Введение
К настоящему времени стало очевидным, что клинические последствия после острого периода новой коронавирусной инфекции (COVID-19) могут сохраняться у человека долгое время (т.н. long COVID, длительный COVID). Однако их природа, частота и этиология недостаточно охарактеризованы, а также не выяснены до конца факторы риска более тяжелого течения COVID-19 у детей и подростков. Известно, что период выздоровления после среднетяжелого и тяжелого течения COVID-19 длителен и составляет зачастую до 6 мес, в течение которых сохраняются респираторные, неврологические и двигательные расстройства, и требует вовлечения соответствующих ресурсов здравоохранения. Внимание всего медицинского сообщества приковано к изучению новой нозологической формы — постковидного синдрома. На сегодняшний день это довольно распространенная патология, проявляющаяся у 10—35% пациентов, перенесших COVID-19. Клинические маски этого синдрома многообразны и включают в себя широкий спектр проявлений, объединенных термином «синдром послевирусной астении». Общие данные исследований показывают, что дети и подростки менее серьезно страдают от вируса SARS-CoV-2, чем взрослые, однако часть из них имеет критически серьезное течение заболевания. Показано, что пандемия COVID-19 оказывала негативное влияние на качество жизни детей, независимо от пола. Кроме того, новая коронавирусная инфекция ассоциирована с высоким уровнем смертности. Среди потенциальных факторов риска у взрослых: возраст, мужской пол, текущий статус курения, сопутствующие заболевания (особенно хронические почечные, респираторные и сердечно-цереброваскулярные заболевания), симптомы одышки, осложнения при госпитализации, терапия кортикостероидами, ряд аномальных лабораторных биомаркеров гематологических параметров, функции печени, воспаления, свертывания крови и сердечно-сосудистых поражений. У детей и подростков недавно был описан новый воспалительный синдром с мультисистемным поражением, ассоциированный с COVID-19. Было выявлено, что фактором риска тяжелого течения COVID-19 у детей являлись задокументированные сопутствующие заболевания в анамнезе, особенно сердечно-сосудистая патология. Также среди прогностических факторов, в значительной степени связанных с риском тяжелого заболевания, по сравнению с бессимптомным или легким, у детей и подростков названы: возраст, уровень C-реактивного белка и лактатдегидрогеназы, выраженность симптомов (кашель, одышка и/или тахипноэ). Среди сопутствующих заболеваний в этом контексте особенно важны: сердечно-сосудистые заболевания, в том числе врожденный порок сердца; неврологические заболевания; хронические заболевания органов дыхания; избыточная масса тела и ожирение; острый респираторный дистресс-синдром, мультисистемный воспалительный синдром; поражение почек; выраженная одышка и тахипноэ; желудочно-кишечные симптомы. Неблагоприятными факторами прогноза заболевания у детей и подростков являются уровень C-реактивного белка 80 мг и более, D-димера 0,5 мкг/мл и более. Все эти факторы риска повышают вероятность прогрессирования COVID-19 до тяжелой или тяжелой степени. Кроме того, как показывают данные исследований последних лет, более высокий генетический риск коррелирует с повышенным риском тяжелых форм COVID-19, причем независимо от имеющегося актуального хронического легочного заболевания. В частности, показана роль мутаций в последовательностях гена серпина-1 и альфа-1-антитрипсина (ААТ), влиявших на возникновение и прогрессирование хронической патологии легких (ХПЛ), при этом генотип серпина-1 4G/4G и 4G/5G был связан с вероятным прогнозом ХПЛ. Таким образом, сегодня имеется острая необходимость в проведении проспективных контролируемых исследований в отношении факторов риска более затяжного и тяжелого течения COVID-19 с длительной и разнообразной симптоматикой в разных группах, в том числе у пациентов детского и подросткового возраста [1-14].
Цель исследования — определить особенности влияния санаторно-курортного лечения на детей с разной степенью тяжести постковидного синдрома, а также выявить взаимосвязь степени его тяжести с данными семейного анамнеза и генетическими полиморфизмами по комплексу ААТ-серпина-1.
Материал и методы
В двухнедельное проспективное когортное наблюдение были включены 42 ребенка (27 мальчиков и 15 девочек) с хроническим рецидивирующим трахеобронхитом после перенесенного COVID-19. Из них 28 (67%) пациентов перенесли новую коронавирусную инфекцию в легкой форме (1-я группа) и 14 (33%) — в среднетяжелой/тяжелой форме (2-я группа). Средний возраст детей в 1-й группе составил 13,1±0,8 года, во 2-й группе — 14,5±0,1,2 года. Пациентам, поступившим после амбулаторного и стационарного лечения на долечивание в пульмонологическое отделение регионального детского санатория, назначали щадящий режим и лечебное питание, а также комплекс процедур (№7—10) в рамках двухнедельного курса лечения по утвержденному стандарту: зональное воздействие лечебной грязью, лечебные ванны (солодковые/йодобромные), спелеотерапию, массаж ручной, воздействие коротковолновым ультрафиолетовым излучением. Пациенты с остаточным кашлем получали также небулизацию с мукосекретолитиками или бронхолитиками (амброскол) и аппаратную физиотерапию по назначению лечащего врача (электротерапия/УВЧ/магнитотерапия/лазер). Всем пациентам проводили занятия ЛФК с дыхательной гимнастикой.
Для объективной оценки влияния долечивания в санатории на состояние пациентов и выявления возможных негенетических факторов риска рассматривали динамику комплекса показателей: выраженность симптомов, интегральный показатель качества жизни, функцию внешнего дыхания, респираторные газы. Для оценки качества жизни использовали русскую версию педиатрического вопросника для детей и подростков: 8—12 и 13—18 лет (PedsQL 4.0 Generic Core Scales) с учетом физического, эмоционального, социально-ролевого функционирования. Суммарную оценку для всех модулей производили по 100-балльной шкале. Чем выше итоговая величина, тем лучше качество жизни ребенка. Динамику симптомов (кашель, одышка) оценивали также с применением балльной шкалы с градацией от 0 до 4 баллов. Измеряли сатурацию кислорода с помощью пульсоксиметра Armed и значения показателей функции внешнего дыхания (ФВД): объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), пиковую скорость выдоха (ПСВ), форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ), отношение ОФВ1 к ФЖЕЛ (ОФВ1/ФЖЕЛ), максимальную объемную скорость воздуха на уровне выдоха 25—75% ФЖЕЛ (МОС 25—75), с помощью спирометра Micro Medical. Для оценки выдыхаемых газов — монооксида азота и моно оксида углерода — применяли газоанализаторы NO Breath и Smoke Check Monitor соответственно. Дополнительно для выявления возможных генетических факторов риска более тяжелого течения новой коронавирусной инфекции у детей изучали семейный анамнез (0 — нет болезней органов дыхания у ближайших родственников; 1 — есть болезни органов дыхания у ближайших родственников), а также полиморфизмы комплекса альфа-1-антитрипсина (ААТ) (г/л) и серпина-1 (0 — нет полиморфизма; 1 — гомозиготный тип полиморфизма; 2 — гетерозиготный тип полиморфизма) в сыворотке крови.
Результаты
Антропометрические данные, исходная частота заболеваний острыми вирусными инфекциями в год до перенесенного и подтвержденного с помощью теста полимеразной цепной реакции COVID-19 достоверно не различались между группами. Систолическое и диастолическое артериальное давление во 2-й группе было в среднем выше и составляло 114,7±8,5 и 71,6±7,3 мм рт.ст. соответственно в сравнении с аналогичным показателем в 1-й группе (109,3±2,1 и 66,0±2,6 мм рт.ст. соответственно). Частота сердечных сокращений (ЧСС) и частота дыхания (ЧД) не имели достоверных различий между группами: ЧСС — 82,3±3,9 и 83,4±6,8 уд/мин 1-й и 2-й группах соответственно; ЧД — 22,3±3,2 и 23,4±6,5 в минуту соответственно. Как было указано выше, оценку динамики показателей проводили в начале и в конце двухнедельного курса лечения в санатории. Исходно у пациентов с легким течением COVID-19 в недавнем анамнезе был отмечен более высокий интегральный показатель качества жизни, чем у тех, кто перенес это заболевание в среднетяжелой или тяжелой форме. При этом на фоне лечения прирост интегрального показателя (p≤0,05) был зафиксирован в обеих группах пациентов, хотя и несколько менее динамичный во 2-й группе.
Более динамичное изменение интегрального показателя качества жизни в 1-й группе в основном было обусловлено более интенсивной реверсией таких ключевых симптомов, как кашель, одышка, общая слабость и утомляемость (p≤0,05) на фоне лечения в санатории.
Золотым стандартом диагностики и мониторинга эффективности лечения при болезнях органов дыхания является спирометрия. Динамика показателей спирометрии на фоне проведенного лечения отражена в табл. 1. Следует отметить, что прирост произошел по всем показателям ФВД (p≤0,05), по ОФВ1% и ФЖЕЛ%.
Таблица 1. Динамика показателей спирометрии у подростков, перенесших COVID-19, под влиянием санаторного лечения
| № п/п | Показатель | Группа | M±m | |
| в начале лечения | после лечения | |||
| 1 | ОФВ1% | 1-я | 102,3±3,9 | 117,3±4,1* |
| 2-я | 96,4±3,6 | 110,4±3,64* | ||
| 2 | ФЖЕЛ% | 1-я | 97,5±2,9* | 104,5±2,9* |
| 2-я | 94,0±1,8* | 100,0±1,8* | ||
| 3 | ПСВ% | 1-я | 95,9±6,5 | 99,9±6,3 |
| 2-я | 94,4±6,1 | 98,9±6,0 | ||
| 4 | МОС75% | 1-я | 97,5±7,9 | 107,5±7,9 |
| 2-я | 94,2±8,5 | 104,2±8,5 | ||
| 5 | МОС50% | 1-я | 96,6±6,5 | 106,6±6,5 |
| 2-я | 98,8±9,4 | 108,8±9,4 | ||
| 6 | МОС25% | 1-я | 97,0±7,5 | 101,0±7,5 |
| 2-я | 94,0±15,2 | 99,0±15,2 | ||
Примечание. * — p≤0,05 (достоверность различий между ОФВ1 и ФЖЕЛ в начале и в конце лечения).
Анализ показателей респираторных газов выявил, что уровень монооксида углерода (СО) не выходил за пределы референсных значений (≤6 промилле) ни в одной из групп, в то же время исходный показатель CO во 2-й группе был выше, что можно расценивать как косвенный признак более выраженной гипоксии, которая была подтверждена и показателем сатурации кислорода, исходно более низким во 2-й группе. Показатель оксида азота в выдыхаемом воздухе также был выше во 2-й группе, что подтверждало, сравнительно более выраженный постинфекционный воспалительный процесс у этой категории пациентов. При этом все показатели респираторных газов имели положительную динамику на фоне лечения (табл. 2).
Таблица 2. Динамика показателей газоанализа у подростков, перенесших COVID-19, под влиянием санаторного лечения
| № п/п | Показатель | Группа | M±m | |
| в начале лечения | после лечения | |||
| 1 | CO, ppm | 1-я | 1,9±0,4* | 0,8±0,3* |
| 2-я | 5,7±0,5* | 4,1±0,2* | ||
| 2 | PaO2 | 1-я | 98,5±0,2* | 99,1±0,3* |
| 2-я | 95,4±0,5 | 97,2±0,4 | ||
| 3 | FeNOx | 1-я | 7,3±1,3* | 4,3±1,1* |
| 2-я | 12,4±0,9* | 7,6±0,9* | ||
Примечание. * — p≤0,05 (достоверность различия между показателями газоанализа в начале и в конце лечения).
Для уточнения возможных генетических факторов риска, наряду с семейным анамнезом, была проанализирована возможная роль полиморфизмов в последовательностях гена ААТ и серпина-1 (по аллелям 4G/4G и 4G/5G) (табл. 3).
Таблица 3. Средние значения показателей α1-антитрипсина и серпина-1 у подростков, перенесших COVID-19
| № п/п | Показатель | Группа | M±m |
| 1 | Семейный анамнез (0 — нет болезней органов дыхания у ближайших родственников; 1 — есть болезни органов дыхания у ближайших родственников) | 1-я | 0,4±0,1 |
| 2-я | 0,7±0,2 | ||
| 2 | Серпина-1 (0 — нет полиморфизма; 1 — гомозиготный тип полиморфизма; 2 — гетерозиготный тип полиморфизма) | 1-я | 0,8±0,3 |
| 2-я | 1,9±0,4 | ||
| 3 | Альфа-1-антитрипсин, г/л | 1-я | 1274,3±365,2 |
| 2-я | 996,2±145,6 |
По данным оценки семейного анамнеза (0 — нет болезней органов дыхания у ближайших родственников; 1 — есть болезни органов дыхания у ближайших родственников), в 1-й группе показатель составлял 0,4±0,1, а во 2-й группе — 0,7±0,2, что свидетельствует о большей частоте встречаемости неблагоприятного по болезням органов дыхания семейного анамнеза в группе с перенесенным COVID-19 более тяжелого течения в анализируемой когорте пациентов. Одновременно с этим показатели ААТ находились в обеих группах в пределах референсных значений (0,9—2 г/л), хотя о более дефицитном фенотипе по ААТ могут свидетельствовать более низкие его показатели во 2-й группе в сравнении с 1-й группой; кроме того в 1-й группе чаще отмечалось либо отсутствие полиморфизма серпина-1, либо его гомозиготный тип, в то время как во 2-й группе чаще определялся гетерозиготный тип полиморфизма серпина-1 — более высокий фактор риска возникновения и формирования болезней легких (табл. 3).
Дополнительно была установлена достоверная чувствительность и специфичность критериев семейного анамнеза, ААТ и серпина-1 по AUROC (при 95% ДИ). Было отмечено, что показатель семейного анамнеза имел наиболее высокую чувствительность и специфичность в анализуемой когорте (табл. 4).
Таблица 4. Оценка чувствительности и специфичности серпина-1, α1-антитрипсин по AUROC
| № п/п | Переменная результата проверки | Площадь под кривой AUROC (95% ДИ) |
| 1 | Семейный анамнез | 1,1±0,1* |
| 2 | Серпина-1 | 0,9 ±0,2 |
| 3 | α1-антитрипсин | 1,0 ±0,3 |
Примечание. * — нулевая гипотеза: = действительная площадь = 0,5.
Заключение
Таким образом, по результатам исследования было выявлено, что во всех группах пациентов с постковидным синдромом наблюдалась существенная положительная динамика клинических, инструментальных и лабораторных показателей на фоне пройденного курса санаторного лечения. Между тем было установлено, что у пациентов, переболевших COVID-19 в среднетяжелой или тяжелой форме, наблюдались несколько более низкие исходные значения интегрального показателя качества жизни, а также менее динамичный его прирост на фоне лечения, по сравнению с переболевшими в легкой форме. Более выраженные симптомы наряду с медленным их регрессированием и более медленным улучшением показателей спирометрии и газоанализа подтверждали сильнее проявлявшуюся гипоксию и более выраженный постковидный синдром в группе пациентов, тяжело переболевших COVID-19. Пациенты обеих групп отмечали достаточно быстрый регресс клинических проявлений и надежное восстановление трудоспособности и качества жизни на фоне курса терапии. Вышеуказанные факты подтверждают, что санаторное лечение является важнейшим этапом в лечении и восстановлении пациентов после перенесенной новой коронавирусной инфекции любой степени тяжести. Дополнительно была установлена бо́льшая частота встречаемости неблагоприятного семейного анамнеза по болезням органов дыхания в группе пациентов, перенесших COVID-19 в среднетяжелой и тяжелой форме. Кроме того, в этой группе отмечался относительно более выраженный дефицит показателя альфа-1-антитрипсина и более частый гетерозиготный тип полиморфизма серпина-1, что, в свою очередь, подтверждает необходимость более тщательного и длительного наблюдения пациентов с указанными изменениями.
Участие авторов: концепция, дизайн исследования, редактирование текста — Н.А. Мокина; сбор материала, статистическая обработка данных, написание текста — Е.Д. Мокин.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare that there is no conflict of interest.