Цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) в большинстве случаев носят ишемический характер и обусловлены патологическими изменениями церебральных сосудов, приводящими к нарушению поступления крови к головному мозгу [1]. Согласно данным эпидемиологических исследований, распространенность ЦВЗ в России достигает 9 млн человек [1, 2]. Прогрессирующий рост данной патологии приводит к значительному увеличению сосудистых катастроф и числа пациентов с хроническими формами ЦВЗ.
Основными проявлениями хронических форм ЦВЗ являются неврологический дефицит, когнитивные нарушения (КН) и эмоциональные расстройства, при этом качество жизни (КЖ) пациентов с ЦВЗ снижается более чем в 4 раза [3]. Выраженность сосудистых КН (СКН) варьирует от легкой до тяжелой степени [4].
Распространенность, факторы риска и патогенез СКН
В мире насчитывается до 50 млн больных с деменцией, их число может увеличиться до 150 млн к 2050 г. [5]. ЦВЗ являются второй после болезни Альцгеймера (БА) причиной деменции, составляя 15—30% всех случаев КН [6]. Умеренные СКН встречаются значительно чаще, чем деменция [7], при этом зачастую КН своевременно не диагностируются вследствие недостаточной осведомленности населения о проблеме деменции и поздним обращением за медицинской помощью [8, 9].
К факторам риска СКН относят пожилой возраст, низкие уровень образования и социальный статус, артериальную гипертензию (АГ), сахарный диабет (СД), фибрилляцию предсердий, хроническую сердечную недостаточность, хроническую болезнь почек, депрессию, избыточный вес, курение, злоупотребление алкоголем и низкую физическую активность [10-12]. Риск развития СКН повышен при перенесенных церебральных инфарктах и кровоизлияниях, микроангиопатиях (гипертоническая, амилоидная и пр.), приводящих к хроническому поражению мозгового вещества [13]. Даже небольших размеров инфаркты способны привести к развитию СКН при локализации в стратегических зонах (зрительный бугор, угловая извилина, хвостатое ядро и бледный шар) преимущественно доминантного полушария. В качестве факторов, снижающих риск развития СКН, рассматриваются высокий уровень образования, интеллекта, регулярная когнитивная и физическая активность.
Инсульт — наиболее важный фактор риска СКН [14]. Частота КН у больных, перенесших инсульт, существенно отличается, по данным различных исследований, что может быть связано с неоднородностью обследованных групп пациентов и с особенностями нейропсихологического тестирования [9]. Деменция наблюдается примерно у 20% перенесших инсульт, умеренные СКН — у половины больных, при этом у 50% пациентов КН возникали еще до развития инсульта [9, 15]. Характер и тяжесть СКН, а также темпы их прогрессирования после перенесенного инсульта носят различный характер [16]. У двух третей пациентов с СКН отмечаются морфологические проявления БА, а среди пациентов с БА примерно в трети случаев обнаруживаются существенные сосудистые поражения головного мозга, что указывает на широкую распространенность смешанных КН [9, 17, 18]. Важнейшим звеном патогенеза СКН, возникающих на фоне АГ, СД и др. заболеваний, является поражение белого вещества головного мозга, приводящее к дисфункции нейрональных сетей [19].
Клинические проявления и диагностика СКН
Для СКН характерны замедление психических процессов и их нейродинамический характер (регуляторная дисфункция) [20]. СКН со временем прогрессируют, часто сопровождаются эмоциональными и поведенческими расстройствами, могут приводить к утрате повседневных функциональных возможностей и в итоге к развитию зависимости от посторонней помощи в повседневной жизни. Постинсультные СКН обычно сочетаются с двигательными и/или другими неврологическими синдромами, особенности которых определяются локализацией очагового поражения головного мозга.
Диагностика СКН основана на выявлении факторов сердечно-сосудистого риска, использовании методов нейровизуализации и нейропсихологического обследования, которое должно включать оценку внимания и скорости обработки информации, регуляторных и зрительно-пространственных функций, памяти, речи [11, 12]. Для применения в амбулаторной клинической практике удобна Монреальская шкала оценки когнитивных функций (англ.: The Montreal Cognitive Assessment Scale, MoCA).
Для диагностики СКН необходимо проведение МРТ головного мозга, которая позволяет выявить изменения головного мозга сосудистого характера, определить степень их выраженности и исключить ряд других заболеваний, способных привести к развитию КН (травматические, воспалительные, новообразования) [11, 12]. МРТ-признаками, свидетельствующими о сосудистом поражении головного мозга, являются гиперинтенсивность перивентрикулярного или глубинного белого вещества, расширение периваскулярных пространств, множественные лакуны и/или незавершенные лакунарные инфаркты, множественные микрокровоизлияния [12].
Основная роль в раннем выявлении КН вследствие ЦВЗ принадлежит врачам амбулаторно-поликлинического этапа. В то же время осведомленность врачей первичного звена о современных подходах к диагностике и терапии КН на фоне ЦВЗ не всегда соответствует необходимому уровню медицинской помощи. Подтверждение наличия КН, установление их этиологической принадлежности может потребовать совместного ведения больного с психиатром, нейропсихологом, геронтологом, другими специалистами.
Лечение пациентов с СКН
Ведущее направление предупреждения развития и прогрессирования СКН — контроль факторов сердечно-сосудистого риска, включая отказ от курения, ограничение потребления алкоголя, рациональная диета, контроль массы тела, эффективное лечение по поводу АГ, СД, ИБС и др. заболеваний [21, 22]. Включение в рацион большого количества фруктов и овощей, растительного масла, морепродуктов снижает риск развития ЦВЗ; диета с потреблением достаточного количества антиоксидантов может быть связано с замедлением темпов прогрессирования СКН [23]. Считается, что до трети случаев деменции могут быть предупреждены за счет коррекции факторов риска [21]. Также имеются данные о том, что длительное образование, систематическая интеллектуальная и социальная активность и регулярные физические нагрузки на протяжении жизни способны замедлить темпы развития СКН и снизить риск развития деменции [10, 21]. Нормализация АД представляет собой одно из наиболее эффективных направлений профилактики ЦВЗ и СКН [4, 10, 12]. Применение антитромботических средств (антитромбоцитарные препараты или антикоагулянты) и статинов составляет основу ведения больных, перенесших ишемический инсульт, и способно снизить риск развития СКН [10].
СКН в ряде случаев могут носить потенциально обратимый характер, поэтому фармакотерапии уделяется большое внимание [24, 25]. Показано, что развитие СКН сопровождаются дисфункцией нейротрансмиттерных систем, в том числе нарушением холинергической передачи и глутаматергической эксайтотоксичностью. Влияние на данные механизмы объясняет эффективность ингибиторов холинэстеразы и антагонистов глутаматных N-метил-D-аспартат-рецепторов в отношении когнитивных функций у пациентов с сосудистой деменцией. Противодементные средства (ингибиторы ацетилхолинэстеразы, мемантин) наиболее эффективны при сочетании СКН и БА [26], тогда как ноотропные, вазоактивные и метаболические средства, антиоксиданты не всегда достаточно эффективны при лечении пациентов с СКН [12]. Вместе с тем имеются данные о положительном эффекте у больных с СКН, в том числе постинсультных, церебролизина [27], EGB 761 [28], актовегина [29], цитиколина [30].
В нашей стране у пациентов с хроническими ЦВЗ для коррекции КН разрешено к применению большое число лекарственных средств, однако только часть из них изучалась в плацебо-контролируемых исследованиях, при этом показали улучшение когнитивных функций и хороший профиль безопасности. К таким препаратам относится Проспекта.
Препарат Проспекта
Проспекта относится к инновационным препаратам. Препарат создан на основе антител к мозгоспецифическому белку S-100B, подвергнутых сложной технологической обработке. Механизм действия Проспекты основан на ее способности модифицировать функциональную активность Ca2+-связывающего мозгоспецифического белка S-100B, отвечающего за ряд процессов в головном мозге.
В исследованиях на мембранах клеток, экспрессирующих человеческие рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), серотонина и дофамина (ГАМКB1А/B2, 5-HT2В, 5-HT2C, 5-HT3 и D3 соответственно), показано, что применение Проспекты увеличивает количество комплексов лиганд-рецепторов, то есть препарат способен влиять на клеточные структуры как тормозных, так и активирующих нейромедиаторных систем. По мнению исследователей, Проспекта, нормализуя баланс основных нейромедиаторов, поддерживает интегративную деятельность мозга [31]. Экспериментально продемонстрировано изменение спектральной мощности биоэлектрической активности коры больших полушарий, гиппокампа и гипоталамуса под действием Проспекты, что сопровождается улучшением состояния когнитивных функций, нормализацией настроения [31]. В экспериментах на модели геморрагического инсульта и при выполнении теста «условная реакция пассивного избегания» показана ноотропная активность Проспекты, которая проявлялась положительной динамикой неврологических симптомов и стимулирующим влиянием на когнитивную активность животных (облегчение процессов обучения). Доклинические исследования Проспекты показали хорошую переносимость и отсутствие токсичности [31].
Эффективность и безопасность Проспекты подтверждены в рандомизированном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием 275 пациентов, перенесших ишемический инсульт давностью от 3 до 6 мес, с умеренными КН и умеренным снижением повседневной активности [32]. На этапе скрининга оценивали выраженность КН по Краткой шкале оценки психического статуса (англ.: Mini-Mental State Examination, MMSE) и МоСА; уровень активности в повседневной жизни на основании индекса Бартел (ИБ); КЖ по шкале оценки качества жизни, связанной с инсультом (англ.: Stroke Specific Quality of Life Scale, SS-Qol). Пациенты принимали Проспекту или плацебо по 2 таблетки 2 раза в день 24 нед, период последующего наблюдения составил 4 нед.
Первичной конечной точкой в исследовании была доля пациентов с улучшением когнитивных функций на 1 балл по шкале МоСА. Вторичные конечные точки — изменение выраженности КН по шкале МоСА через 24 нед лечения; доля пациентов с повышением уровня активности в повседневной жизнедеятельности (увеличение ИБ на 5 баллов и более) через 24 нед лечения; изменение ИБ через 24 нед лечения и в период последующего наблюдения (24–28 недели); изменение суммарного балла КЖ по шкале SS-QOL через 24 нед лечения. Для оценки безопасности анализировали наличие и характер нежелательных явлений (НЯ), их степень тяжести, связь с приемом препарата, исход, динамику жизненно важных показателей (ЖВП), долю пациентов с клинически значимыми отклонениями лабораторных показателей.
Было показано, что терапия Проспектой в течение 24 нед способствовала улучшению когнитивных функций у 91,9% пациентов в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта, тогда как в группе плацебо — у 82,1% (p=0,0200). К окончанию 24 нед лечения в группе Проспекты наблюдалось улучшение когнитивных функций (увеличения значений по шкале МоСА на 3,9±2,4, в группе плацебо — на 3,1±2,9 балла); разница между значениями среднего балла по шкале МоСА через 24 нед лечения составила 0,68±2,63 (p=0,0445). На фоне приема Проспекты наблюдалось восстановление активности в повседневной жизнедеятельности (увеличение ИБ на 5 баллов и более через 24 нед лечения Проспектой у 90,1% пациентов по сравнению с 80,3% в группе плацебо, p=0,0345). Изменение значения ИБ в основной группе составило 2,68±9,64 балла, p=0,0400. ИБ через 28 нед лечения в группе Проспекты составил 90,6±10,9 балла, в группе плацебо — 87,4±10,1. Изменения ИБ в период последующего наблюдения (24–28 недели) в группах Проспекты и плацебо составили 1,5±3,1 и 0,6±3,1 балла соответственно (p=0,0118). К окончанию 24 нед лечения в группе Проспекта наблюдалось улучшение КЖ (увеличение суммарного балла по шкале SS-QOL на 27,9±26,1 по сравнению с 17,5±26,5 в группе плацебо), разница между изменением суммарного балла по шкале SS-QOL составила 10,47±26,30 балла (p=0,0016).
Выявлено 57 НЯ у 37 (27,4%) пациентов группы Проспекта, 53 НЯ у 39 (27,9%) участников группы плацебо (p=1,0). Ни одно НЯ не было достоверно связано с приемом Проспекты. Клинически значимых изменений ЖВП, отклонений лабораторных показателей в процессе исследования не выявлено [32].
Степень ноотропного эффекта препарата Проспекта, оцененная по изменению выраженности КН по шкале MoCA через 24 недели лечения, достигает 3,9 балла [32]. Принимая во внимание данные литературы, согласно которым мемантин повышает средний балл шкалы MoCA за аналогичный период времени на 4,8 балла [33], актовегин — на 3,4 балла [29], EGB 761 — на 3,3 балла [34], винпоцетин — на 3,1 балла [34], комплекс пептидов головного мозга свиньи — на 3,0 балла [35], пирацетам — на 2,8 балла [34], холина альфосцерат — на 2,0 балла [36], Проспекта может занять достойное место в ряду ноотропных средств.
Таким образом, применение препарата Проспекта модифицирует функциональную активность мозгоспецифического белка S-100B, изменяя его конформацию и опосредованно влияя на процессы межнейронального взаимодействия. Основываясь на данных экспериментальных и доклинических исследований, имеются основания полагать, что положительное влияние препарата на интегративную функцию головного мозга реализуется в т.ч. за счет воздействия на белок S-100B, который регулирует гомеостаз Ca2+ в нейронах, оказывая влияние на генерацию и проведение нервного импульса, нормализует баланс тормозных и активирующих нейротрансмиттерных систем. У пациентов с ЦВЗ Проспекта мобилизует внутриклеточные, функционально сопряженные с белком S-100B резервы поврежденных и здоровых нейронов, тем самым способствуя восстановлению интегративной деятельности мозга, улучшению состояния когнитивных функций и восстановлению активности в повседневной жизнедеятельности.
Проспекта продемонстрировала выраженное воздействие на интегративную деятельность головного мозга, проявляющееся в ноотропном эффекте с нормализующим действием, а также благоприятный профиль безопасности. Первый прием Проспекты в небольшом числе случаев может сопровождаться сонливостью, в связи с чем в инструкции по медицинскому применению препарата имеется предупреждение для лиц, управляющих автотранспортом.
Перспективы ближайших научных исследований Проспекты
Исследования препарата Проспекта продолжаются, в настоящее время проводятся: многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование в параллельных группах эффективности и безопасности применения Проспекты для лечения когнитивных нарушений у пациентов с инфарктом мозга в бассейне сонных артерий (разрешение МЗ РФ №440 от 09.08.2019 г.) [37]; многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование в параллельных группах эффективности и безопасности применения Проспекты в лечении когнитивных, поведенческих и психических нарушений у пациентов с сосудистой деменцией (разрешение МЗ РФ №437 от 21.08.2020 г.) [38]; многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование в параллельных группах эффективности и безопасности применения Проспекты в лечении синдрома дефицита внимания и гиперактивности у детей (разрешение МЗ РФ №335 от 17.07.2020 г.) [39]. Для получения более релевантных данных рекомендуется проведение дополнительных клинических исследований, в том числе у пациентов с инсультом, с определением влияния объема поражения на выраженность КН.
Заключение
Основное проявление хронических ЦВЗ — СКН, приводящие к снижению КЖ. Для современной эффективной диагностики и коррекции КН следует разработать и внедрить образовательные программы для врачей первичного звена медицинской помощи. Основу ведения пациентов с СКН составляет коррекция факторов сердечно-сосудистого риска, обеспечение достаточного уровня интеллектуальных и физических нагрузок. Базовыми медикаментозными средствами для коррекции КН являются ингибиторы ацетилхолинэстеразы и блокаторы глутаматных рецепторов (мемантин). Требует изучения эффективность пептидных препаратов, активаторов холинергической нейротрансмиссии, ноотропов и других препаратов.
Препарат Проспекта продемонстрировал положительный эффект в отношении интегративных функций головного мозга, обусловленный модулирующим воздействием на нейромедиаторные системы. Проспекта представляет собой новое лекарственное средство, которое может быть рекомендовано для лечения больных с СКН.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.