Иксодовые клещевые боррелиозы (ИКБ) являются наиболее часто регистрируемыми инфекциями, которые передаются человеку клещами на территории многих стран, в том числе РФ, где заболеваемость многие годы сохраняется среди детского и взрослого населения от 4 до 7—9 случаев на 100 тыс. В Европе заболеваемость ИКБ имеет существенно более высокие показатели, составляя 100—130 случаев, а в США — 20—100 случаев на 100 тыс. населения [1, 2]. Стадийность развития инфекции в большинстве случаев определяет тот факт, что случаи ИКБ с поражением нервной системы встречаются реже, а доминируют наиболее ранние кожные и общеинфекционные проявления. По данным Детского научно-клинического центра инфекционных болезней, частота нейроборрелиоза (НБ) среди других форм ИКБ составляет ~20%, его развитие часто связано с поздним началом или отсутствием терапии ранних проявлений ИКБ, редко — с недостаточной эффективностью антибактериальных препаратов и схем лечения [3]. Предрасполагающими факторами развития НБ являются особенности строения и функции возбудителя и состояние иммунитета пострадавшего. При этом возраст заболевшего также имеет значение — у детей НБ чаще встречается в школьном и подростковом возрасте. В Европе частота НБ у детей выше, чем у взрослых, и составляет 17—38% [4]. В США НБ возникает у 15% больных, не получивших лечение после манифестации инфекции [5]. Нередко синдромы позднего НБ, имеющие хроническое течение, остаются недиагностированными ввиду отсутствия или недостаточного анализа эпидемиологического анамнеза и недостаточного объема знаний этой проблемы врачами разных специальностей.

Отсутствие вакцинопрофилактики, высокая инфицированность клещей боррелиями, достигающая на отдельных территориях РФ от 10—15% до 70—80%, в Европе — от 0,5—1% до 85%, в США — от 1 до 100%, а также ограниченное применение антибактериальной профилактики после присасывания клеща, возможность хронического течения, связанная со свойствами боррелий и редкостью самоизлечения, создают предпосылки для высокой заболеваемости и распространенности ИКБ [6, 7]. Кроме того, даже после проведения лечения у ряда пациентов сохраняются болевой, астенический синдромы и когнитивные нарушения, объединенные в литературе термином «постлаймский синдром», патогенез развития которого неясен, но не исключена роль персистирующей боррелиозной инфекции [8]. Имеются данные о связи хронического НБ с рядом прогрессирующих нервно-психических болезней дегенеративного, аутоиммунного и неуточненного генеза (демиелинизирующие заболевания, заболевания аутистического спектра, болезнь Альцгеймера и др.) [9—11]. Проблема НБ остается актуальной, поскольку большое число работ, особенно касающихся хронического позднего НБ, не имеют единой точки зрения о подходах к диагностике и терапии.

Среди возбудителей ИКБ наиболее изученной является B. burgdorferi s.l. (B.b.), относящаяся к семейству Spirochetaceae, роду Borrelia, с которой связано около 95% случаев ИКБ. Инфекцию, вызванную видом B.b., также называют болезнью Лайма, поскольку она впервые была описана в 1975—1977 гг. ревматологом A. Steere, возглавившим расследование причин вспышки ювенильных ревматоидных артритов у 39 детей и 12 взрослых в небольшом городке Лайм штата Коннектитут в США. В настоящее время ясно, что эта инфекция существовала у человека очень давно. Первый случай болезни Лайма, документально подтвержденный методом ПЦР, был верифицирован у жившего ~5300 лет назад человека, извлеченного из ледника Альпийских гор в Италии. Первые сведения о неврологических проявлениях этой инфекции связывают с французскими врачами C. Garin и A. Bujadoux, описавшими случай менингорадикулоневрита в 1922 г., а также немецким врачом A. Bannwarth, описавшим в 1944 г. случай лимфоцитарного менингита после присасывания клеща и развития кожной эритемы. Возбудитель заболевания был открыт в 1982 г. американским микробиологом W. Burgdorfer, а в последующем получил имя в честь своего первооткрывателя [12].

Вид B.b. в настоящее время представлен 20 геновидами, число которых постоянно увеличивается, но 3 из них многие годы вызывают ~80% всех случаев: B. b. s.s., B. afzelii и B. garinii, при этом гомология между отдельными геновидами составляет 48—70% [13]. В отличие от B. b.s.l., существенно менее изученным остается возбудитель другого иксодового боррелиоза — B. miyamotoi, обнаруженный в клещах I. persulcatus в 1995 г. в Японии, а в дальнейшем — в I. ricinus в странах Европы (Франции, Германии, Швеции и др.), в I. scapularis и I. pacificus — в Северной Америке и в клещах I. ricinus и I. persulcatus в РФ. Известно, что B. miyamotoi имеет общность антигенной структуры больше с аргасовыми возвратными лихорадками (24—51%), чем с B. burgdorferi s.l. (13%). Сейчас уже известно, что вид B. miyamotoi может вызывать поражение нервной системы в виде менингитов и менингоэнцефалитов, характеризующихся очаговыми симптомами и когнитивными нарушениями, имеющими схожесть с симптомами НБ, вызванного B.b. Меньшая частота инфицированности клещей B. miyamotoi и ограниченный охват диагностикой являются причиной того, что эта инфекция остается редкой в РФ, США и др. странах, и ее частота составляет от 1 до 5% из числа всех случаев ИКБ [14—16]. В связи с этим в настоящее время большая часть случаев НБ связана с видом B.b.

Представители вида B.b. являются микроаэрофильными Грам (–) палочками и имеют форму лево- или правовращающейся спирали. B.b. содержат протоплазматический цилиндр, окруженный клеточной мембраной, имеют периплазматические жгутики (от 7 до 11) и морфологически схожи с другими спирохетами — трепонемами (Treponema pallidum), но крупнее их, и обладают бóльшим числом жгутиков, обеспечивающих им движение в тканях. Благодаря длительной эволюции, боррелии приобрели уникальные механизмы, позволяющие им длительно персистировать в организме человека, в том числе благодаря способности приобретать атипичные неподвижные цистные или гранулярные формы, для которых характерны пониженные обменные процессы, обеспечивающие длительное выживание в тканях млекопитающих, что доказано в ряде исследований как экспериментальных, так и у человека. В каждой цисте может находиться от одной до нескольких боррелий, которые приобретают скрученную форму и могут находиться как вне, так и внутри клеток нервной системы и внутренних органов, приводя к их гибели или нарушению функции [11, 17]. B.b. является облигатным паразитом и полностью зависит от макроорганизма, в котором паразитирует, поскольку не имеет генов, кодирующих ферменты для синтеза метаболитов, необходимых для своей жизнедеятельности, а структурный материал получают из клеток больного. B.b. имеет одну линейную хромосому и несколько кольцевых и линейных плазмид или микрохромосом. Клеточная стенка представлена поверхностными липопротеинами OspA (outer surface protein), OspB, OspC, OspD, OspE, OspF, антигены которых очень изменчивы и имеют разную молекулярную массу и функции, обеспечивая боррелиям выживание. Антигенная схожесть боррелии с тканями макроорганизма определяет развитие аутоиммунных процессов, имеющих наибольшую выраженность при длительном персистировании возбудителя.

Все геновиды B.b. способны вызывать поражение нервной системы, но наиболее часто НБ встречается при заражении B. garinii, а реже — B. afzelii, в основном распространенных на территории Европы, в отличие от B. burgdorferi s.s. — в США и Канаде. Трансмиссивный путь передачи боррелий после присасывания иксодовых клещей (I. ricinus, I. persulcatus — в РФ, Европе и Азии; I. scapularis — в Северо-Восточной части США и Канаде, I. pacificus — на Северо-Западе США) является основным при заражении людей [13]. В редких случаях возможен контактно-бытовой путь (при втирании инфицированного клеща в поврежденную кожу), а также пищевой — при употреблении козьего, коровьего или овечьего молока, инфицированного боррелиями. Ограниченное число описаний посвящено трансплацентарной передаче возбудителя, избежать развитие которой можно назначением антибиотиков беременным, переносящим инфекцию [18]. Иксодовые клещи являются основными переносчиками и хранителями B.b. в природе и способны передавать инфекцию своему потомству трансовариально, заражать млекопитающих и птиц, являющихся резервуаром боррелий в природе. B.b. первоначально находятся в средней кишке клеща благодаря экспрессии OspA белка, а затем перемещаются в слюнные железы, где белок OspC связывается с белком слюны клеща Salp15, обеспечивая B.b. при инокуляции способность подавлять фагоцитоз и другие факторы врожденного иммунитета пострадавшего. Смена экспрессии OspC на липопротеин VIsE массой 35 Кда, позволяет B.b. подавлять B-клеточный антительный ответ, подобно тому, как это наблюдается при рецидивирующих аргасовых лихорадках. После присасывания клеща размножение боррелий первоначально происходит в коже, в области инокуляции. Связь B.b. с белками внеклеточного матрикса, глюкозаминогликанами и интегринами обеспечивает тропность к тканям макроорганизма: суставам — B. burgdorferi s.s., коже — B. afzelii, нервной системе — B. garinii. Считается, что B. garinii чаще вызывает поражение нервной системы, так как обладает бóльшей патогенностью и способностью подавлять иммунитет, чем другие геновиды. Так, B. garinii подавляет фактор синтеза комплемента и блокирует синтез интерферонов, а также может стимулировать на начальном этапе развития инфекции синтез таких противоспалительных цитокинов, как IL-10 [19]. У B. garinii обнаружен фактор подавления синтеза комплемента — FH. Белки внешней мембраны, такие как OspE и родственные семейства белков (Erps), могут связывать фактор H комплемента (FH), тем самым блокируя комплемент-опосредованный фагоцитоз. Гены OspE обнаружены у штаммов B. garinii (BITS, Pistoia и 40/97), а выделенные аминокислотные последовательности отличались N-концевым и богатым лизином FH-связывающим участком. Экспрессия FH обнаружена у штаммов B. garinii, полученных от больных НБ [20].

Если на начальных этапах инфекции важное значение в уничтожении B.b. принимают механизмы врожденного иммунного ответа: макрофаги, NK-клетки, нейтрофилы, участвующие в комплемент опосредованном фагоцитозе, эффективность которого зависит и от генотипа B.b., то в течение нескольких недель начинает формироваться специфический адаптивный иммунитет. Начиная со 2—3 нед с пиком на 4—6 нед образуются IgM, уровень которых снижается к 24 нед. После 4—6 нед появляются IgG, концентрация которых достигает максимума ко 2—3 мес. В случаях прогрессирования инфекции расширяется спектр IgG, направленных к разным белкам боррелий, повышается их титр в сыворотке крови, а в случаях НБ — и в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) в результате интратекального синтеза. Одной из важных функций специфических антител (АТ) является усиление фагоцитоза макрофагов и нейтрофилов, в присутствии которых уничтожение боррелий происходит классическим путем активации комплемента. Спектр АТ, которые направлены против разных антигенов B.b., меняется по мере продолжительности инфекционного процесса. Для выявления АТ применяется иммуноблот, позволяющий исключить ложноположительные результаты ИФА и ориентироваться в длительности инфекционного процесса. Так, в течение первого месяца выявляются IgM: 23 kDa (OspC — АТ к наружному поверхностному белку) и АТ к жгутиковому флагеллину: 39 kDa (BmpA) и 41 kDa (Fla), а при длительности инфекции более 1 мес — IgG: 18 kDa, 21 kDa, 28 kDa, 30 kDa, 39 kDa, 41 kDa, 45 kDa, 58 kDa (not GroEL), 66 kDa, 93 kDa [21]. Для больных с хроническим течением характерны АТ: р83/100 — к белку мембранных везикул и Oms66/p66 к мембранному белку, который обеспечивает прикрепление боррелий к клеткам человека и является фактором вирулентности. АТ к белкам с молекулярной массой HSP60 (р60) и Oms66 (p66) имеют антигенное сходство с белками тканей макроорганизма и участвуют в патогенезе аутоиммунного воспаления. Увеличение спектра специфических АТ против боррелий по мере продолжительности инфекции не гарантирует выздоровление больного, что связано в том числе со способностью боррелий иметь внутриклеточную локализацию. В этих случаях в их эрадикации большую значимость приобретают T-клеточные иммунные реакции, связанные с Th1 субпопуляцией лимфоцитов и синтезом интерферона (IFN)-γ, эффективность которых также не всегда бывает достаточной. Сотрудниками НИИ детских инфекций проводилось изучение продукции интерферонов при разных стадиях ИКБ путем оценки способности лейкоцитов крови детей in vitro продуцировать IFN-α и IFN-γ типа в ответ на воздействие стандартных интерфероногенов (вирус болезни Ньюкасла и стафилококковый энтеротоксин), а также на антиген боррелий [22]. Оказалось, что продукция IFN-α была в 4 раза ниже при воздействии боррелиозного антигена у детей с безэритемной формой ИКБ по сравнению с эритемной, и не имела отличий в ответ на классические интерфероногены. Продукция IFN-γ на антиген боррелий при обеих формах ИКБ была ~ в 7 раз ниже, чем на классические индукторы, что подтверждает способность B.b. слабо стимулировать продукцию интерферонов обоих типов. При раннем и позднем НБ дети имели крайне низкую продукцию IFN-γ лейкоцитами крови in vitro, не только на антиген боррелий, но и на стандартные интерфероногены, что свидетельствовало о том, что низкий синтез IFN-γ ассоциирован с поражением нервной системы. Это позволило предположить, что нарушение продукции IFN при НБ связано не только с возбудителем, но и с фоновым состоянием интерфероногенеза [22].

ИКБ в большинстве случаев характеризуются стадийностью развития инфекционного процесса, связанной со свойствами боррелий, имеющих низкую скорость деления, когда через 12—24 ч число возбудителей увеличивается только ~в 2 раза, поэтому I стадия возникает после инкубационного от 2 до 30 дней (иногда до 60 дней), а чаще — 10—14 сут, а II— только через недели—месяцы после I, а III — через месяцы и годы. I стадия ИКБ характеризуется локальной инфекцией в коже и региональных лимфоузлах, II— диссеминированной инфекцией, приводящей к органным поражениям: нервной системы (НБ), костно-мышечной (Лайм-артрит, миозит), сердца (Лайм-кардит, реже — эндомио- и перикардит), глазного яблока (увеит, хориоретинит, кератит и др.), кожи (дерматоборрелиоз: множественная эритема, лимфоцитома), печени, внутреннего уха, селезенки. III стадия соответствует хроническому течению инфекции различной локализации (кожа, нервная система, суставы, сердце). При этом развитие синдромов поражения нервной системы во II стадию считается ранним НБ, а в III — поздним или хроническим. I стадия ИКБ обычно сопровождается появлением патогномоничной мигрирующей клещевой эритемы (МЭ) в месте инокуляции боррелий, которая у ряда пациентов отсутствует. Наличие у B.b. жгутиков позволяет возбудителю перемещаться в тканях, приводя к развитию местного воспаления в коже в виде МЭ, представляющей собой область гиперемии и отека кожи и подкожной клетчатки, диаметр которой может увеличиваться у детей до 30—50 см за несколько дней—недель при отсутствии терапии. По мере распространения боррелий в коже от места первичного аффекта к периферии, центральная область МЭ бледнеет, что связано с гибелью боррелий в результате фагоцитоза. На периферии кольца боррелии сохраняют жизнеспособность, что приводит к развитию характерной кольцевидной формы МЭ. Появление МЭ тесно взаимосвязано как с присутствием, размножением и перемещением B.b. в коже, так и с продукцией цитокинов (TNF-α, IL-1β, -6, — IL-8 и др.) в ответ на инфекцию.

Г.Ф. Железниковой и соавт., изучавшими особенности продукции цитокинов и специфических Ig, было установлено, что II и III стадии ИКБ у детей были связаны с более низким содержанием TNF-α, IL-8, IFN-γ и титром специфических АТ по сравнению с I стадией [23]. В редких случаях в центре МЭ возникают буллы и микрокровоизлияния, что ассоциировано с большим числом возбудителя и выраженностью местного воспаления, но не имеет корреляций с частотой развития НБ, тогда как отсутствие МЭ и развитие безэритемных форм ИКБ обычно характеризуется более быстрой диссеминацией боррелий от места первичной инокуляции по сравнению с эритемным. Выявлено, что безэритемные формы в сравнении с эритемными ~ в 2 раза чаще встречались при раннем (53,4 и 29,1%) и при позднем ГБ у детей (в 37,7 и 17,7%). Лимфогенное распространение боррелий и незавершенный фагоцитоз являются причиной регионального лимфаденита, характерного для МЭ, в отличие от безэритемных, часто сопровождающихся умеренной полиаденопатией [24]. В последние годы стало известно, что развитие безэритемных форм наблюдается не только при ИКБ, вызванном видом B.b., но особенно характерно для B. miyamotoi, имеющей более быстрое деление и скорость диссеминации.

Еще одним фактором патогенеза, повышающим риск развития НБ, может быть заражение одновременно несколькими представителями B.b. (B. garinii и B. afzelii или B.b. и B. miyamotoi), а также возбудителями других инфекций, передающимися иксодовыми клещами. В этих случаях у пациента развиваются ко-инфекции, так как слюна клеща содержит несколько инфекционных агентов. Существуют данные, что инфицирование B.b. вместе с возбудителем анаплазмоза (Anaplasma phagocytophillum), эрилихиоза (Erlichia spp), бабезиоза (Babesia microti) или вирусом клещевого энцефалита (КЭ) чаще приводит к поражению нервной системы, чем в случаях моноинфекции ИКБ. Поскольку большинство этих возбудителей не только инфицируют клетки крови и лимфоидных органов в остром периоде, но и могут в них персистировать при отсутствии терапии, это создает условия, когда иммунная система не может справиться с несколькими агентами одновременно. Сочетанная инфекция ИКБ и КЭ протекает тяжелее в отличие от моноборрелиоза [25]. Сочетанная инфекция ИКБ и КЭ у 22 детей протекала с бóльшей частотой развития синдромов поражения нервной системы и хронического течения по сравнению с моноборрелиозом.

Несмотря на характерную для боррелиозной инфекции постепенность развертывания стадий, в 45—50% случаях B.b. уже в первые недели могут мигрировать в кровоток и гематогенно диссеминировать в разные органы. Способность к гематогенной диссеминации боррелий в настоящее время не вызывает сомнений, это было продемонстрировано и в эксперименте на мышах [26]. Экспериментально установлено, что B.b. способны связывать плазминоген и его активаторы, обеспечивая подавление свертывающей системы, что позволяет им беспрепятственно перемещаться как в тканях, так и в сосудистом русле. Известно, что боррелии могут пенетрировать через эндотелиальные клетки в просвет сосудов, а в случаях развития МЭ местное воспаление в коже способствует повышению проницаемости сосудистой стенки, облегчая возбудителю проникновение в кровоток. У детей диссеминация наблюдается быстрее, чем у взрослых. У детей до 17 лет в 60% случаев развитие раннего НБ наблюдалось через 7—14 сут от манифестации инфекции, а в 40% — через 2—14 нед после присасывания клеща при отсутствии данных о ранних проявлениях инфекции, при этом антибактериальная терапия до развития симптоматики НБ не была проведена ни одному больному, что свидетельствует о быстром вовлечении нервной системы у детей с ИКБ и об отсутствии типичной стадийности инфекции в ряде случаев и о возможности бессимптомного течения инфекции в дебюте.

Причиной быстрого поражения нервной системы, смены одной стадии на другую с развитием раннего НБ может быть периневральный путь распространения B.b., благодаря жгутикам, обеспечивающим перемещение возбудителя в тканях. Считается, что B. garinii чаще вызывает поражение нервной системы, так как больше использует периневральный путь, чем другие геновиды. В результате, как и при КЭ, обычно тяжелее поражаются структуры нервной системы, наиболее близко расположенные к месту первичного аффекта. В отличие от вируса КЭ, имеющего тропность к нейронам передних рогов спинного мозга и ядрам двигательных краниальных нервов, боррелии тропны к чувствительным ганглиям, краниальным и спинальным нервам и корешкам. Вовлеченность тех или иных структур нервной системы зависит также от места присасывания клеща. У детей наиболее часто клещи присасываются в области головы (ушная раковина и околоушная область, волосистая часть), что приводит к поражению VII, реже VIII и других краниальных нервов. При присасывании в области туловища B.b. могут мигрировать в спинномозговые ганглии и корешки, приводя к развитию спинальных моно- и полирадикулонейропатий, отличающихся преобладанием болевого синдрома и нарушений чувствительности над двигательными расстройствами. Двигательные нарушения при раннем НБ также могут наблюдаться при поражении корешков и нервов с развитием полиневритов, в том числе в виде синдрома Гийена—Барре. Так, по данным ФГБУ ДНК ЦИБ ФМБА, у детей среди синдромов раннего НБ нейропатия лицевого нерва составила 23%, а спинальные моно- и полирадикулонейропатии — 27% [27]. Распространение боррелий в субарахноидальное пространство приводит к развитию менингита как без вовлечения периферической нервной системы, так и в сочетании с нейропатиями в виде синдрома Баннварта, являющегося типичным проявлением этой инфекции [28]. Отсутствие терапии раннего НБ может привести к хроническому течению заболевания. Особенности клинической симптоматики серозного менингита при НБ, для которого характерны слабая выраженность и непродолжительность общеинфекционных и менингеальных симптомов, может быть причиной его поздней диагностики. Ю.П. Васильевой установлено, что факторами прогрессирования и хронизации ИКБ у детей при МЭ являются возраст 8—13 лет, короткий инкубационный период (8,1±1,0 сут), подострый дебют и длительное сохранение МЭ (13,6±1,7 сут), а при безэритемной — возраст 8—13 лет, короткий период присасывания клеща (1,6±0,3 сут), продолжительный общеинфекционный синдром (10,1±4,5 сут) и длительное сохранение лимфаденита (15,5±0,5 сут). Была создана логистическая регрессионная модель, включающая 7 признаков: форма инфекции, инкубационный период, срок болезни на начало терапии, срок болезни при появлении МЭ, длительность лимфаденита, наличие температуры тела, продолжительность клинических проявлений, имеющих статистическую надежность 84% [29]. Обращает на себя внимание, что 3 признака из 7 касаются сроков назначения терапии и ее эффективности, определяющих продолжительность сохранения симптоматики и имеющих основное значение в прогрессировании любой инфекции.

Способность боррелий проникать в разные структуры нервной системы и персистировать при отсутствии терапии доказано как экспериментально, так при аутопсийных исследованиях больных. Так, при экспериментальной хронической боррелиозной инфекции у макак резус, B.b. были обнаружены в ганглиях и в задних корешках, где также наблюдалась инфильтрация плазматическими клетками и лимфоцитами, не способными справиться с инфекцией [30]. В ЦНС боррелии проникают периневрально, а также преодолевая гематоэнцефалический барьер при гематогенной диссеминации. Сравнивая патогенез развития симптомов и морфологических изменений в ЦНС при двух спирохетозах: НБ и сифилисе, авторы находят много общего [31]. При раннем НБ, как и при раннем сифилисе, наблюдается преимущественное поражение оболочек мозга, спинальных и краниальных нервов с развитием васкулитов. При позднем НБ, как и при позднем сифилисе, отмечаются изменения в паренхиме мозга, имеющие инфильтративный и дегенеративно-атрофический характер.

Поражение сосудов и развитие васкулитов с окклюзией, стенозами и инфарктами мозга описаны при ранней и поздней стадиях обеих инфекций. При НБ чаще в воспаление вовлекаются сосуды малого диаметра, являясь важнейшим звеном патогенеза развития неврологической симптоматики. Доказано, что боррелии способны прикрепляться к эндотелию сосудов, особенно поврежденному, вызывать воспаление сосудистой стенки и приводить к образованию тромба. Поражение крупных и средних сосудов с развитием инсультов у взрослых и детей встречается реже, чем поражение сосудов малого диаметра. Патоморфологические исследования церебральных сосудов при боррелиозном васкулите демонстрируют лимфоцитарные инфильтраты в утолщенной адвентиции. J. Miklossy описал случай хронического менингита и артериита Хюбнера, характеризующийся лимфоплазмоцитарными инфильтратами и лептоменингеальным фиброзом, васкулитом лептоменингеальных артерий, инфильтратами и фиброзом адвентиции и пролиферацией интимы, уменьшающих просвет сосудов, а в некоторых случаях — к полной окклюзии сосудов тромбом. B.b. у больного были обнаружены в субпиальной и субэпендимальной областях мозга.

В другом исследовании при анализе 62 случаев инсульта при НБ у пациентов в возрасте от 5 до 77 лет (в среднем 39 лет) у 87% был установлен ишемический характер инсульта, у 13% — геморрагический инсульт (в том числе у 8% паренхиматозная гематома, а у 5% субарахноидальное кровоизлияние), 65% пациентов имели стеноз или окклюзию сосуда, 6% — утолщение стенки, 9% — аневризматическую деформацию [32]. В 2 случаях авторы наблюдали инсульт у детей в бассейне среднемозговых артерий, что составило 5% из числа других синдромов позднего НБ. При МР-ангиографии была выявлена полная окклюзия сосуда, что привело к развитию зон ишемии на Т1, Т2, FLAIR и DWI изображениях. Согласно литературным данным, инсульты при НБ чаще встречаются в вертебрально-обазилярной системе вовлекая таламические артерии, реже — в каротидном бассейне при вовлечении средних мозговых артерий.

Данные литературы и собственные наблюдения подтверждают, что у детей развитие инсультов при НБ встречается реже, чем у взрослых [9, 33, 34]. Учитывая, что поражение сосудов в виде васкулита с последующей эндотелиальной дисфункцией, церебральной ишемией, грубыми метаболическими нарушениями патогномонично для нейроборрелиоза, это обосновывает необходимость включения в терапию препаратов комплексного действия с эндотелийпротективным, метаболическим, антиоксидантным действием, влияющих на эндотелиальную дисфункцию и препятствующих тромбообразованию. Таким препаратом, широко применяемым в клинической практике, в том числе и в детском возрасте, является Цитофлавин, который представляет собой комплекс МНН янтарной кислоты, никотинамида, инозина, рибофлавина. Компоненты препарата оказывают взаимопотенцирующие метаботропное и энергокорригирующее действия, активируют сукцинатдегидрогазное окисление, увеличивают содержание ГАМК в головном мозге, ингибируют реакции окислительного стресса. Все это в конечном итоге приводит к оптимизации цикла трикарбоновых кислот, способствуя быстрому ресинтезу АТФ и предотвращая прогрессирование постишемического энергодефицита [35]. Многолетнее использование авторами Цитофлавина у пациентов с церебральной недостаточностью на фоне нейроинфекционной патологии доказало его клиническую эффективность [36, 37].

Для проникновения боррелий в паренхиму головного и/или спинного мозга обычно требуется больше времени, порой месяцы или годы после присасывания клеща, поэтому развитие энцефалитов (ЭФ), энцефаломиелитов (ЭМ), миелитов более характерно для позднего НБ. Тогда как при раннем НБ эти синдромы встречаются редко и составляют не более 2—5%. Постепенность развития инфекционного процесса, когда клиническая картина запаздывает за морфологическими изменениями, также является причиной их поздней манифестации. Поздний НБ может проявляться не только синдромами поражения ЦНС, но и хронической поли- и множественной нейропатией, а также сочетанными синдромами поражения периферической и ЦНС или энцефаломиелополирадикулоневритом (ЭМПРН). Известно, что хронический ЭФ, ЭМ и ЭМПРН боррелиозной этиологии чаще встречаются в Европе, чем в США, и характеризуются прогрессирующей неврологической симптоматикой, синтезом специфических олигоклональных IgG в ЦСЖ и сыворотке крови и очагами демиелинизации на МРТ [34]. Синдромы позднего НБ проявляются пирамидными, чувствительными и стволовыми симптомами, нарушением координации, расстройством речевых и других когнитивных функций, а иногда — гиперкинетическим синдромом. В числе психических нарушений описаны: острый психоз, шизофрения со зрительными и слуховыми галлюцинациями, параноидальное и обсессивно-компульсивное расстройство [38]. У пациентов часто присутствуют головная боль, тошнота, а в ЦСЖ — незначительный плеоцитоз, связанные с хроническим менингитом. Имеются сообщения о высокой (26—66%) частоте развития депрессии у взрослых пациентов с поздней стадией НБ. Подострая и медленно прогрессирующая деменция также являются одним из симптомов хронического позднего НБ [39]. W. Kristoferitsch и соавт. сообщают, что деменция может быть разной степени тяжести, обычно характеризуется быстрым, в течение 6—12 мес, прогрессированием, что отличает ее от деменции при нейродегенеративных заболеваниях. Чаще страдают память, внимание, ориентация, скорость психомоторных реакций, характерные для подкорковой деменции [40]. Однако клинико-морфологические признаки болезни Альцгеймера, включая отложение бета-амилоида в нейронах коры вместе с персистирующими в головном мозге боррелиями, описаны и при поздним НБ [11]. Морфологически и экспериментально показано, что B.b. могут инфицировать разные клетки головного мозга (нейроны, астроциты, олигодендроциты), приводить к их гибели, изменять их функциональное состояние, а при поражении сосудов головного мозга — нарушать кровоснабжение мозга, что в совокупности является причиной неврологических и психических нарушений. При этом деменция и другая неврологическая симптоматика, как правило, имеют положительную динамику даже у взрослых, вплоть до полного регресса симптомов после антибиотикотерапии.

У детей когнитивные нарушения часто связаны с вовлечением белого вещества ЦНС и также являются частым симптомом позднего НБ, протекающего с развитием диссеминированных лейкоэнцефалитов (ЛЭ) или лейкоэнцефаломиелитов (ЛЭМ) [9, 27]. Подострый дебют сопровождается жалобами детей на головные боли (77%), утомляемость (46%), эмоционально-волевые нарушения (38%), снижение краткосрочной и оперативной памяти и расстройство внимания в школе (54%), нарушение чувствительности (46%). Тяжелые когнитивные расстройства в виде зрительной агнозии, афазии, апраксии встречаются редко 12,5% (n=3) и коррелируют с субтотально-тотальным поражением белого вещества обоих или одного доминантного полушария, наличием крупных очагов в субкортикальных отделах и в мозолистом теле. МР-картина позднего НБ характеризуется многоочаговым поражением белого вещества головного и/или спинного мозга, требующего дифференциальной диагностики с рассеянным склерозом и другими демиелинизирующими заболеваниями. В ЦСЖ у 75% детей повышается содержание основного белка миелина в среднем до 4,5±0,9 нг/мл. Среди очаговых симптомов у детей с НБ также присутствуют пирамидные, мозжечковые и чувствительные расстройства, в ¹/₃ случаев — стволовая симптоматика с демиелинизацией краниальных нервов. Поражение II, V, VI, VII, VIII, X и XII с их контрастированием при МРТ в сочетании с очагами демиелинизации, расположенными перивентрикулярно и субэпендимально, в мозолистом теле, субкортикально с вовлечением дугообразных волокон, а также в подкорковых ганглиях, описано в ряде публикаций [41,42]. Одним из первых поражение белого вещества при НБ описали J. Halperin и соавт. в 1988—89 гг., но последующие ряд исследователей подтвердили частое развитие этой локализации поражений как у детей, так и у взрослых, наряду с опухолевидными поражениями головного и спинного мозга и инсультами [43]. Поражение спинного мозга чаще встречается на уровне шейных сегментов, может протекать с клиникой поперечного миелита, сопровождаясь парезами, нарушением чувствительности ниже уровня очага, а также расстройством функции тазовых органов [44]. Патогенез развития спинальных и церебральных очагов имеет часто сочетанный воспалительно-демиелинизирующий, сосудистый и аутоиммунный характер.

Еще одним из факторов патогенеза развития НБ является воспалительный процесс, индуцируемый B.b. в ЦНС и связанный с синтезом цитокинов: IL-6, IL-8, TNF-α, IL-1β, IL-12, IL-18, хемокинов (CXCL13, CCHL12). Считается, что особенностью НБ является выраженность местной воспалительной реакции даже при сравнительно небольшом числе спирохет. Показано, что количество IL-6 в сыворотке крови и ЦСЖ больного коррелирует с активностью процесса. Повышенный уровень IL-6 в ЦСЖ сопровождается астенией и недомоганием, что характерно для инфекционных и нейродегенеративных заболеваний. IL-6 способствует дифференцировке В-клеток, стимулирует синтез белков острой фазы, а также может усиливать болевой синдром за счет повышения чувствительности нервных окончаний [45]. Хемокин CXCL13 повышается в ЦСЖ и участвует в патогенезе НБ, поскольку является ключевым регулятором рекрутирования В-лимфоцитов и плазматических клеток в ЦСЖ. Однако специфичность его продукции при НБ отсутствует, а его повышение встречается при нейроинфекциях разной этиологии. Повышение уровня CXCL13 в ЦСЖ является маркером интратекального воспаления, сопровождающегося синтезом специфических олигоклональных IgG, число которых увеличивается при хроническом течении [46].

Экспериментально на макаках резус показано, что в присутствии B.b. культуры астроцитов и микроглии продуцируют IL-6, TNF-α, IL-8, а макрофаги — воспалительные белки CCL3 и CCL4 [47]. Липидированный белок (L-OspA), прототип липопротеина B.b., индуцирует IL-6, клеточную пролиферацию и апоптоз в астроцитах in vitro в эксперименте. Нейроны человека, культивируемые вместе с микроглией макак резус в присутствии B.b., подвергаются апоптозу после продукции микроглией провоспалительных цитокинов. Живые B.b. индуцируют продукцию IL-6, IL-8 и CCL2 и вызывают апоптоз олигодендроцитов человека, культивируемых in vitro, путем активации фермента каспазы-3, что также характерно для демиелинизирующих заболеваний, таких как рассеянный склероз [48]. В присутствии дексаметазона наблюдается уменьшение количества провоспалительных медиаторов и снижается апоптоз олигодендроцитов, индуцированный B.b. Поскольку олигодендроциты необходимы для выживания и оптимального функционирования нейронов, повреждение олигодендроцитов может способствовать дисфункции и гибели нейронов у пациентов с НБ. Хемокин CCL2 также участвует в патогенезе нейродегенеративных заболеваний, CCL2 повышается в бляшках при рассеянном склерозе и экспериментальном энцефаломиелите. CCL2 модулирует активацию и пролиферацию микроглии, тем самым способствуя воспалительной реакции в ЦНС. CCL2 играет роль в опосредованном повреждении нервов и демиелинизации аксонов, вызывая инфильтрацию моноцитами и Т-клетками при валлеровской дегенерации. Известно, что IL-6 оказывает и положительный эффект при воспалении, поскольку участвует во многих физиологических процессах ЦНС, таких как гомеостаз нейронов, астроглиогенез и дифференцировка нейронов. Известно, что IL-6 способствует выживанию олигодендроцитов и нейронов in vitro в присутствии опосредованной глутаматом эксайтотоксичности в срезах гиппокампа. IL-8 индуцирует экспрессию провоспалительных протеаз, матриксных металлопротеиназ MMP-2 и MMP-9, а также проапоптотического белка Bim (Bcl-2-медиатора клеточной гибели), приводя к гибели нейронов in vitro через сутки. ММП-9 вызывает демиелинизацию в ответ на воздействие живых и погибших B.b. в ЦНС, являясь причиной затяжного воспаления и медленного выздоровления. Г.П. Ивановой было показано, что при хронических лейкоэнцефалитах разной этиологии, включая боррелиозную, наблюдалось более низкое содержание плеоцитоза и цитокинов (IFN-γ IL-4, TNF-α,) в ЦСЖ, чем при острых, при высоком содержании основного белка миелина в ЦСЖ и увеличении продукции аутоантител и клеточной сенсибилизации лейкоцитов крови к нему [49]. Аутоиммунные реакции, связанные с молекулярной мимикрией между антигенами боррелий и белками миелина, аксонов, мышечной ткани больного, являются еще одним механизмом патогенеза развития неврологической симптоматики. Известна идентичность нуклеотидных последовательностей основного белка миелина и жгутикового флагелина боррелий, а также флагеллина и аксонального белка. Причиной молекулярной мимикрии является ограниченная метаболическая способность B.b., что делает ее зависимой от метаболизма клеток хозяина. B.b. не имеет генов, кодирующих белки, которые играют роль в цикле трикарбоновых кислот и окислительном фосфорилировании, и использует гликолиз для производства энергии, для чего получает ряд углеводов (глюкозу, глицерин, мальтозу, N-ацетилглюкозамин) из клеток человека. В геноме B.b. также отсутствуют гены, необходимые для синтеза аминокислот, липидов, нуклеотидов и кофакторов, для получения которых геном боррелий кодирует 16 различных мембранных транспортеров. Из-за неспособности B.b. синтезировать жирные кислоты, ее липидный состав отражает состав тканей хозяина. B.b. обменивается липидами с плазматической мембраной эукариотических клеток либо через прямой контакт, либо через везикулы наружной мембраны [12]. Когнитивные и психические нарушения при НБ связывают не только с демелинизацией волокон мозолистого тела и субкортикального белого вещества, атрофией коры, но и с синтезом антител к N-метил-D-аспартату (NMDA) рецепторам, а также с повышением уровня хинолиновой кислоты — агониста NMDA, что приводит к нарушению функции рецептора NMDA, участвующего в процессах обучения, памяти и синаптической пластичности [42]. Н.В. Скрипченко и соавт. изучали продукцию нескольких аутоантител и определяли их значимость в патогенезе развития разных стадий ИКБ у детей. Авторы выявили повышенное содержание АТ к м- и н-холинорецепторам у детей с НБ [49]. Появление аутоантител к структурам нервной системы при таких синдромах НБ, как ЛЭ, ЛЭМ, ЭМПРН и полинейропатии, характеризующихся высоким риском остаточного дефицита летальных исходов, определяет необходимость использования наряду с этиотропными средствами патогенетических экстракорпоральных методов и внутривенных иммуноглобулинов, что позволяет уменьшить синтез антител и удалить их из сыворотки крови [9].

Схемы антибактериальной терапии НБ, включающие в основном цефалоспорины 3-го поколения и реже — тетрациклины, разработаны и применяются в РФ, Европе и США. Обычно рекомендуется длительное до 1—2 мес назначение антибиотиков, а в ряде случаев — повторные курсы, что свидетельствует, что они могут иметь недостаточную эффективность, особенно на поздних стадиях инфекции [50, 51]. Длительные и повторные курсы антибиотиков также несут риски осложнений, таких как антибиотико-ассоциированные диареи и грибковые инфекции, приводят к антибиотикорезистентности. Кроме того, особенности патогенеза НБ, связанного с иммуносупрессией, определяют поиск средств, направленных на их восстановление. Для решения этого вопроса Н.В. Скрипченко и соавт. оценили эффективность совместного применения антибиотиков и иммуностимуляторов: ликопида и виферона — при раннем НБ, а при позднем — препарата ронколейкин — рекомбинантного IL-2, являющегося одним из основных цитокинов Th1 типа и участвующего в формировании клеточного адаптивного иммунного ответа и репарации нервной системы [52]. Авторы установили, что включение иммуностимуляторов в комплексную терапию НБ позволяет уменьшить неврологический дефицит, избежать обострений, прогрессирования инфекции и повторных курсов антибиотиков [52].

Заключение

Таким образом, НБ, являющийся одним из проявлений ИКБ, широко распространен на территории РФ и многих стран мира. Его патогенез имеет сходство с другим спирохетозом, связан с внедрением и персистенцией боррелий в структурах периферической и центральной нервной системы и иммунопатологическими реакциями на них. Дальнейшее изучение патогенеза НБ, особенно при поздней стадии инфекции, позволит совершенствовать его диагностику и терапию, а также обеспечит лучшие исходы у пациентов с демиелинизирующими, аутоиммунными и нейродегенеративными заболеваниями нервной системы, в развитии которых участвуют боррелии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.