательства изменения профиля безопасности опиоидной терапии [3]. В общемировой литературе нами не найдено комплексной клинико-генетической оценки возможных прогностических факторов, влияющих на эффективность и безопасность применения опиоидов, что является актуальным с точки зрения сохранения качества жизни пациентов с РПЖ [4]. Современные методы вероятностно-прогностического моделирования позволяют определить предикторы комплексного воздействия с оценкой рангового вклада каждого из них.
Цель исследования — создать шкалу риска для прогнозирования опиоид-ассоциированной констипации у пациентов с РПЖ, получающих морфина сульфат.
Материал и методы
Предмет исследования — безопасность проводимой опиоидной терапии у 45 взрослых пациентов в возрасте 18—75 лет с установленным диагнозом «рак поджелудочной железы» (С25), получающих комбинированное лечение (оперативное + противоопухолевая лекарственная терапия) в КККОД им. А.И. Крыжановского (Красноярск). Все пациенты на момент включения в исследование имели фенотипически реализованный в послеоперационном периоде ХБС согласно критериям ВОЗ. Стадирование РПЖ осуществлялось согласно международной классификации стадий злокачественных новообразований (ЗНО) TNM 7 пересмотра [5]. Критерии включения в исследование: верифицированный РПЖ; оценка по шкале ECOG <3 баллов; проведенное оперативное вмешательство. Критерии исключения: скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <15 мл/мин; уровень гиперферментемии печеночных аминотрансфераз >трех норм; дыхательная недостаточность 3 и более ст.; гиперчувствительность к опиоидам; кахексия; эпилепсия; одновременный прием или период до 14 дней с момента окончания приема ингибиторов моноаминоксидазы (МАО). Пациенты включались в исследование после подписания информированного согласия. Исследование одобрено этическим комитетом КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого и проводилось в рамках государственного задания №056-00119-18-00 по теме «Разработка персонализированных подходов к безопасной и эффективной терапии хронической боли у пациентов с ЗНО». Дизайн исследования: открытое, краткосрочное, проспективное. Согласно протоколу исследования все пациенты с РПЖ с учетом клинических рекомендаций для купирования ХБС получали морфина сульфат и терапию сопутствующих заболеваний с максимальным исключением лекарственных средств (ЛС) «индьюсеров» и «субстратов» лекарственного метаболизма. Все пациенты проходили стандартное клинико-лабораторное обследование. Оценку интенсивности ХБС и эффективности опиоидной терапии проводили по 4-балльной шкале вербальных оценок (1 балл — легкая, 2 балла — умеренная, 3 балла — сильная, 4 балла — очень сильная боль). Качество жизни оценивали по шкале оценки симптомов в паллиативной медицине (ESAS), а выраженность нежелательных реакций (НР) — по шкале переносимости анальгетической терапии (0 — НР отсутствует, 1 — слабая НР, 2 — умеренно выраженная НР, 3 — НР сильной выраженности). Когнитивные функции оценивали по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE). Период наблюдения составил 5,95±0,67 мес. В рамках молекулярно-генетического исследования проводилось исследование однонуклеотидных вариантов (ОНВ) генов: ABCB1 (rs1045642, rs2032582, rs1128503); OPRM1 (rs 1799971); UGT2B7 (rs 7668258, rs12233719, rs7438135); CYP3A4 (rs2740574); CYP3A5 (rs776746); CYP3A4 (rs35599367); IL1B (rs1143627); PTGS2 (rs5275); LOC541472 (rs1800795) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени на детектирующем амплификаторе Rotor-Gene 6000 (Corbett Life Science, Австралия) с использованием технологии аллельной дискриминации TaqMan и коммерчески доступных флуоресцентных зондов (Applied Biosystems, США; «Синтол», РФ).
Статистическую обработку результатов исследования проводили с применением программного продукта IBM SPSS Statistics 20.0 (США). Нормальность распределения проверялась по критерию Колмогорова—Смирнова, Шапиро—Уилка. Непараметрические данные представлялись в виде медианы 1-го, 3-го квартилей; параметрические — в виде среднего арифметического и стандартного отклонения. Различия считались достоверными при уровне значимости p<0,05. Для оценки комплексного влияния клинико-генетических факторов на безопасность опиоидной терапии нами был использован метод машинного обучения с применением языка программирования Python с целью определения значимости прогностических признаков развития опиоид-ассоциированной констипации. ROC-анализ применяли для определения порога отсечения (cut-off value) каждого фактора.
Результаты
Клиническая характеристика наблюдаемых пациентов представлена в табл. 1.
Таблица 1. Общая характеристика пациентов с раком поджелудочной железы, n=45
|
Показатель |
Оценка |
|
Возраст, лет (Me: P25; P75) |
63 (56; 69) |
|
Мужчины, n (%) |
21 (43,75%) |
|
Женщины, n (%) |
24 (56,25%) |
|
ИМТ, кг/м2 (Me: P25; P75) |
21,67 (19,84; 24,38) |
|
Статус ECOG, баллы, M±σ |
1,67±0,48 |
|
Интенсивность ХБС по ЦРШ, баллы (Me: P25; P75) |
6 (6; 8) |
|
СКФ CKD-EPI, мл/мин (Me: P25; P75) |
84 (75; 98) |
|
АСТ, ед (Me :P25; P75) |
25 (18; 34) |
|
АЛТ, ед (Me: P25; P75) |
32 (18,3; 36) |
|
Билирубин, млмоль/л (Me: P25; P75) |
19,1 (10,7; 58,7) |
|
T2, n (%) |
3 (6,67%) |
|
T3, n (%) |
22 (48,89) |
|
T4, n (%) |
10 (22,22) |
|
Аденокарцинома, n (%) |
45(100) |
|
Общий белок, г/л (Me: P25; P75) |
64 (56; 72) |
|
Амилаза крови, ед/л (Me: P25; P75) |
42 (34; 54) |
|
Гемоглобин, г/л (Me: P25; P75) |
121 (107; 127) |
|
Синдром рак-обусловленной слабости, n (%) |
9 (4,05) |
|
Нутритивная недостаточность, n (%) |
17 (37) |
|
Желтуха, n (%) |
14 (6,3) |
|
Асцит, n (%) |
5 (2,25) |
|
MMSE, баллы (M±σ) |
27±1,13 |
|
Диспепсические проявления, n (%) |
25 (11,25) |
|
ESAS, баллы (M±σ) |
81 (72; 82) |
|
Индекс коморбидности Charlson, баллы (M±σ) |
5±1,71 |
Примечание. АСТ — аспартатаминотрансфераза; АЛТ — аланинаминотрансфераза; ИМТ — индекс массы тела; СКФ CKD-EPI — скорость клубочковой фильтрации по шкале CKD-EPI (Chronic Kidney Desease Epidemiology Collaboration); T2—T4 — стадии ЗНО согласно международной классификации опухолей 7 пересмотра; ЦРШ — цифровая рейтинговая шкала; MMSE — краткая шкала оценки психического статуса; ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) — шкала оценки физического статуса; ESAS — Эдмонтонская шкала оценки симптомов.
Учитывая скудность и разнонаправленность исследований в общемировой литературе, посвященных изучению комплексного воздействия различных факторов на реализацию НР, в рамках данной работы проведен анализ ассоциативного прогностического влияния множества предикторов на безопасность опиоидной терапии у пациентов с РПЖ на примере морфина сульфата.
Самыми частыми НР у больных с РПЖ были гастроинтестинальные (42,2%), что согласуется с ранее проведенными исследованиями [6]. Для анализа взаимосвязи реализации НР с возможными предикторами были проанализированы 57 переменных, включая 13 генетических (ОНВ rs1045642, rs2032582, rs1128503 гена ABCB1, rs 1799971 гена OPRM1, rs 7668258, rs12233719, rs7438135 гена UGT2B7, rs2740574 гена CYP3A4, rs776746 гена CYP3A5, rs35599367 гена CYP3A4, rs1143627 гена IL1B, rs5275 гена PTGS2, rs1800795 гена LOC541472), 24 лабораторные (СКФ, АСТ, АЛТ, билирубин, общий белок, гемоглобин, лейкоциты, лимфоциты, тромбоциты, эритроциты) и 20 клинико-демографических показателей (пол, возраст, локализация РПЖ, патогенетический вариант ХБС, вид оперативного лечения, физический статус по шкале ECOG, наличие желтухи, синдром рак-обусловленной слабости, коморбидность, диспепсия, асцит, индекс массы тела (ИМТ), психический статус по шкале MMSE, показатели качества жизни по шкале ESAS).
В качестве прогностических моделей с целью определения вероятности возникновения опиоид-ассоциированных НР были использованы следующие алгоритмы классификации, построенные на основе библиотеки Scikit-learn (Python): логистическая регрессия (LR); алгоритм k — ближайших соседей для задачи классификации (KNC); коллектив деревьев принятия решений методом «случайного леса» для задачи классификации (RFC); коллектив деревьев принятия решений методом градиентного бустинга для задачи классификации (GBC); деревья решений для задачи классификации (DTC); искусственная нейронная сеть (многослойный персептрон) для задачи классификации (MLPC); линейный метод опорных векторов для задачи классификации (LSVC); метод опорных векторов для задачи классификации (SVC).
Все входные переменные пациентов для машинного обучения были конвертированы в бинарные. Для оценки моделей использовался метод стратифицированной k-блочной кросс-валидации. Результат обучения данной модели оценивался с помощью итоговой F1-меры, представляющей собой количественный критерий качества классификационной модели (от 0 до 1). Сформированный лучший набор признаков использовался для обучения модели классификатора и его валидации. Обучение модели проводили на всем обучающем множестве данных. Проверка качества модели производилась на тестовом наборе данных. Оценка эффективности модели проводилась на основе функции пригодности. За наиболее эффективную модель принимали модель, достигающую высокой точности при минимальном наборе признаков.
Учитывая высокий процент развития констипации на фоне терапии морфином сульфатом, для определения значимости предикторов были построены модели прогнозирования, в которых в качестве зависимой переменной — реализация или отсутствие опиоид-ассоциированной констипации. Сравнение алгоритмов для машинного обучения (построения) прогностических моделей прогнозирования констипации у пациентов с РПЖ на основе исходных данных в группе приема морфина сульфата продемонстрировало наибольшее качество модели «деревья решений для задачи классификации (DTC)» (Ptest_mean=0,77) (табл. 2).
Таблица 2. Характеристика показателей модели «деревья решений для задачи классификации» у пациентов с раком поджелудочной железы, получающих морфина сульфат, n=45
|
Модель |
n_feature_mean |
n_feature_std |
Ptrain_mean |
Ptrain_std |
Ptest_mean |
Ptest_std |
P_Cross_mean |
P_Cross_std |
|
DTC |
18,62 |
6,68 |
1 |
0 |
0,77 |
0,11 |
0,84 |
0,06 |
Примечание. n_feature — среднее число отобранных значимых признаков в результате работы алгоритма; Ptrain_mean — среднее значение точности алгоритма отбора значимых признаков, вычисленное на обучающей выборке по 50 прогонам; Ptest_mean — среднее значение точности алгоритма отбора значимых признаков, вычисленное на тестовой выборке по 50 прогонам; Ptrain_std — среднеквадратическое отклонение значения точности алгоритма отбора значимых признаков, вычисленное на обучающей выборке по 50 прогонам; Ptest_std — среднеквадратическое отклонение значения точности алгоритма отбора значимых признаков, вычисленное на тестовой выборке по 50 прогонам; P_Cross_mean — среднее значение по 5-блочной кросс-валидации по 50 прогонам; P_Cross_std — среднеквадратическое отклонение среднего значения по 5-блочной кросс-валидации по 50 прогонам.
Модель DTC из 18 признаков (18,62) использует в среднем около шести, что является приемлемым с точки зрения ее практического использования в клинической практике, предопределяя простоту и удобство применения. Статистически значимые различия (p=0,000) данной модели с другими применяемыми моделями прогнозирования свидетельствуют о технологическом преимуществе применяемых алгоритмов в DTC и не объясняются действием случайных факторов (табл. 3).
Таблица 3. Сравнительная результативность прогностических моделей возникновения констипации у пациентов с раком поджелудочной железы, получающих морфина сульфат
|
U-тест Манна—Уитни (р) |
n_feature_mean |
|||||||||||
|
28,9 |
18,62 |
12,28 |
34,36 |
21,86 |
16,04 |
29,86 |
4,98 |
|||||
|
RFC |
DTC |
SVC |
LSVC |
GBC |
LR |
MLPC |
KNC |
|||||
|
n_feature_mean |
28,9 |
RFC |
1,0 |
0,0 |
0,01 |
0,06 |
0,0 |
0,35 |
0,15 |
0,21 |
||
|
18,62 |
DTC |
0,0 |
1,0 |
0,0 |
0,0 |
0,34 |
0,0 |
0,0 |
0,0 |
|||
|
12,28 |
SVC |
0,01 |
0,0 |
1,0 |
0,06 |
0,0 |
0,0 |
0,0 |
0,0 |
|||
|
34,36 |
LSVC |
0,06 |
0,0 |
0.06 |
1,0 |
0,0 |
0,16 |
0,0 |
0,1 |
|||
|
21,86 |
GBC |
0,0 |
0,34 |
0,0 |
0,0 |
1,0 |
0,0 |
0,0 |
0,0 |
|||
|
16,04 |
LR |
0,35 |
0,0 |
0,0 |
0,16 |
0,0 |
1,0 |
0,01 |
0,5 |
|||
|
29,86 |
MLPC |
0,15 |
0,0 |
0,0 |
0,0 |
0,0 |
0,01 |
1,0 |
0,0 |
|||
|
4,98 |
KNC |
0,21 |
0,0 |
0,0 |
0,1 |
0,0 |
0,5 |
0,0 |
1,0 |
|||
Примечание. n_feature_mean — среднее число отобранных значимых признаков в результате работы алгоритма; LR — логистическая регрессия; KNC — алгоритм k-ближайших соседей для задачи классификации; RFC — коллектив деревьев принятия решений методом «случайного леса» для задачи классификации; GBC — коллектив деревьев принятия решений методом градиентного бустинга для задачи классификации; DTC — деревья решений для задачи классификации; MLPC — искусственная нейронная сеть (многослойный персептрон) для задачи классификации; LSVC — линейный метод опорных векторов для задачи классификации; SVC — метод опорных векторов для задачи классификации.
С помощью метода перестановок проводилась оценка значимости тестируемых предикторов для прогнозирования опиоид-ассоциированной констипации (табл. 4).
Графическая визуализация наиболее значимых предикторов в модели DTC представлена на рисунке.
Таблица 4. Сравнительная значимость признаков прогностической модели констипации «деревья решений для задачи классификации» в группе пациентов с раком поджелудочной железы, получающих морфина сульфат . Модель DTC
|
Признак |
Значимость* |
|
АСТ 0 |
0,296 |
|
Лейкоциты 6 |
0,0836 |
|
СКФ 0 |
0,0797 |
|
LOC541472 rs1800795_GC |
0,0584 |
|
Тело ПЖЖ |
0,038 |
|
Гемоглобин 6 |
0,0327 |
|
Общий белок 6 |
0,0322 |
|
Амилаза 0 |
0,0199 |
|
Тромбоциты 6 |
0,0194 |
|
Стадия_2б |
0,0169 |
|
Стадия_2а |
0,0155 |
|
Гемоглобин 0 |
0,011 |
|
ХБСстарт |
0,01 |
|
АЛТ6 |
0,0091 |
|
Общий билирубин 6 |
0,0072 |
|
MMSE6 |
0,007 |
|
ABCB1 rs2032582_GT |
0,0069 |
|
Лимфоциты 0 |
0,0067 |
|
IL1B rs1143627_AA |
0,0047 |
|
Амилаза 6 |
0,0037 |
|
АЛТ0 |
0,0032 |
|
Общий белок 0 |
0,0029 |
|
Название операции_bin |
0,0028 |
|
Пол_bin |
0,0026 |
|
Лейкоциты 0 |
0,0026 |
|
LOC541472 rs1800795_CC |
0,0024 |
|
ABCB1 rs1045642_GG |
0,0023 |
|
Головка ПЖЖ |
0,0022 |
|
Рак-обусловленная слабость |
0,0019 |
|
ИМТ0 |
0,0018 |
|
Коморбидность |
0,0018 |
|
Диспепсия |
0,0016 |
|
OPRM1 rs1799971_AG |
0,0014 |
|
UGT2B7 rs7438135_AA |
0,0013 |
|
Асцит |
0,0013 |
|
ABCB1 rs1045642_AG |
0,0013 |
|
UGT2B7 rs7668258_CC |
0,0012 |
|
UGT2B7 rs7668258_TT |
0,0012 |
|
Глюкоза 6 |
0,001 |
|
OPRM1 rs1799971_AA |
0,0009 |
|
LOC541472 rs1800795_GG |
0,0008 |
|
CYP3A5 rs776746 |
0,0008 |
|
Желтуха |
0,0008 |
|
АСТ 6 |
0,0008 |
|
Патогенетический вариант боли_bin |
0,0006 |
Примечание. * — показатель значимости — среднее значение значимости по 50 прогонам; 0 — показатели на момент включения пациентов в исследование; 6 — показатели на фоне 6-месячной терапии морфина сульфатом.
Значимость признаков, отобранных DTC, при прогнозировании опиоид-ассоциированной констипации у пациентов с раком поджелудочной железы, получающих морфина сульфат.
0 — показатели на момент включения пациентов в исследование; 6 — показатели на фоне 6-месячной терапии морфина сульфатом; АЛТ — аланинаминотрансфераза; АСТ — аспартатаминотрансфераза; ПЖЖ — поджелудочная железа; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; ХБС — хронический болевой синдром.
Полученные коэффициенты важности в результате машинного обучения были выбраны в качестве ранговых значений для создания шкалы прогностического риска. Для каждого из восьми включенных в регрессионную модель предикторов был рассчитан ранговый коэффициент. В перечень важных предикторов вошли: АСТ 0; лейкоциты 6; СКФ 0; LOC541472rs1800795GC; локализация РПЖ в теле; гемоглобин 6; общий белок 6; амилаза 0. Учитывая временные критерии некоторых предикторов (6 месяцев), для прогнозирования реализации опиоид-ассоциированной констипации на первоначальных этапах терапии могут быть применены показатели: АСТ 0; СКФ 0; LOC541472rs1800795GC; локализация РПЖ в теле; амилаза 0. Ранговые коэффициенты каждого предиктора рассчитывались путем умножения полученных значений в результате машинного обучения на 100 и округления до целых чисел (табл. 5, 6). Применение факторов прогноза с пометкой «6» (показатели на фоне 6-месячной терапии морфина сульфатом) может быть реализовано с отсрочкой по времени у пациентов, длительно получающих морфина сульфат (лейкоциты 6, гемоглобин 6, общий белок 6).
Таблица 5. Ранговые коэффициенты предикторов опиоид-ассоциированной констипации у пациентов с раком поджелудочной железы, получающих морфина сульфат
|
Предиктор |
Значимость (по результатам машинного обучения) |
Ранговый коэффициент |
|
АСТ 0 |
0,296 |
30 |
|
СКФ 0 |
0,0797 |
8 |
|
LOC541472rs1800795GC |
0,0584 |
6 |
|
Локализация РПЖ в теле |
0,038 |
4 |
|
Амилаза 0 |
0,0199 |
2 |
|
Итого |
50 |
Таблица 6. Дополнительные ранговые коэффициенты предикторов опиоид-ассоциированной констипации у пациентов с раком поджелудочной железы, получающих морфина сульфат в течение 6 месяцев
|
Предиктор |
Значимость (по результатам машинного обучения) |
Ранговый коэффициент |
|
Лейкоциты 6 |
0,0836 |
8 |
|
Гемоглобин 6 |
0,0327 |
3 |
|
Общий белок 6 |
0,0322 |
3 |
|
Итого |
14 |
Таким образом, сумма максимального риска реализации опиоид-ассоциированной констипации на фоне 6-месячной терапии морфина сульфатом с учетом двух шкал (основной и дополнительной) может достигать 64 баллов (табл. 7).
Таблица 7. Прогностическая шкала оценки степени риска возникновения опиод-ассоциированной констипации при терапии морфина сульфатом
|
Степень риска |
Ранговый коэффициент |
|
|
основная шкала |
основная + дополнительная шкалы |
|
|
Низкий |
≤8 |
≤10 |
|
Умеренный |
≥9≤20 |
≥11≤25 |
|
Высокий |
≥21≤50 |
≥26≤64 |
Для количественных факторов, значимых для реализации опиоид-ассоциированной констипации по результатам машинного обучения, был проведен ROC-анализ с целью определения порога отсечения (cut-off value) каждого предиктора (табл. 8).
Таблица 8. Показатели ROC-анализа предикторов опиоид-ассоциированной констипации у пациентов с раком поджелудочной железы
|
Предиктор |
Пороговый уровень |
Чувствительность Sen, % |
Специфичность Sp, % |
|
АСТ 0, ЕД/л |
35,5 |
100 |
72 |
|
СКФ 0, мл/мин |
81,5 |
60 |
48 |
|
Амилаза 0, Ед/л |
18,5 |
100 |
20 |
|
Лейкоциты 6, мкл |
5000 |
55 |
60 |
|
Гемоглобин 6, г/л |
117,5 |
75 |
52 |
|
Общий белок 6, г/л |
55,5 |
60 |
52 |
Заключительным этапом исследования стала разработка шкалы стратификации риска реализации опиоид-ассоциированной констипации у пациентов с РПЖ (табл. 9), которая обеспечит создание информационно-аналитического продукта «Клинико-генетический рискометр опиоид-ассоциированной констипации у пациентов с РПЖ».
Таблица 9. Стратификация риска реализации опиоид-ассоциированной констипации у пациентов с раком поджелудочной железы, получающих морфина сульфат
|
Показатель |
Основная шкала |
||
|
АСТ 0, ЕД/л |
≤21 |
≥21≤35 |
≥35,5 |
|
Баллы |
1 |
10 |
30 |
|
СКФ 0, мл/мин |
≥81,5 |
≥60≤80 |
≤60 |
|
Баллы |
1 |
6 |
8 |
|
Амилаза 0, Ед/л |
≤10 |
≥10≤18 |
≥18,5 |
|
Баллы |
0,5 |
1 |
2 |
|
Локализация РПЖ в теле |
Да |
Нет |
— |
|
Баллы |
4 |
0 |
— |
|
LOC541472 rs1800795GC |
Да |
Нет |
— |
|
Баллы |
6 |
0 |
— |
|
Итого (баллы) |
≤8 |
≥9≤20 |
≥21≤50 |
|
Дополнительная шкала: |
|||
|
Лейкоциты 6, мкл |
5·109 |
≥4,5·109≤5·109 |
≤4,5·109 |
|
Баллы |
4 |
6 |
8 |
|
Гемоглобин 6, г/л |
≥117,5 |
≥100≤116 |
≤100 |
|
Баллы |
1 |
2 |
3 |
|
Общий белок 6, г/л |
≥55,5 |
≥50≤55 |
≤50 |
|
Баллы |
1 |
2 |
3 |
|
Общая оценка, баллы |
≤10 |
≥11≤25 |
≥26≤64 |
В дальнейшем при написании компьютерной программы персонализированного моделирования реализации опиоид-ассоциированной констипации с учетом факторов прогноза для конкретного пациента риск будет рассчитываться в зависимости от величины имеющихся отклонений от точек отсечения (порогового уровня).
Обсуждение
Известно, что констипация является одной из составляющих опиоид-индуцированной дисфункции кишечника, также включающей потерю аппетита, тошноту, снижение моторно-эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [7]. Проводимые исследования в этой области показывают, что частота опиоид-ассоциированной констипации может достигать 49—95% [8—9]. Мю-опиоидные рецепторы как основная составляющая часть энтеральной (внутрикишечной) нервной системы и одновременно мишень действия опиоидных анальгетиков, распределяясь в ЖКТ (слизистая и подслизистая оболочки, миентеральные сплетения), обеспечивают дискоординацию моторно-эвакуаторной функции под действием опиоидных анальгетиков [9—11]. Учитывая морфо-функциональные изменения ЖКТ на фоне РПЖ, прогрессию заболевания, патогенетические механизмы воздействия опиоидных анальгетиков, реализация констипации приобретает облигатно-комплексный характер и значимо ухудшает качество жизни пациента [12]. В проведенном исследовании характера НР у пациентов, получающих морфина сульфат, опиоид-ассоциированная констипация была реализована в 42,22% случаев, что и предопределило персонализированное моделирование реализации данной НР на основе клинико-генетических факторов. Разработанная модель комплексной оценки факторов реализации опиоид-ассоциированной констипации на основании ряда клинико-генетических показателей позволяет прогнозировать ее вероятность для пациентов с РПЖ с целью сохранения качества жизни на фоне опиоидной терапии как основной составляющей паллиативной медицинской помощи. Важным преимуществом данного исследования является комплексный анализ множества факторов (клинических, лабораторных, генетических), который позволил определить предикторы реализации опиоид-ассоциированной констипации на примере морфина сульфата у онкологических пациентов. В созданной на основании этой модели прогностической шкале основными предикторами, отражающими функциональное состояние органов-мишеней, участвующих в процессах биотрансформации и элиминации морфина сульфата, стали АСТ 0 СКФ 0. Причем уровень АСТ через 6 месяцев терапии не имеет статистически значимого прогностического значения, что может объясняться глюкуронированием морфина сульфата, а не бета-окислением и отсутствием значимости у АСТ как маркерного субстрата скорости лекарственного метаболизма.
Маркером, отражающим степень мальдегистии и мальабсорбции как результата внешнесекреторной недостаточности ПЖЖ, является уровень амилазы на момент назначения опиоидных анальгетиков, что может объясняться изменением фармакокинетических превращений морфина сульфата в условиях нарушения клеточного метаболизма и тканевой перфузии ЖКТ. Носительство гетерозиготного генотипа GCrs1800795 гена LOC541472 определено в результате машинного обучения одним из наиболее значимых предикторов опиоид-ассоциированной констипации, что требует дальнейшего изучения с учетом ограниченного характера исследуемой выборки пациентов (n=45) и разноречивых сведений о данных о влиянии данного ОНВ на реализацию ХБС [13]. Машинное обучение и тестирование не продемонстрировало значимости ОНВ rs2032582, rs1128503, rs1045642 гена ABCB1, приводящих к реализации НР. В литературе есть противоречивые данные о влиянии ОНВ гена ABCB1 на реализацию гастроинтестинальных и нейротоксических НР [14]. Экстрацеллюлярный околотуморозный ацидоз и раковая гипоксия, выступающие в роли «индьюсеров» функциональной активности Pgp, также могут нивелировать развитие НР, но могут приводить к неэффективности терапии [15], что не было продемонстрировано в рамках данного исследования. Минимизация широкой субстратной специфичности Pgp за счет исключения ЛС, являющихся субстратами Pgp (спиронолактон, сертралин, амиодарон, дексаметазон, кетоконазол, флуоксетин), в данном исследовании могла также нивелировать значимость исследуемых ОНВ как факторов прогноза констипации. Известно, что гомозиготное носительство генотипа GG rs1799971 гена OPRM1, кодирующего мю-опиоидные рецепторы, предопределяет более высокие дозы морфина сульфата для обезболивания и не отличается по частоте реализации НР от гетерозиготного носительства AG, что не удалось продемонстрировать в этом исследовании из-за преимущественного носительства гетерозигот AG и гомозигот AA у пациентов с РПЖ в Красноярском крае. Результаты нашего исследования подтверждают также известную противоречивость по частоте гастроинтестинальных НР у носителей гомозигот АА ОНВ rs1799971 гена OPRM1 [16—17].
Проведенное исследование подтвердило отсутствие четких данных влияния на фенотипическую реализацию НР изучаемых ОНВ гена IL1β, практически не определив для них ранговой значимости в моделях прогнозирования [18]. ОНВ rs1800795GC гена LOC541472, кодирующего интерлейкин 6, входит в тройку лидеров ранговой шкалы прогнозирования совместно с другими факторами, что требует дальнейшего изучения для понимания механизмов такого предикторного влияния. Отсутствие CYP-зависимого пути метаболизма у морфина сульфата предопределило включение в модели прогнозирования ОНВ rs7668258, rs12233719, rs7438135 гена UGT2B7, кодирующего процессы глюкуронирования [19]. Анализ моделей прогнозирования показал отсутствие ранговой значимости у этих генетических маркеров, что также соотносится с немногочисленными противоречивыми данными имеющихся исследований о влиянии ОНВ данного гена на частоту реализации гастроинтестинальных НР [20]. Таким образом, разработанная модель прогнозирования опиоид-ассоциированной констипации на примере морфина сульфата позволяет осуществлять дифференцированный выбор оптимальной фармакотерапии опиоидными препаратами. Такая ранговая прогностическая шкала проста и удобна для применения и может быть использована в медицинской организации.
Заключение
Конечным результатом нашего исследования стала разработка персонализированной модели и прогностической шкалы, вычисляющих риск фенотипической реализации опиоид-ассоциированной констипации. Концепция применения модели прогнозирования включает клинические, лабораторные и генетические предикторы с расчетом прогностических коэффициентов. Использование калькуляции риска в программно-аналитическом комплексе развития НР предопределяет совершенствование персонализированного подхода к фармакотерапии ХБС у пациентов онкологического профиля.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.