Всемирная организация здравоохранения объявила вспышку пандемии заболевания COVID-19 в марте 2020 г., которая продолжается волнообразно по настоящее время. Как известно, COVID-19 поражает избирательно различные органы и системы, вовлекая в процесс и нервную систему, нарушения которой подразделяются на три большие группы: 1) осложнения со стороны ЦНС (цереброваскулярные нарушения, острая энцефалопатия, головная боль, головокружения, нарушения сознания, атаксия, эпилептические приступы и др.), 2) осложнения со стороны периферической нервной системы и 3) нервно-мышечные расстройства [1]. Есть данные, что проникновение вируса SARS-CoV-2 в нервные клетки происходит через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента-2 (ACE-2), которые экспрессируются и в ЦНС, что, по-видимому, и приводит к появлению неврологической симптоматики и поражению ткани мозга [2]. Сообщается также о неврологических проявлениях, включая аносмию, энцефалопатии, инсульт, в том числе эпилептические приступы [1].

Помимо прямой инвазии вируса в нервные клетки, поражение нервной системы может развиваться вследствие «цитокинового шторма», когда происходит выброс воспалительных цитокинов из инфицированных нейронов и развивается острая неадаптивная воспалительная реакция иммунной системы [2]. Кроме того, поражение нервной системы может происходить за счет гипоксии, сепсиса, мультиорганного поражения [2]. Выявляют также изменения течения имеющихся неврологических заболеваний на фоне инфекции, обусловленной вирусом SARS-CoV-2, особенно при развитии пневмонии и тяжелого острого респираторного синдрома [3]. В числе симптомов, включенных в спектр проявлений COVID-19, именно повышенные уровни циркулирующих цитокинов и гиперактивация иммунных клеток могут привести к вторичной дисфункции органов и в конечном итоге к опасному для жизни системному воспалительному ответу [4, 5]. В некоторых исследованиях показано, что у большинства пациентов с эпилепсией во время пандемии утяжеляются приступы, что может привести к повышению смертности [6, 7]. Вовлечение головного мозга, вызванное SARS-CoV-2, может ускорить развитие эпилептической системы у пациентов с COVID-19, особенно у страдающих эпилепсией [8]. Обследование пациентов от 37 до 88 лет с эпилептическими приступами, возникшими вследствие COVID-19, показало, что у части из них в анамнезе была хорошо контролируемая эпилепсия, в то время как почти у ¹/₂ пациентов — впервые возникшие приступы [9]. Авторы предполагают, что провоцирующие эпилептические приступы факторы у пациентов с COVID-19 могут включать метаболические нарушения, системные заболевания и, возможно, прямое нейротропное воздействие вируса. В литературе имеется много публикаций, посвященных состоянию «длительный COVID» [10]. Синдром включает множество симптомов (одышка, боль в груди, учащенное сердцебиение и ортостатические нарушения), которые могут наблюдаться неделями или более длительное время даже после легкого течения болезни. Такие постковидные нарушения могут быть объяснены появившейся в результате болезни вегетативной нестабильностью, а также быть результатом ухудшения физического состояния, гиповолемии, дизиммунной или вирусной нейропатии. Одним из проявлений дисфункции вегетативной нервной системы является нарушение сердечной деятельности. У пациентов с эпилепсией и дисфункцией вегетативной нервной системы выявляется, как правило, снижение вариабельности сердечного ритма (ВСР) в межприступном периоде по сравнению со здоровыми людьми, у части пациентов с височной эпилепсией — также во время сна, что свидетельствует о преобладании влияния симпатического отдела вегетативной нервной системы на сердечный ритм [11].

Сочетание имеющейся эпилепсии и COVID-19, а также психогенное воздействие пандемии вызывают у пациентов состояние стресса, тревоги и депрессии. Учитывая вышесказанное, нами проведено исследование динамики ВСР и биоэлектрической активности головного мозга у пациентов через 4—6 мес после перенесенного COVID-19, а также показателей тревоги и депрессии по сравнению с группой пациентов, не перенесших COVID-19, и практически здоровыми лицами через 4—6 мес после COVID-19.

Цель исследования — клинико-психофизиологическая оценка динамики состояния пациентов с эпилепсией в отдаленном периоде перенесенной новой коронавирусной инфекции.

Материал и методы

Проведено открытое контролируемое проспективное сравнительное амбулаторное клинико-физиологическое исследование.

Критерии включения: возраст от 25 до 50 лет; эпилепсия (структурная — 92%, генетическая — 8%) с билатеральными тонико-клоническими приступами с фокальным дебютом, обусловленными эпилептическим очагом в височной доле левого или правого полушарий; длительность заболевания 10—12 лет; стадия медикаментозной ремиссии от 8 до 21 мес, до перенесенного COVID-19; период 4—6 мес после перенесенного COVID-19 (с апреля по сентябрь 2021 г.) для 1-й и контрольной групп, а также отсутствие перенесенного COVID-19 для 2-й группы; отсутствие лечения COVID-19 иммунодепрессивными препаратами; отсутствие частых эпилептических приступов в анамнезе (4 приступа и более в месяц); отсутствие лечения карбамазепином, фенитоином и другими препаратами, оказывающими выраженное влияние на показатели сердечной деятельности, использование современных противоэпилептических препаратов (ПЭП) до, во время и после перенесенного COVID-19 у пациентов с эпилепсией, которые входят в рекомендации Всемирной противоэпилептической Лиги (ILAE), имеющих низкие риски межлекарственного взаимодействия ПЭП и препаратов, применяемых для лечения COVID-19 [12].

Критерии невключения: отзыв пациентом информированного согласия; диагностированные соматические и психогенные заболевания.

Первую группу составили 16 пациентов с диагнозом «эпилепсия», соответствующие критериям включения, которые перенесли COVID-19 средней степени тяжести с июня по сентябрь 2021 г. во время 3-й «волны» дельта-штамма COVID-19 (возраст 29,3±5,7 года). Вторая группа включала 17 пациентов с диагнозом «эпилепсия» и сопоставимыми характеристиками течения болезни с 1-й группой и с длительностью заболевания 10—12 лет в стадии медикаментозной ремиссии без перенесенного COVID-19 (возраст 30,3±8,7 года). Все больные эпилепсией ранее наблюдались в клинике. Контрольная группа — 11 ранее практически здоровых испытуемых (средний возраст 43,3±6,8 года), перенесших COVID-19.

Электроэнцефалограмму (ЭЭГ) регистрировали от 24 отведений с электродами, расположенными на поверхности черепа (по системе 10-20) с использованием энцефалографа и программ Neurotravel («ATES Medica Device», Италия) в покое (фоновая запись) и при функциональных пробах: с открыванием и закрыванием глаз в начале, конце записи и между нагрузками, проба с ритмической фотостимуляцией, гипервентиляционная проба (3 мин). Обработка биоэлектрических данных проводилась с использованием программ вычисления и картирования спектральных и корреляционных показателей биоэлектрической активности головного мозга Neurotravel. Измеряли индекс эпилептиформной активности, который мог включать один или несколько видов волн: спайк, комплексы «пик—волна», «острая — медленная волна»; разряды (вспышки): острых волн, высокоамплитудной активности; периодические комплексы: высокоамплитудных медленных волн, острых волн, часто сочетающихся с заостренными альфа- и бета-колебаниями, билатерально-синхронные периодические комплексы [13].

Оценивали состояние личностной и ситуативной тревожности по опроснику Спилбергера. В оценке тревожности принимали: до 30 баллов — низкая, 31—44 балла — умеренная; 45 баллов и более — высокая ситуативная или личностная тревожность. Проводили оценку депрессии по опроснику Бека. Результаты оценивали по шкале: 0—9 баллов — отсутствие депрессивных симптомов, 10—15 — легкая депрессия (субдепрессия), 16—19 — умеренная депрессия, 20—29 — выраженная депрессия (средней тяжести), 30—63 — тяжелая депрессия. Оценка состояния вегетативной нервной системы у всех пациентов была проведена по показателям ВСР с использованием системы Варикард-2.51 («Рамена», Россия) [14]. Рассчитывали как статистические показатели, так и параметры спектрального анализа ВСР. Известно, что амплитуда моды (АМо) и мощность спектра низкочастотного компонента (LF) являются показателями интенсивности симпатических влияний на синусовый узел и активность вазомоторного центра. Мощность спектра ВСР в диапазоне высоких частот (HF) и дисперсия частоты сердечных сокращений (ЧСС) отражают уровень активности парасимпатического звена регуляции. Индекс напряжения (SI) — интегральный показатель напряжения регуляторных систем организма; LF отражает функциональную активность симпатического отдела вегетативной нервной системы; интегративный показатель LF/HF характеризует баланс симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы; мощность спектра в диапазоне очень низких частот (VLF) служит показателем активности центральных эрготропных и гуморально-метаболических механизмов регуляции сердечного ритма [15]. Все вышеуказанные параметры оценивали как в покое, так и после физической нагрузки (30 приседаний). Регистрировали время восстановления показателей сердечной деятельности до фоновых значений.

В соответствии с регуляторными требованиями получено разрешение на проведение клинико-физиологических исследований. Пациенты и здоровые испытуемые подписывали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Статистический анализ достоверности различий между группами по исследуемым параметрам включал проверку полученных числовых данных на нормальность распределения — оценивали с использованием критерия Шапиро—Уилка. Статистическую достоверность различий между группами по каждому из показателей определяли с помощью непараметрических методов Манна—Уитни и Вилкоксона. Корреляционные связи выявляли с применением коэффициента Стьюдента. Для анализа использована программа Statistica 12.0. Результаты представлены в виде среднего и стандартной ошибки среднего (M±SE).

Результаты и обсуждение

Исследование биоэлектрической активности головного мозга (визуальный анализ ЭЭГ, анализ спектральной мощности ЭЭГ) позволило выявить особенности показателей в группах, а также в сравнении со здоровыми испытуемыми. Выявлено выраженное снижение спектральной мощности альфа-ритма в теменных и затылочных областях обоих полушарий и ее повышение в тета-диапазоне у пациентов с эпилепсией, перенесших COVID-19 (p<0,05), по сравнению с группой больных эпилепсией в стадии ремиссии, не перенесших COVID-19, и группой контроля. С применением визуального анализа ЭЭГ обнаруженная эпилептиформная активность у большинства (74%) пациентов 1-й группы в затылочно-теменных областях правого полушария имела тенденцию к распространению на лобную область левого полушария головного мозга. В 1-й группе после гипервентиляционной пробы отмечен рост среднего индекса эпилептиформной активности на 37% в виде билатерально-синхронного тета-ритма с частотой 4—6 Гц и амплитудой 50 мкВ по сравнению с фоном, а в ответ на ритмическую фотостимуляцию (4—7 Гц) выявляли в переднелобных отведениях билатерально-синхронные вспышки, а также фотопароксизмальную реакцию (нерегулярные комплексы «спайк—волна») в теменных и затылочных отведениях. Фоновая запись, запись при проведении провоцирующих проб и спектральный анализ не выявили статистически достоверных отличий усредненных показателей во 2-й группе и группе контроля. У 3 (18, 8%) из 16 пациентов 1-й группы отмечали появление единичных приступов на фоне неизмененного режима и медикаментозной терапии ПЭП (в интервале 1—6 мес после перенесенного заболевания).

Таким образом, было выявлено достоверно значимое (p<0,05) увеличение эпилептиформной активности по данным ЭЭГ у пациентов 1-й группы, а также клинически отрицательная динамика по росту количества эпилептических приступов у части пациентов. Полученные электрофизиологические данные об увеличении спектральной мощности ритмов тета-диапазона ЭЭГ и доли эпилептиформной активности во время и после провокационных проб свидетельствовали о повышении эпилептогенной активности мозга пациентов, которые находились в состоянии медикаментозной ремиссии в течение длительного времени до перенесенного COVID-19.

Степень выраженности личностной и ситуативной тревожности по опроснику Спилбергера у пациентов с эпилепсией после COVID-19 статистически достоверно была выше, чем в контрольной группе и во 2-й группе (табл. 1). Разница выраженности ситуативной и личностной тревожности в 1-й и 2-й группах была недостоверной, в обеих группах были выявлены близкие значения как личностной, так и ситуативной тревожности. Фоновые показатели личностной тревожности и SI ВСР у пациентов 1-й группы коррелировали (r=0,68, p<0,05), что отражает рост тревожности и стресса на фоне усиления активации симпатической вегетативной нервной системы, одной из основных стресс-реализующих систем организма. Сравнение 2-й группы и группы контроля по показателю SI не выявило статистически значимых различий. Показатели депрессии по опроснику Бека в 1-й группе находились в пределах значений умеренной депрессии и депрессии средней тяжести (19,5±3,5 балла), во 2-й группе — легкой депрессии (12,5±2,5 балла), в контрольной группе симптомы депрессии отсутствовали (7,0±2,5 балла).

Таблица 1. Выраженность личностной и ситуативной тревожности в обследованных группах, опросник Спилбергера, баллы (M±SE)

Полученные результаты не противоречат данным литературы о том, что более 30% пациентов, госпитализированных с COVID-19, могут иметь когнитивные нарушения, депрессию и тревогу, которые сохраняются в течение нескольких месяцев после выписки из стационара [16]. У пациентов с эпилепсией и COVID-19 симптомы депрессии, тревоги, дистресса и бессонницы могут быть более частыми и более длительными, что требует специального изучения.

Проведенный анализ ВСР показал статистически значимое отличие показателей в фоновой записи между 1-й и 2-й группами, а также еще более выраженное отличие по сравнению с контрольной группой (табл. 2). В контрольной группе в фоне преобладало влияние парасимпатического отдела вегетативной нервной системы на регуляцию сердечного ритма, в 1-й и 2-й группах (до перенесенного COVID-19) в фоновой записи наблюдали баланс влияния симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы на сердечный ритм. Были выявлены достоверно значимые изменения в 1-й группе по сравнению с предыдущими регистрациями (до перенесенного COVID-19) в виде усиления влияния симпатического отдела вегетативной нервной системы на регуляцию сердечного ритма, что характеризует преобладание центральных механизмов его регуляции над вегетативными. Выявлена статистически значимая разница (p<0,05) в пробах с физической нагрузкой между 1-й и 2-й группами, а также с контрольной группой. Так, в контрольной группе в пробе с физической нагрузкой выраженность усиления симпатического влияния была незначительной и показатели ЧСС и стресс-индекса через 5 мин после проведения функциональных проб возвращались к исходному уровню. В отличие от контрольной и 2-й групп, ответная реакция сердечно-сосудистой системы у пациентов 1-й группы на физическую нагрузку была значительной и статистически значимой, что выражалось в росте стресс-индекса и интегративного показателя LF/HF (баланс симпатического и парасимпатического звеньев регуляции).

Таблица 2. Динамика (Δ) показателей ВСР у пациентов обследованных групп, (M±SE)

Примечание. *p<0,05 — статистически значимые различия между группами.

В 1-й группе значительно уменьшалась величина HF, отражающий влияние парасимпатической системы, и увеличивалась — LF и VLF, в то время как во 2-й группе такая динамика была аналогичной, но менее выраженной. Разница в этих показателях между 1-й и контрольной группами в пробах с физической нагрузкой была значительной. Достоверные различия выявлены в фоновой записи и пробе с физической нагрузкой между 1-й и 2-й группами и контрольной, которые выражались в повышении влияния симпатического отдела вегетативной нервной системы на регуляцию сердца и возрастании влияния надсегментарных отелов вегетативной нервной системы в регуляции сердечной деятельности.

Так как известно, что некоторые препараты оказывают влияние и на сердечный ритм, и на функции дыхания во время приступа, то в исследовании участвовали пациенты, принимающие современные ПЭП, удовлетворяющие этим критериям и не влияющие на показатели сердечного ритма и ВСР, поэтому объяснить полученные данные медикаментозным влиянием на ВСР не представлялось возможным. При выполнении физической нагрузки происходит адаптационная реакция вегетативной нервной системы, которая заключалась в активации симпатического тонуса и снижении — парасимпатического отдела.

В группе с эпилепсией и COVID-19 по показателям ВСР было более выражено влияние симпатического отдела вегетативной нервной системы по сравнению с контрольной и 2-й группами. Во 2-й и контрольной группах воздействие физической нагрузки вызывало меньшие, статистически незначимые, изменения значений показателей LF/HF и SI, LF. К 10-й минуте восстановительного периода после физической нагрузки значения статистически достоверно не отличались от фоновых значений, что свидетельствует о хорошей реактивности сердечно-сосудистой системы и нормальном восстановлении баланса вегетативной нервной системы. В 1-й группе на 5-й минуте после физической нагрузки показатели в среднем уменьшались на 12% и через 10 мин не наблюдалось возвращения показателей к фоновым значениям. Таким образом, это свидетельствует об усилении центрального контура регуляции и напряжении всех регуляторных систем регуляции сердечно-сосудистой деятельности.

Заключение

Глобальная пандемия COVID-19 вызвала проблемы с психологическим и психическим здоровьем населения во всем мире и, несомненно, у пациентов с эпилепсией, о чем свидетельствует значительный рост показателей ситуативной и личностной тревожности и депрессии, выявленных нами у обследованных пациентов с эпилепсией, перенесших COVID-19 во время 3-й волны инфекции. Эпилепсия не включена в список заболеваний и состояний повышенного риска по тяжелому течению и развитию осложнений COVID-19, однако для ряда пациентов последствия влияния на вегетативную нервную систему оказались выходящими за параметры границ нормального функционирования системы и проявились медленным и затяжным восстановлением.

Полученные данные об увеличении представленности эпилептиформной активности в фоновой ЭЭГ и более выраженная динамика при функциональных пробах (гипервентиляция и фотостимуляция) свидетельствуют о снижении контроля над приступами длительно принимаемыми ПЭП в 1-й группе пациентов, перенесших COVID-19, по сравнению со 2-й группой пациентов с эпилепсией, не перенесших COVID-19. Клинические проявления в виде появления на фоне медикаментозной ремиссии редких эпилептических приступов выявляли в 18,8% случаев, что свидетельствует о повышении эпилептогенеза в данной группе больных. Обе группы пациентов характеризовались исходно относительно близкими показателями по эпилептиформных изменений ЭЭГ и по течению заболевания до перенесенного COVID-19. Обнаруженный рост левополушарной пароксизмальной тета-активности с преимущественным преобладанием в переднелобных областях при проведении функциональных проб в визуальной ЭЭГ и по спектральной мощности ЭЭГ свидетельствует о повышении эпилептиформных признаков на ЭЭГ после заболевания, для обоснования которых могут использоваться заключения, имеющиеся в литературе о большей выраженности эпилептического процесса в случае левополушарного эпилептического очага, особенно в лобных областях [17].

В группе пациентов с эпилепсией и перенесенным COVID-19 параметры ВСР достоверно изменялись по сравнению с зарегистрированными ранее, и по сравнению с группой пациентов, не переносивших COVID-19, и с группой контроля. В группе пациентов с эпилепсией после перенесенного COVID-19 был обнаружен более выраженный эффект влияния симпатического отдела вегетативной нервной системы на регуляцию деятельности сердца по всем показателям ВСР как в фоновой записи, так и в пробах с физической нагрузкой по сравнению с их исходными данными до болезни. Достоверные различия выявлены в фоновой записи и пробе с физической нагрузкой между 1-й и 2-й группами, между 1-й и контрольной группами, которые выражались в усилении влияния симпатического отдела вегетативной нервной системы на регуляцию сердца, а также в увеличении влияния надсегментарных центров вегетативной нервной системы на сердечный ритм и повышении уровня централизации управления сердечным ритмом. Обнаруженный эффект роста влияния симпатического отдела вегетативной нервной системы на регуляцию сердца также достоверно более резко повышался после пробы с физической нагрузкой в 1-й группе по сравнению с фоновой записью, в то же время параметры ВСР достигали исходного уровня в 1-й группе достоверно медленнее, чем во 2-й группе и контроле.

Признаки постковидного синдрома в виде усиления влияния симпатического отдела нервной системы на сердечной ритм и рост личностной и ситуативной тревожности в группе контроля и пациентов, не переносивших COVID-19, были выражены статистически значимо ниже, чем в группе пациентов с эпилепсией, перенесших COVID-19.

На основании полученных результатов дополняется понимание психофизиологического состояния пациентов с эпилепсией после перенесенного COVID-19, и это позволит разработать оптимальные стратегии восстановления в реабилитационном периоде для достижения и поддержания медикаментозной ремиссии эпилепсии, а также блокирования прогредиентности заболевания. В комплексе восстановительных мер необходима коррекция сопутствующих нарушений вегетативной нервной системы, которые проявляются в виде усиления влияния ее симпатического отдела.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.