Астения характеризуется повышенной физической и/или психической утомляемостью со снижением уровня активности. До настоящего времени нет единого взгляда на систематику астенических расстройств. Наиболее часто выделяют психогенные, физиогенные и мультифакториальные (сочетанное воздействие физических и психологических факторов) астении.

О.В. Воробьева [1] рекомендует при анализе астенического синдрома проводить «сортировку» по трем большим этиологическим категориям астении: реактивная астения, первичная астения (функциональная, неврастения), вторичная симптоматическая астения (органическая, соматогенная). Реактивная астения (РА) обычно возникает у исходно здоровых лиц при воздействии условно-патогенных физических и психофизиологических факторов. Характерными особенностями реактивной астении являются четкая связь с провоцирующим фактором, неспецифичность этого фактора (биологический и психологический) и преходящий характер астенического синдрома [1].

В МКБ 10 при описании астении преимущественно психогенного происхождения и связанной со стрессом используется традиционный термин — неврастения (F48.0). В МКБ-11 для обозначения нарушений, возникающих на фоне хронического стресса (в том числе астенического характера) и последствий острого неугрожающего жизни стресса будет использоваться категория «Расстройство адаптации» (Adjustment disorder) (6B63).

В основе патогенеза РА лежит воздействие хронического стресса вызывающего перенапряжение механизмов психической адаптации. К числу вызывающих стресс (стрессогенных) факторов относятся острые или хронические психотравмирующие обстоятельства, финансовые проблемы, выраженные неблагоприятные жизненные перемены, конфликты в семье или на работе [2]. Возникновение РА определяется, с одной стороны, характеристиками стрессора (продолжительность, интенсивность), с другой — особенностями личности, влияющими на индивидуальные адаптационные механизмы пациента.

Исследования, проведенные в европейских странах (Швеции, Финляндии, Норвегии, Германии) показали, что такое расстройство отмечается в общей популяции примерно в 1—2% случаев [3—5]. Однако в условиях пандемии оно встречается значительно чаще. Так, онлайн-скрининг, проведенный в Италии среди находящихся на карантине в период эпидемического пика COVID-19, показал, что клинически значимые симптомы РА отмечаются почти в 22% случаев [6]. Испанские исследователи R. Rodríguez-Rey и соавт. [7] обнаружили во время пандемии COVID-19, что почти у 37% обследуемых отмечаются проявления психологического дистресса. Похожие результаты были получены в Польше, где подобная симптоматика отмечалась в 30% случаев [8].

Цель данного исследования — изучение клинических и психофизиологических характеристик астенических симптомов, возникающих на фоне расстройств адаптации и оценка эффективности препарата цитофлавин при лечении этой патологии.

Материал и методы

Исследование проводилось на базе Института мозга человека им. Н.П. Бехтеревой Российской академии наук (Санкт-Петербург), Областной психиатрической больницы №1 (Оренбург), Ташкентского педиатрического медицинского института. Под наблюдением находились 100 пациентов (52 мужчины и 48 женщин) в возрасте от 20 до 43 лет (средний возраст — 34,2±5,8 года), предъявляющие жалобы на повышенную утомляемость после умственной нагрузки в последние 1—6 месяцев. В соответствии с критериями МКБ-10, состояние больных было расценено как неврастения. Учитывая то, что пациенты связывали появление симптоматики с воздействием психотравмирующих факторов возникших на фоне пандемии, состояние больных можно было расценить и как «расстройство адаптации» (Adjustment disorder) (6B63). Все исследуемые занимались умственным трудом (врачи, педагоги, научные сотрудники, студенты). Перед включением в исследование пациенты подписывали информированное согласие. Проведение исследования было одобрено локальным этическим комитетом Института мозга человека (протокол от 14.07.20).

Критерии включения: наличие симптомов умеренной и выраженной астении, выраженность астении по шкале астенического состояния (ШАС) выше 75 баллов, подписание информированного согласия на участие в исследовании.

Критериии невключения: наличие в анамнезе депрессивных эпизодов, биполярного расстройства, шизофрении и шизотипического расстройства, алкоголизма, органических заболеваний нервной системы, хронических соматических заболеваний в стадии обострения, злокачественных новообразований любой локализации, беременности и грудного вскармливания. Кроме этого в исследование не включались пациенты, перенесшие в течение месяца до возникновения симптоматики инфекционные заболевания.

Для оценки выраженности астении использовались ШАС и Субъективная шкала оценки астении (MFI-20). На основании оценки степени астении по шкале ШАС в исследуемой группе выделены две подгруппы пациентов: с умеренной астенией (76—100 баллов) и выраженной астенией (более 100 баллов). Оценка интенсивности цефалгий производилась с помощью цифровой рейтинговой шкалы (ЦРШ) и индекса влияния головной боли (HIT-6). Для оценки степени стресса были использованы тест самооценки стрессоустойчивости (С. Коухена и Г. Виллиансона) и шкала психологического стресса PSM-25 Лемура—Тесье—Филлиона (Lemyr—Tessier—Fillion).

У 40 пациентов, наблюдавшихся в Институте мозга человека, для оценки когнитивной регуляции эмоций был использован опросник когнитивной регуляции эмоций Cognitive Emotion Regulation Questionnaire (CERQ), в переводе Е.И. Рассказовой и соавт. [9]. У этих пациентов была проведена регистрация электроэнцефалограммы (ЭЭГ), которая производилась с помощью 24-канального цифрового электроэнцефалографа «Мицар-ЭЭГ-202» с 19 мостиковых хлорсеребряных электродов, расположенных на поверхности головы в соответствии с международной системой 10-20. Клиническая электроэнцефалограмма включала в себя регистрацию ЭЭГ с закрытыми и с открытыми глазами в течение не менее 3 минут и проведение стандартных функциональных проб. Рутинный анализ кривой состоял в оценке общего функционального состояния мозга, оценке тяжести и локализации патологических изменений на ЭЭГ.

Количественная оценка нарушений внимания и импульсивности проводилась с помощью психофизиологического теста TOVA (The Test of Variables of Attention) — теста непрерывной деятельности, который представляет собой вариант GO/NOGO теста, позволяющего оценить количество пропусков значимых стимулов (ошибки невнимательности) и количество ложных нажатий (ошибки импульсивности) по отношению к нормативным данным.

Для лечения пациентов из основной наблюдаемой группы (100 человек) был использован препарат цитофлафин в дозе по 2 таблетки 2 раза в сутки в течение 25 дней. Являясь метаболическим корректором, антиоксидантом, цитофлавин стимулирует систему антиоксидантной защиты, а также оказывает выраженное положительное воздействие на энергетические процессы в клетке. [10]. Применение цитофлавина не только улучшает состояние когнитивных функций, но и оказывает антиастенический и антидепрессивный эффекты [11]. Другая терапия в течение данного периода не проводилась.

Контрольное исследование для анализа эффективности проведенной терапии проводилось после завершения курса лечения (27—30-й день — визит 2) и через месяц после окончания терапии (57—60-й день — визит 3). Критерием улучшения являлось уменьшение показателя по шкале ШАС более чем на 10 баллов. На последнем визите оценивалась стойкость эффекта. ЭЭГ-исследование и оценка степени нарушения внимания и импульсивности проводились на первом и третьем визите.

Безопасность препарата определялась на основании данных о случаях нежелательных явлений или побочных реакций, выявленных у пациентов-участников наблюдения. Контрольную группу составили 30 практически здоровых человек в возрасте от 18 до 45 лет.

Статистический анализ данных ЭЭГ проводился с помощью двухфакторного дисперсионного анализа для повторных измерений с факторами: номер пробы (до и после курса лечения; число уровней — 2) и локализация электродов (число уровней — 19).

Поскольку данные до и после лечения были получены на одних и тех же индивидах, для проверки гипотезы об эффекте лечения по динамике клинико-психологических показателей применялся парный критерий Вилкоксона (критерий для парных наблюдений).

Результаты

Клинические проявления у пациентов из наблюдаемой группы характеризовалась астенической симптоматикой разной степени выраженности. В исследуемой группе оказались 48 (48,0%) пациентов с выраженной астенией и 52 (52,0%) пациента с умеренной астенией. Значения показателей по шкале MFI-20 у пациентов с выраженной астенией оказались достоверно выше (табл. 1).

Таблица 1. Клинико-психологические исследования в исследуемых группах

Показатель	Исследуемая группа, n=100	Подгруппа 1, n=52	Подгруппа 2, n=48	Контрольная группа, n=30
ШАС	103,4±6,8*	86,5±7,3*	109,1±5,7* ##	49,2±4,3
Шкала психологического стресса (PSM—25)	123,7±18,2*	107,1±11,5*	156,8±19,5* #	76,9±14,2
Тест самооценки стрессоустойчивости	30,9±4,8*	30,3±3,9*	31,1±4,5*	12,9±2,7
Интенсивность цефалгий	6,5±2,8	6,1±2,7	6,7±3,9	—
Индекс влияния головной боли (HIT-6)	61,3±9,5	55,9±10,2	67,6±8,4#
Общая астения	17,9±4,3*	14,8±3,6*	19,6±4,7* #	6,9+1,3
Физическая астения	18,7±4,4*	16,4±3,6*	19,8±3,1* #	7,2+1,9
Психическая астения	12,1±5,2	9,5±4,8	17,3±5,7* ##	8,7+4,2
Пониженная активность	14,6±4,8*	11,4±3,1*	16,5±4,2* #	6,3+2,4
Снижение мотивации	13,6±3,3	10,9±3,7	15,4±3,8* ##	9,8+2,9

Примечание. * — p<0,01 — достоверность различий по сравнению с соответствующим показателем в контрольной группе; ^# — p<0,05 — достоверность различий по сравнению с соответствующим показателем в подгруппе 1; ^## — p<0,01 — достоверность различий по сравнению с соответствующим показателем в подгруппе 1.

При неврологическом обследовании не выявлено объективных двигательных нарушений и расстройств чувствительности. Кроме проявлений астении (общая слабость, утомляемость, истощаемость, вялость, дневная сонливость) часто регистрировались головные боли напряжения (ГБН), которые отмечались у 77 (77,0%) пациентов в исследуемой группе (у 43 (89,60%) пациентов с выраженной астенией и 34 (65,4%) пациентов с умеренной астенией). Следует отметить, что у 55 пациентов (71,4%) головные боли возникли в последние 1—6 месяцев, а у 22 (28,6%) больных эпизодически отмечались в течение предшествующей жизни.

Оценка интенсивности ГБН по шкале ЦРШ показала отсутствие достоверных различий интенсивности головной боли при астении различной степени выраженности, при этом показатель влияния цефалгии оказался достоверно выше у пациентов с выраженной астенией. У 60 (77,9%) пациентов была диагностирована частая эпизодическая форма ГБН (ЧЭГБН) и у 17 (22,1%) пациентов с хронической формой ГI (ХГБН). Следует отметить, что все случаи ХГБН были выявлены в подгруппе с выраженной астенией (см. табл. 1).

Большинство пациентов в исследуемой группе связывали возникновение своих жалоб с психотравмирующей ситуацией, вызванной пандемией COVID-19. Оценка состояния пациентов с помощью шкалы PSM-25 показала, что интегральный показатель психической напряженности в исследуемой группе оказался значительно выше аналогичного показателя в контрольной группе. Больные с выраженной астенией отличались достоверно более высоким показателем PSM-25 по сравнению с подгруппой пациентов с астенией средней степени. Также следует отметить, что пациенты всей исследуемой группы характеризовались худшими показателями стрессоустойчивости. При этом достоверных различий у пациентов с выраженной и умеренной астенией не отмечалось (см. табл. 1).

Оценка когнитивной регуляции эмоций показала отсутствие достоверных различий показателей у пациентов с умеренной астенией и в контрольной группе. У пациентов с астенией выраженной степени обнаружены достоверно меньшие показатели по шкалам «Принятие», «Позитивная перефокусировка», «Фокусирование на планировании», «Рассмотрение в перспективе» и достоверное повышение по шкалам «Руминация» и «Катастрофизация» (табл. 2).

Таблица 2. Показатели когнитивной регуляции эмоций (CERQ) в исследуемых подгруппах

Пункт опросника	Подгруппа 1, n=17	Подгруппа 2, n=23	Контрольная группа, n=30
Самообвинение	11,05±4,32	10,09±3,18	11,45±3,23
Принятие	11,79±2,65	12,43±5,54	12,54±3,51
Руминации	8,10±4,08	17,74±6,21* #	7,96±3,22
Позитивная перефокусировка	11,63±3,22	6,24±2,11* #	14,28±4,34
Фокусирование на планировании	14,12±4,55	6,74±5,26*	13,96±4,56
Позитивная переоценка	10,71±4,32	7,49±5,28*	11,98±4,21
Рассмотрение в перспективе	9,91±3,18	6,86±2,83*	10,52±4,12
Катастрофизация	9,13±3,86	15,04±5,33* #	8,01±3,61
Обвинение других	9,64±4,37	9,88±3,76	10,02±4,11

Примечание. * — p<0,01 — достоверность различий по сравнению с соответствующим показателем в контрольной группе; ^# — p<0,05 — достоверность различий по сравнению с соответствующим показателем в подгруппе 1.

При сравнении показателей теста TOVA между подгруппами пациентов с астенией было обнаружено статистически достоверное повышение показателя невнимательности (p<0,01) в группе пациентов с выраженной астенией в обеих половинах теста. Максимальные различия между подгруппами отмечаются в первой половине теста, при этом во второй половине теста пациенты с выраженной астенией делают меньше ошибок невнимательности (p>0,05), чем в первой половине, а пациенты с умеренной степенью астении делают ошибок больше (p>0,05), чем в первой половине теста. При сравнении показателей импульсивности статистически значимые различия между подгруппами наблюдаются только во второй половине теста, у пациентов с умеренной степенью астении этот показатель статистически достоверно выше (p<0,01) (рис. 1). После курса лечения отмечалось статистически достоверное улучшение показателя внимания в первой половине теста (p<0,05), во второй половине теста количество ошибок невнимательности уменьшилось, но изменение было статистически недостоверно (p>0,05). Во второй половине теста отмечается статистически достоверное уменьшение импульсивности (p<0,05) (рис.2).

Рис. 1. Сравнение показателей теста TOVA между подгруппами с умеренной и выраженной астенией.

Рис. 2. Сравнение показателей теста TOVA у пациентов с астенией до лечения, после лечения препаратом цитофлавин и группой практически здоровых испытуемых.

При анализе ЭЭГ на фоне закрытых глаз у большинства пациентов в затылочных или затылочно-теменных отведениях обоих полушарий регистрировались синхронные полиморфных заостренные волны, группы полиморфных заостренных волн, а также полифазные потенциалы, по амплитуде превышающие фоновые значения ЭЭГ не более чем на 10—20%. У многих пациентов отмечалась тенденция к распространению альфа-активности в передние отделы коры больших полушарий и/или наличие периодов синхронизации ритмики в альфа-диапазоне. Эпилептиформной и пароксизмальной активности, выраженных локальных изменений ни у одного пациента обнаружено не было.

При анализе относительной мощности ЭЭГ у пациентов с астенией и контрольной группы на фоне закрытых глаз наблюдалось статистически достоверное (p<0,05) увеличение мощности в альфа-диапазоне почти по всей конвекситальной поверхности (наибольшие различия видны в затылочных (O2, O1) и лобно-центральных (F3, Fz, F4, C3, Cz, С4) отведениях обоих полушарий) (рис. 3). В тета-диапазоне статистически значимое увеличение было обнаружено только в лобно-центральных отведениях (F3, F4, Cz, C4) (p<0,05). При оценке относительной мощности бета-диапазона между двумя группами значимых изменений не обнаружено (рис. 3).

Рис. 3. Относительная мощность ЭЭГ у пациентов с астенией и в контрольной группе.

При электроэнцефалографическом обследовании после окончания лечения отмечались следующие положительные изменения: уменьшение количества полифазных потенциалов, полиморфных заостренных волн в затылочных отведениях или в затылочно-теменных отведениях обоих полушарий, снижение амплитуды фоновой ЭЭГ (наибольшие различия видны в затылочных и лобно-центральных отведениях обоих полушарий), уменьшение представленности альфа-активности в передних отделах коры больших полушарий, уменьшение эпизодов синхронизации ритмики в альфа-диапазоне. Сравнительный анализ относительной мощности ЭЭГ на фоне закрытых глаз до и после проведенного лечения препаратом цитофлавин показал статистически достоверное уменьшение относительной мощности альфа-диапазона в затылочных (O2, O1) и лобно-центральных отведениях (F3, Fz,F4, C3, C4) обоих полушарий (p<0,05) (рис. 4). Достоверных изменений в тета- и бета-диапазонах на фоне закрытых глаз не зарегистрировано.

Рис. 4. Относительная мощность ЭЭГ у пациентов с астенией до лечения и после окончания курса лечения препаратом цитофлавин.

Оценка результатов лечения свидетельствует о том, что значимое улучшение состояния в виде уменьшения проявлений астении после окончания лечения регистрировалось у 73 (73,0%) пациентов. Контрольное исследование, проведенное через месяц после завершения курса лекарственной терапии, показало, что в 50 (68,4%) случаях эффект носил стойкий характер, в 11 (15,1%) случаях отмечалось дальнейшее улучшение состояния пациентов, а в 12 случаях (16,1%) случаях наблюдалась частичная потеря эффекта и некоторое ухудшение основных оцениваемых показателей. Отсутствие положительной динамики зарегистрировано у 27 (27,0%) пациентов. Необходимо отметить, что нежелательных побочных действий и побочных эффектов в исследуемой группе не отмечалось. В подгруппе пациентов с астенией умеренной степени улучшение достигнуто в 46 (88,5%) случаях, в подгруппе пациентов с астенией выраженной степени — в 27 (56,3%) случаях. При оценке цефалгий определялась тенденция к снижению средней интенсивности боли и достоверное снижение показателя влияния боли (табл. 3).

Таблица 3. Динамика клинико-психологических показателей в исследуемой группе в ходе лечения

Показатель	До лечения	После курса лечения (25—30-й день)	Через месяц после окончания терапии (55—60-й день)
ШАС	103,4±6,8	79,3±9,2**	83,1±7,5*
PSM-25	123,7±18,2	102,4±13,7*	104,8±12,1*
Тест самооценки стрессоустойчивости	30,9±4,8	28,9±5,3	26,6±5,2*
Интенсивность цефалгий	6,5±2,8	5,2±2,1	4,9±2,5*
Индекс влияния головной боли (HIT-6)	61,3±9,5	46,6±7,2*	41,1±9,8*
Общая астения	17,9±4,3	13,6±4,9*	13,6±5,7*
Физическая астения	18,7±4,4	16,2±3,1	17,4±3,5
Психическая астения	12,1±5,2	7,6±4,1*	10,9±4,7
Пониженная активность	14,6±4,8	6,9±2,3**	9,1±3,5*
Снижение мотивации	13,6±3,3	12,8±3,4	13,2±4,3

Примечание. * — p<0,05 — достоверность различий по сравнению с соответствующим показателем до лечения; ** — p<0,01 — достоверность различий по сравнению с соответствующим показателем до лечения.

Оценка состояния пациентов с помощью шкалы психологического стресса PSM-25 показала достоверное снижение интегрального показателя психической напряженности. Кроме этого отмечается положительная динамика показателей стрессоустойчивости. Количественная диагностика состояния пациентов позволила зарегистрировать достоверное уменьшение выраженности показателей по шкалам общей астении, пониженной активности и психической астении (см. табл. 3). Достоверного улучшения по шкале снижение мотивации не найдено.

Обсуждение

Астенические расстройства характеризуются клиническим структурным полиморфизмом и негативно влияют на качество жизни, снижая физическую и умственную работоспособность. Психотравмирующие обстоятельства, возникшие на фоне пандемии, приводят к частому появлению расстройств адаптации, в том числе, сопровождающихся развитием астении.

Проведенное исследование показало определенные различия в клинической картине умеренной и выраженной астении. Астения выраженной степени чаще сопровождалась ГБН, а ХГБН регистрировались только в данной подгруппе. Следует отметить, что при отсутствии достоверных различий по интенсивности цефалгий, влияние головных болей на жизнедеятельность пациентов оказалось достоверно выше у пациентов с выраженной астенией.

В рамках данного исследования показано, что пациенты с расстройствами адаптации характеризуются худшими показателями стрессоустойчивости и психической напряженности. При этом последний показатель был хуже в подгруппе пациентов с выраженной астенией.

Кроме этого, пациенты с выраженной астенией отличаются более низким уровнем когнитивного контроля эмоций. Когнитивная регуляция эмоций является одной из составляющих когнитивного контроля [12]. Регуляция эмоций посредством когниций позволяет человеку удерживать контроль над своими эмоциями под воздействием, а также после угрозы или стрессовых ситуаций [12—14]. Нарушения когнитивного контроля резко ограничивают возможности индивида по применению конструктивных копинг-стратегий, таких как самоконтроль и планирование решения проблем, а также приемов эмоциональной саморегуляции [15, 16]. По мнеиию S. Banks и соавт. [17], взаимодействие нейронных сетей префронтальной коры и миндалины обусловливает когнитивный контроль эмоций.

Особую роль играют нарушения внимания, выявленные у пациентов в исследуемой группе. Согласно гипотезе M. Rothbart и соавт. [18], хорошее развитие внимания помогает осуществлять эмоциональную регуляцию, при этом высокий уровень контроля внимания обусловливает низкий уровень негативных аффектов. По мнению N. Eisenberg и M. Sulik [19], способность контроля уровня внимания является индексом эмоциональной регуляции. Результаты данного исследования позволяют предположить развитие более выраженной астении под влиянием хронического стресса у лиц с преморбидными нарушениями когнитивного контроля.

Согласно результатам проведенного нами исследования, у пациентов с астенией наблюдается снижение активирующих влияний и повышение синхронизирующих влияний таламуса, что ведет к понижению уровня активации неокортикальных структур, следствием чего является снижение уровня внимания, нарушения формирования мотиваций, которые связаны с механизмами, регулирующими адаптивное поведение в ответ на любые виды стресса.

Заключение

Результаты данного исследования позволяют сказать, что применение цитофлавина приводит к значительному улучшению состояния у пациентов с астенией, возникшей на фоне расстройств адаптации. При наличии умеренной астении улучшение получено почти в 90% случаев, а у пациентов с выраженной астенией — более чем в половине случаев. Нами показано достоверное снижение выраженности показателей астении на фоне использования цитофлавина. Не являясь впрямую анальгетическим средством, цитофлавин влияет на патогенетические звенья возникновения ГБН (астенические и эмоциональные нарушения). Это приводит к улучшению социальной адаптации пациентов и тем самым способствует уменьшению клинических проявлений цефалгий.

Кроме этого после проведенного лечения у пациентов отмечалось улучшение функционального состояния головного мозга в виде уменьшения мощности альфа- ритма в передних отделах коры больших полушарий, что свидетельствует об активационных изменениях на уровне ретикулярной формации ствола мозга, которая участвует в поддержании работоспособности и уровня внимания.

Следует отметить, что использование цитофлавина не приводит к возникновению нежелательных побочных эффектов и осложнений. Данные катамнестического наблюдения свидетельствуют о стойкости положительного эффекта, полученного в ходе лечения. Частичная потеря эффекта, наблюдавшаяся в 16% случаев, может свидетельствовать о недостаточности адаптивных механизмов в условиях продолжающегося воздействия стресса. В рамках данного исследования проводилась только монотерапия, но можно предположить, что сочетанное применение цитофлавина вместе с транквилизаторами (анксиолитиками) и психотерапевтическими методиками позволит повысить эффективность лечения и обеспечить стойкую ремиссию. В целом результаты проведенного исследования позволяют утверждать, что применение цитофлавина в лечении астении характеризуется высокой эффективностью.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.