Холин и его производные фосфатидилхолин, цитидиндифосфатхолин (ЦДФ-холин, сокращенный синоним цитиколин) широко используются в неврологической практике. Биологические эффекты соединений холина наиболее важны в нервно-мышечной системе, где производные холина являются предшественниками ацетилхолина. Дефицит ацетилхолина связан со снижением памяти при ишемических и нейродегенеративных повреждениях головного мозга [1], ухудшает обмен фосфолипидов в печени и нарушает метилирование ДНК, необходимое для регенерации нейронов [2, 3].
В фармакологии ЦДФ-холин традиционно рассматривается как промежуточный метаболит в синтезе фосфатидилхолина. После внутривенного введения ЦДФ-холин подвергается гидролизу на холин и цитидин. Холин быстро включается в синтез ацетилхолина, фосфолипидов мембран нейронов и митохондриальных мембран, тогда как цитидин встраивается в цитидиновые нуклеотиды. Однако в концепции постгеномной медицины такой механизм действия выглядит весьма упрощенным и не может объяснить многие фармакологические эффекты ЦДФ-холина (в частности, долговременное влияние на когнитивные функции) [4].
Материал и методы
В настоящей работе представлены результаты систематического анализа всей имеющейся научной литературы по фундаментальным и клиническим исследованиям эффектов ЦДФ-холина — одного из основных производных холина, применяющегося в неврологии. По запросу «Cytidine-5-diphosphocholine OR CDP-choline OR Citicoline» в базе данных биомедицинских публикаций PUBMED было найдено 1750 ссылок. Мы осуществили систематический компьютерный анализ данного массива публикаций с использованием современных методов анализа больших данных, развиваемых в рамках топологического [5] и метрического [6] подходов к задачам распознавания [7, 8].
Результаты
В ходе систематического анализа литературы были выделены 145 информативных биомедицинских терминов, отличающих публикации по неврологии ЦДФ-холина от публикаций в контрольной выборке. В качестве контрольной выборки текстов использованы 1800 статей, случайно выбранных из >5 500 000 статей, найденных по запросу «clinical NOT citicoline NOT Cytidine-5-diphosphocholine NOT CDP-choline». Аннотация полученных терминов по соответствующим молекулярно-биологическим процессам, неврологической симптоматике и диагнозам МКБ-10 позволила выделить 89 наиболее информативных терминов, которые достоверно чаще встречались в выборке публикаций по ЦДФ-холину, чем в контроле (в 3—84 раза чаще, p<0,05 для каждого из 89 терминов). В результате была получена карта молекулярной физиологии неврологического действия ЦДФ-холина (препарат Нейпилепт) с двумя кластерами информативных биомедицинских терминов: «Воспаление» и «Ацетилхолинергическая нейротрансмиссия».
Анализ кластера «Воспаление» показал, что применение ЦДФ-холина снижает провоспалительный ответ на интерлейкин-6 (ИЛ-6) и фактора некроза опухолей-α (ФНО-α). Вызываемое ЦДФ-холином снижение воспаления способствует активации спраутинга нейронов через активацию сигналов рецептора нейротрофинов TRKA, TRKC, рецептора мозгового нейротрофического мозгового фактора (BDNF) и устранению депрессии функции синапсов. Противовоспалительные эффекты ЦДФ-холина связаны с активацией ацетилхолинергической нейротрансмиссии. Повышая активность никотиновых рецепторов ацетилхолина, ЦДФ-холин регулирует экспрессию и уровни холин-O-ацетилтрансферазы и других ферментов холинового метаболизма, снижает активность NF-kB киназы, участвующей в реализации эффектов провоспалительных цитокинов. Для реализации этих эффектов холиновых препаратов также важна адекватная обеспеченность клеток организма ионами цинка. Кроме того, активация ацетилхолинергической нейротрансмиссии также важна для нормализации инсулинзависимого транспорта глюкозы, эндорфинергической нейротрансмиссии, дофаминергической нейротрансмиссии в коре головного мозга. Поддержание этих процессов способствует торможению нейродегенеративных изменений. ЦДФ-холин снижает воспаление и по другим молекулярным механизмам (синтез γ-интерферона, сигналы толлподобного рецептора-1, снижение секреции ИЛ-1а, регуляция B-лимфоцитов и др.), способствует компенсации нарушений функции печени (холестаз, стеатогепатоз, ожирение, метаболизм желчных кислот, регуляция синтеза триглицеридов), влияет на гомеостаз других нейротрансмиттеров: ГАМК, глицина, фактора роста нервов (ФРН) и др. Подчеркнем, что биосинтез фосфатидилхолина, рациональная основа концепции «мембранного ремонта» — всего лишь один из десятков процессов, регулируемых ЦДФ-холином [9].
В целом анализ метрической карты позволил выделить набор информативных ключевых слов, описывающих важные, но редко рассматриваемые молекулярные механизмы действия ЦДФ-холина. На основании этих ключевых слов дальнейший поиск в PUBMED позволил выделить 65 репрезентативных публикаций, в которых описаны молекулярные механизмы и клинические аспекты действия ЦДФ-холина.
ЦДФ-холин и ацетилхолинергическая нейротрансмиссия
Известно, что лечение цитиколином оказывает благоприятное влияние на когнитивные функции при деменции сосудистого происхождения [10]. Данные эффекты связаны, прежде всего, с поддерживающим влиянием ЦДФ-холина на ацетилхолинергическую нейротрансмиссию. Нейропротекторный эффект цитиколина также ассоциирован с повышением уровня ацетилхолина в мозге и, как следствие, с уменьшением симптомов церебральной ишемии [11].
Основным эффектом ЦДФ-холина на ацетилхолинергическую нейротрансмиссию является активация никотиновых рецепторов ацетилхолина. В частности, посредством активации центральных никотиновых рецепторов у крыс ЦДФ-холин ослабляет стимулируемое скополамином подавление рефлекса испуга, вызываемого внезапным громким звуком. В эксперименте скополамин значительно снижал уровни рефлексов, а внутрибрюшинное (в/б) введение ЦДФ-холина ослабляло эффекты скополамина [12].
Совместный прием ЦДФ-холина (500 мг/сут) с ингибитором холинэстеразы галантамином (16 мг/сут) способствовал активации α7-никотиновых рецепторов ацетилхолина. Активация α7-никотиновых рецепторов нормализовала так называемый ответ несоответствия по данным электроэнцефалографии у здоровых добровольцев. Данный эффект ЦДФ-холина соответствует улучшению восприятия речи [13], в том числе улучшает внимание к речи и другим слуховым стимулам [14]. ЦДФ-холин поддерживает чувствительность α7-рецепторов пациентов, страдающих шизофренией, и улучшает вербальную память [15]. Посредством активации супраспинальных α7-никотиновых рецепторов ацетилхолина ЦДФ-холин способствует подавлению боли [16]. В эксперименте ЦДФ-холин стимулирует холинергическую нейротрансмиссию [17], в том числе посредством регуляции уровней мускариновых рецепторов к ацетилхолину в головном мозге [18].
В соответствии с результатами постгеномного хемотранскриптомного исследования ЦДФ-холин может повышать экспрессию генов, кодирующих белки метаболизма холина (табл. 1), никотиновые и мускариновые рецепторы ацетилхолина, а также генов, вовлеченных в транспорт холина [4], что соответствует реализации наблюдаемого в клинике долговременного ноотропного действия Нейпилепта.
Таблица 1. Белки, опосредующие физиологические эффекты холиновых препаратов. В колонке «Экспр.» приведены результаты хемотранскриптомного исследования эффектов ЦДФ-холина на клетки-предшественники нейронов [4]
| Белок | Функция | Ген | N | Экспр. |
| Метаболизм холина | ||||
| Холиндегидрогеназа | Синтез бетаина | CHDH | 1 | 0% |
| Холинкиназа | Синтез фосфатидилхолина | CHK | 1 | –7% |
| Холин O-ацетилтрансфераза | Синтез ацетилхолина | CHAT | 1 | +23% |
| Холинфосфатцитидилтрансфераза | Синтез фосфатидилхолина | PCYT1A PCYT1B | 2 | +25% |
| Бутирилхолинэстераза | Синтез и деградация ацетилхолинов | BCHE | 1 | 0% |
| Ацетилхолинэстераза | Гидролиз ацетилхолина | ACHE | 1 | –8% |
| Холинфосфотрансфераза | Синтез фосфатидилхолина | CHPT1 | 1 | 0% |
| Холинэтаноламинфосфо-трансфераза | Синтез фосфатидилхолина | CEPT1 | 1 | +11% |
| Лецитинретинолацилтрансфераза | Синтез ретиниловых эфиров из трансретинолов с участием фосфатидилхолина | LRAT | 1 | +8% |
| Лецитин-холестеринацилтрансфераза | Синтез холестериновых эфиров и транспорт холестерина из периферических тканей в печень | LCAT | 1 | 0% |
| Транспорт холина | ||||
| CDW92 белок | перенос холина внутрь клетки | CDW92 | 1 | 0% |
| Фосфатидилхолинсвязывающий белок | Переносит холиновые производные между органеллами внутри клетки | PCTP | 1 | –12% |
| Холин транспортер 22/1 | Специфичный транспорт холина | SLC22A1 | 1 | +11% |
| Холин транспортер 44/1 | Специфичный транспорт холина | SLC44A1 | 1 | +10% |
| Холин транспортер 5/7 | Специфичный транспорт холина | SLC5A7 | 1 | +8% |
| Холин транспортер 18/3 | Перенос ацетилхолина внутрь секреторных синаптических пузырьков | SLC18A3 | 1 | +6% |
| Холинергическая передача сигнала | ||||
| Никотиновые рецепторы | Никотиновые рецепторы ацетилхолина, типы A2, A3, A4, A5, A6, A7, A9, A10, B2, B3, B4 | CHRNA1 итд | 11 | +12% |
| Мускариновые рецепторы | Рецепторы, опосредующие эффекты ацетилхолина через G-белки; типы M1, M2, M3, M4, M5 | CHRM1 итд | 5 | +10% |
| Ca-зависимые фосфолипазы A2 | Гидролиз фосфатидилхолина при передаче сигнала внутрь клетки, типы GIID, GIIe, GIIF, GIII, GV, GX, GXII, GXIII, D1, D2 | PLA2G5 итд | 10 | +14% |
| Тромбоцит-активирующая ацетилгидролаза | Инактивирует фактор активации тромбоцитов и соответствующие фосфолипиды | PLA2G7 | 1 | +9% |
| Киназа клеточного цикла 2/5 | Регулировка цикла клеточного деления, возможно холинзависимый | CDC2L5 | 1 | 0% |
Примечание. «N» — число соответствующих генов, «Экспр.» — оценки дозозависимого влияния ЦДФ-холина на экспрессию генов (% изменения на каждый дополнительный мкмоль/л).
ЦДФ-холин и метаболизм других нейротрансмиттеров
Когнитивные функции реализуются при тесном взаимодействии различных нейротрансмиттерных систем головного мозга. ЦДФ-холин влияет на активность ГАМКергической, опиоидергической, адренергической и дофаминергической систем. На модели острой боли у крыс была продемонстрирована реализация противоболевого эффекта ЦДФ-холина во взаимодействии с опиоидными и ГАМК-рецепторами. Интравентрикулярное введение ЦДФ-холина вызывало подавление болевых реакций посредством активации супраспинальных α7-никотиновых рецепторов ацетилхолина. В то же время антагонист опиоидных рецепторов налоксон и антагонист ГАМК-B-рецепторов CGP-35348 ингибировали антиноцицептивные эффекты ЦДФ-холина в эксперименте [16].
ЦДФ-холин противодействует эффектам гипоксии мозга у крыс, вызывающей нарушения биосинтеза нейротрансмиттеров дофамина и норадреналина в гипоталамусе и полосатом теле мозга. Гипоксия снижала уровни 3-метокси-4-гидроксифенилуксусной кислоты и уровни дигидроксифенилуксусной кислоты в полосатом теле мозга и концентрации норадреналина в гипоталамусе. ЦДФ-холин (1000 мг/кг/сут перорально 1—3 дня) тормозил нарушения обмена норадреналина и дофамина [19].
Наиболее изучены эффекты влияния ЦДФ-холина на дофамин. Активация дофаминергической передачи необходима при процессах переключения внимания человека, поэтому нарушения обмена дофамина ассоциированы с нарушениями сосредоточения, в том числе с синдромом дефицита внимания и гиперактивности [20]. ЦДФ-холин модулирует высвобождение дофамина в полосатом теле головного мозга [21] и снижает потерю дофаминергических нейронов, вызванную глутаматом, в культуре первичных мезэнцефальных клеток [22]. Даже в достаточно малых дозах (50 мг/кг) ЦДФ-холин увеличивал скорость биосинтеза дофамина и тирозина в полосатом теле мозга крыс [23].
В эксперименте установлены влияния ЦДФ-холина на изменения уровней дофаминовых и ацетилхолиновых рецепторов полосатого тела мозга у стареющих мышей, в том числе увеличение плотности дофаминовых рецепторов на 11% (доза ЦДФ-холина 100 мг/кг) и на 18% (доза 500 мг/кг). Плотность мускариновых рецепторов ацетилхолина увеличилась на 6% (доза 100 мг/кг) и на 17% (доза 500 мг/кг) [18].
Крайняя степень дофаминергической недостаточности характерна для болезни Паркинсона (БП), ассоциированной не только с нарушениями моторных функций, но и со снижением когнитивных функций. На модели болезни Паркинсона, вызванной 6-гидроксидофамином (6-ГДА) у крыс, был подтвержден нейропротективный эффект цитиколина наряду со снижением цитотоксического эффекта 6-ГДА на нейроны SH-SY5Y и снижение потерь дофаминергических нейронов черной субстанции [3]. Есть опыт использования ЦДФ-холина в сочетании с леводопой для лечения БП [20].
О противовоспалительных эффектах ЦДФ-холина
Снижение избыточных воспалительных реакций в ЦНС — обязательное условие для поддержки когнитивных функций. Хемореактомный анализ ЦДФ-холина указал на комплексное противовоспалительное действие [24]. В эксперименте ЦДФ-холин сохранял функцию митохондрий, снижал окислительный стресс и концентрации аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), ФНО-α, параллельно увеличивая концентрации липидного медиатора резолвина D1 в крови [25]. Напомним, что резолвин D1 — одно из важнейших производных омега-3 полиненасыщенных жирных кислот, которое осуществляет процесс физиологического разрешения воспаления [26].
В эксперименте у крыс ЦДФ-холин (125 мг/кг/сут) предотвращал повреждение митохондрий и нарушение функции почек, вызванное отравлением ртутью (которая также является и нейротоксином). На фоне применения цитиколина отмечено снижение синтеза провоспалительных ИЛ-1 и ИЛ-6, окислительного повреждения митохондриальной ДНК и усиление клиренса креатинина и мочевины из крови [27].
На модели инсульта у крыс применение ЦДФ-холина (1000 мг/кг) через 30 мин, 24 и 48 ч после воспроизведения модели было столь же эффективно, как и тромболизис посредством введения рекомбинантного тканевого активатора плазминогена. И ЦДФ-холин, и активатор плазминогена вызывали значительное уменьшение объема инфаркта на фоне снижения концентраций ФНО-α и ИЛ-6 [28].
На моделях нейропатической и воспалительной боли был установлен противоболевой эффект ЦДФ-холина [29], реализуемый при участии α7-никотиновых рецепторов [30]. Таким образом, активация α7-никотиновых рецепторов ЦДФ-холином связана с противовоспалительным, противоболевым и прокогнитивным эффектами.
Нейропротективные эффекты ЦДФ-холина
При остром ишемическом инсульте цитиколин обеспечивает нейропротекцию, ослабляя эксайтотоксичность глутамата, оксидативный стресс, апоптоз нейронов и снижая дисфункцию гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Цитиколин влияет на выживаемость, неврологические и поведенческие исходы мышей, подвергшихся временной гипергликемии и гиповолемической гипоксии [31]. В подострой фазе ишемического инсульта цитиколин усиливает метаболизм нейротрансмиттеров, синаптогенез и ангиогенез [32]. Оценка нейропротекторной, противосудорожной, седативной и анксиолитической активности ЦДФ-холина у крыс показала значительное улучшение показателей по тесту с лабиринтом (p<0,05) [33].
В инсульте, вызванном постоянной окклюзией средней мозговой артерии у крыс, ЦДФ-холин повышал экспрессию маркеров пластичности мозга, снижал объем инфаркта мозга по МРТ, количество апоптотирующих клеток, повышал в периинфарктной зоне уровни BrdU (маркер деления клеток), фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и синаптофизина, стимулируя функциональное восстановление мозга [34].
Применение ЦДФ-холина улучшает состояние ГЭБ. Например, инъекции ЦДФ-холина в/б 100 мг/кг уменьшали отек головного мозга, а в дозе 400 мг/кг значительно уменьшали нарушение ГЭБ на модели черепно-мозговой травмы у крыс [35]. Кроме того, введение цитиколина снижает гибель нейронов, вызванную острой гипогликемией, и потери иммуноглобулинов через поврежденный ГЭБ, также повышая экспрессию холинацетилтрансферазы, участвующей в биосинтезе фосфатидилхолина [36].
Нейропротективные эффекты ЦДФ-холина осуществляются посредством различных молекулярных механизмов, включая: 1) улучшение энергетического обмена головного мозга (увеличение фосфокреатина, АТФ в лобной доли мозга по данным МРТ) [37], в том числе при участии ионов магния [38], 2) снижение апоптоза нейронов (снижение экспрессии прокаспазы-3, активированной каспазы-3, и фрагментации ядерной ДНК) [39, 40]. Были установлены и более специфические молекулярные эффекты ЦДФ-холина при церебральной ишемии: снижение активности фосфолипазы PLA2 [41], ингибирование сигнальных путей ERK1/2, MEK1/2 [42], регуляция белков IRS1 [43] и сиртуин-1 [44].
Например, в модели транзиторной ишемии мозга у мышей-песчанок цитиколин снижает активность фосфолипазы PLA2 (фермент, частично деградирующий мембрану нейронов) и тормозит образование гидроксильных радикалов. Активность PLA2 значительно увеличилась (p<0,05) как в мембранной, так и в митохондриальной фракции после церебральной ишемии и достоверно ослаблялась цитиколином (p<0,01), причем цитиколин не влиял на активность фермента PLA2 in vitro [41].
На модели транзиторной окклюзии среднемозговой артерии у крыс цитиколин индуцировал ангиогенез и улучшал выживаемость эндотелиальных клеток сосудов головного мозга на фоне повышения экспрессии белка субстрата рецептора инсулина IRS1. Ингибирование экспрессии гена IRS1 с помощью микро-РНК подавляло нейропротекторные и ангиогенные эффекты цитиколина [43].
Нейропротективные эффекты ЦДФ-холина при экспериментальном инсульте сопровождаются увеличением экспрессии белка сиртуин-1 (ген SIRT1) в головном мозге. Ресвератрол (активатор белка сиртуин-1) усиливал нейропротекторные эффекты ЦДФ-холина, а инактивация гена SIRT1 приводила к ослаблению эффектов ЦДФ-холина [44]. Напомним, что сиртуин-1 — НАД-зависимая деацетилаза, регулирующая эпигенетический код генома, воспаление (ингибирование NF-κB) и эффекты инсулина (деацетилирование белка-коактиватора γ-рецептора пролифераторов пероксисом) [45].
Таким образом, нейропротективные эффекты ЦДФ-холина сопровождаются противовоспалительным и антигиперинсулинемическим действиями, снижением дисфункции ГЭБ и повышением энергообеспеченности нейронов. Поэтому своевременное применение ЦДФ-холина полезно для пациентов, страдающих хронической ишемией мозга на фоне сахарного диабета, перенесших ЧМТ и другие заболевания, сопровождающиеся нарушениями целостности ГЭБ (вирусные и бактериальные инфекции, алкогольное и другие токсические поражения мозга и т.п.).
Нейротрофические эффекты ЦДФ-холина
Описанные выше нейропротективные эффекты подразумевают повышение выживаемости нейронов в условиях стресса. Нейротрофические эффекты подразумевают стимулирование нейрорегенеративных процессов: спраутинга дендритов, роста аксонов, формирование более разветвленных сетей нейронов.
ЦДФ-холин и его метаболиты цитидин и холин проявляют выраженное нейротрофическое действие. В модели повреждения седалищного нерва у крыс применение ЦДФ-холина приводило к достоверно большему повышению балла оценки восстановления двигательной активности конечности (SFI) по сравнению с холином, цитидином или плацебо. При приеме ЦДФ-холина количество аксонов увеличивалось на 50% и более, тогда как применение только холина или только цитидина не приводило к достоверному увеличению количества аксонов [46]. Цитиколин наравне с нейротрофическими факторами BDNF или NT-4 (нейротрофин-4) стимулировал регенерацию нейритов в сетчатке глаза крыс [47]. Дотации ЦДФ-холина новорожденным крысятам вызывали стабильное увеличение дендритной сложности сетей нейронов в соматосенсорной коре на фоне увеличения длины нейритов, количества точек ветвления нейритов и общей площади коры [48].
В клинике цитиколин улучшает морфологию и функцию нервных окончаний глазничной ветви тройничного нерва в роговице у пациентов с диабетом [49] и улучшает зрительную функцию пациентов, страдающих глаукомой [50].
Упоминаемые ранее результаты хемотранскриптомного анализа молекулы ЦДФ-холина [4] подтверждают описанные выше молекулярные механизмы реализации нейропротективных и нейротрофических эффектов ЦДФ-холина. Например, хемотранскриптомный анализ показал, что ЦДФ-холин повышает экспрессию большинства из упоминаемых в настоящей статье генов: SIRT1 (кодирует сиртуин-1), IRS1 (кодирует белок-субстрат рецептора инсулина), VEGFC (кодирует фактор роста эндотелия сосудов), CHRM4 (кодирует мускариновый рецептор-4 ацетилхолина) и др. Результаты хемотранскриптомного анализа подтверждаются исследованиями отдельных генов и соответствующих этим генам белков (табл. 2, рисунок).
Таблица 2. Гены и белки, экспрессия которых повышается под воздействием ЦДФ-холина. «%Хемо», % изменения экспрессии на 1 мкмоль/л вещества (хемотранскриптомный анализ ЦДФ-холина на нейроны линии NPC.TAK) и экспериментальные подтверждения
| Ген | Белок | Основная функция | %Хемо | Эксп. |
| CHAT | Холин ацетилтрансфераза | Биосинтез ацетилхолина | 22,3 | [36] |
| SIRT1 | Сиртуин-1 | Нейропротекция, в том числе при гиперинсулинемии | 9,4 | [44] |
| IRS4 | Белок субстрата рецептора инсулина | Повышение чувствительности нейронов к инсулину | 7,2 | [43] |
| VEGFC | Фактор роста эндотелия сосудов | Васкуляризация мозга | 12,2 | [34] |
| SYP | Синаптофизин | Транспорт нейротрансмиттеров в синапс | 8,3 | [34] |
| OPRD/M/K | Опиоидные рецепторы δ, μ, κ | Противовоспалительные и противоболевые эффекты | 17—29 | [16] |
| GABRB1/3 | ГАМК-B-рецепторы 1, 3 | Противоболевые эффекты | 5,8—9,4 | [16] |
| DRD2/3/4 | Дофаминовые рецепторы 2, 3, 4 | Удержание внимания, учет негативного опыта | 10—50 | [18] |
| CHRM4/5 | Мускариновые рецепторы 4, 5 | Долговременные эффекты ацетилхолина в ЦНС | 8,4—12,9 | [18] |
Примеры дозозависимых эффектов цитиколина (препарат Нейпилепт) на экспрессию генов, реализующих нейропротективные и нейротрофические эффекты молекулы (по результатам хемотранскриптомного анализа нейронов линии NPC.TAK).
ЦДФ-холин противодействует печеночной энцефалопатии
Жировая дистрофия печени, возникающая вследствие нарушений диеты, употребления алкоголя или генетических дефектов, ассоциирована с когнитивными нарушениями. Печеночная энцефалопатия также может быть ятрогенной [51]. ЦДФ-холин уникален в том смысле, что проявляет опосредованное ноотропное действие посредством нормализации липидного обмена в печени. В частности, ЦДФ-холин предотвращает высвобождение свободных насыщенных жирных кислот при ишемии мозга [52], что способствует улучшениию транспортировки холина [53]. Активируемая ЦДФ-холином диацилглицеринсинтетаза CdsA координирует рост клеток и накопление жира при участии фосфатидилинозитола и сигналов от рецептора инсулина [54]. Поэтому ЦДФ-холин является средством выбора для лечения когнитивных нарушений на фоне жировой дистрофии печени.
Использование ЦДФ-холина в терапии когнитивных нарушений при ишемии
Нейропротективный и нейротрофический эффекты ЦДФ-холина, влияние ЦДФ-холина на нейротрансмиссию, обмен липидов, снижение воспаления обусловливают разностороннее воздействие данной молекулы на когнитивные функции. Комплексное ноотропное действие ЦДФ-холина было продемонстрировано в экспериментальных исследованиях на различных моделях ишемии мозга [55, 56] и подтверждается результатами клинических исследований. Например, в исследовании пациентов с острым ишемическим инсультом ЦДФ-холин (1000 мг/сут, 15 сут) приводил к снижению когнитивных нарушений по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE), регрессу неврологической симптоматики по шкале NIHSS и улучшению памяти и двигательной активности (шкалы Рэнкина, Бартел, индекс мобильности Ривермид) [57].
Показана эффективность и безопасность ЦДФ-холина (500—4000 мг/сут per os, 6—12 нед) в случае начала применения в течение 24—48 ч после развития острого ишемического инсульта (n=4191). Установлено достоверное улучшение состояния пациентов по шкалам NIHSS, Бартел, модифицированной шкале Рэнкина (p<0,05) через 6 нед. Через 12 нед терапии установлено дальнейшее улучшение исследованных показателей, которые были достоверно более выражены при приеме более высоких доз (>2000 мг/сут) [58].
Долгосрочное лечение ЦДФ-холином предотвращает снижение когнитивных функций и прогнозирует лучшее качество жизни после ишемического инсульта [59]. Метаанализ 10 рандомизированных исследований пациентов с острым ишемическим инсультом показал повышение шансов более быстрого восстановления самостоятельности пациентов, получавших ЦДФ-холин (ОШ 1,56, 95% ДИ 1,12—2,16) [60].
ЦДФ-холин проявляет ноотропные эффекты у пациентов с хронической ишемией головного мозга различного генеза. В многоцентровом исследовании цитиколин (1000 мг/сут, 30 сут) у пациентов с артериальной гипертензией и/или атеросклерозом (n=736, 64,5±8,7 года) достоверно восстанавливал когнитивные функции по шкале MSSE, коррекцию нарушений зрительно-пространственной координации по шкале CDT, снижение тяжести депрессии по шкале MGDS [61].
ЦДФ-холин улучшает показатели памяти у пожилых пациентов с нарушениями памяти, но без деменции (n=24; 66,12±10,78 года). На фоне применения ЦДФ-холина отмечено значительное улучшение запоминания слов (5,17±1,1 пропусков, контроль — 3,95±1,2 пропусков; p<0,005), немедленного запоминания объекта (6,5±1,6 пропусков, контроль — 5,5±1,2; p<0,05), отсроченного запоминания объекта (8,5±2,1, контроль — 6,7±2,4, p<0,005) и также снижение систолического артериального давления [62].
Астенические, когнитивные и психоэмоциональные нарушения характерны для ишемии мозга. Помимо ноотропного воздействия ЦДФ-холина при ишемии, отметим, что применение ЦДФ-холина (500 мг/сут, 30 сут) может облегчать когнитивные, эмоциональные, вегетативные, астенические расстройства и у здоровых без ишемии (студенты, преподаватели вузов, n=58, возраст 27,8±12,1 года) [63].
Фундаментальные и клинические исследования ЦДФ-холина при нейродегенеративной патологии
Нейродегенеративная патология сопровождается, как правило, когнитивными нарушениями, особенно в пожилом и старческом возрасте. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование ЦДФ-холина (1000 мг/сут, 12 нед) при легкой или умеренной деменции Альцгеймеровского типа показало улучшение биоэлектрических показателей мозга, церебрального кровотока и когнитивных способностей пациентов. Цитиколин улучшал когнитивные функции у пациентов с генетическим вариантом E4 аполипопротеина E (APOE4), который соответствует повышенному риску атеросклероза и деменции (снижение балла по шкале ADAS по сравнению с плацебо: –3,2±1,8 балла, p<0,05). По данным транскраниальной допплерографии, применение ЦДФ-холина приводило к увеличению скорости церебрального кровотока по сравнению с плацебо (p<0,05). У пациентов, получавших цитиколин, наблюдалось улучшение биоэлектрической активности мозга в виде увеличения процента α- и θ-активности и снижения δ-активности, особенно выраженным в левой височной доле. Также на фоне приема ЦДФ-холина отмечено достоверное снижение уровней ИЛ-1β в крови [64].
Анализ 2 ретроспективных когортных исследований пожилых пациентов с болезнью Альцгеймера (n=563) показал, что терапия, проводимая ЦДФ-холином и ингибиторами ацетилхолинэстеразы в течение 3 мес, приводила к достоверному улучшению балла по шкале MMSE (+2...3 балла по сравнению с группой контроля — только ингибиторы ацетилхолинэстеразы). Терапия показала улучшение когнитивных функций и настроения. Частота встречаемости побочных эффектов (возбудимость, тошнота, головная боль) достоверно не отличалась от контроля [65].
Ноотропные свойства ЦДФ-холина, обусловленные комплексом описанных ранее молекулярных механизмов, могут быть усилены посредством антигипоксанта и антиоксиданта этилметилгидроксипиридина сукцината (ЭМГПС). ЦДФ-холин и ЭМГПС действуют синергично у пожилых пациентов с хронической ишемией мозга (n=40, 54—72 года) [66]. Детальное описание механизмов молекулярного синергизма между ЦДФ-холином и ЭМГПС весьма сложно, так как обе молекулы действуют и на транскрипцию многочисленных генов, и на активность белков протеома [4].
Хемореактомный анализ синергизма между ЭМГПС и рядом ноотропных препаратов показал, что ЦДФ-холин может усиливать фармакологические свойства ЭМГПС по трем направлениям: 1) нейропротективная активность и модуляция нейротрансмиссии (ингибирование синтеза амилоида, активация серотониновых и каннабиноидных рецепторов), 2) противовоспалительная активность (блокирование эффектов провоспалительных факторов ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6 и лейкотриена B4) и 3) антитромботическая активность (ингибирование агрегации тромбоцитов посредством ингибирования эффектов тромбоксана A2) [24].
Заключение
В ряде случаев для поддержания мнестических и когнитивных функций мозга необходимо применение ноотропных препаратов, улучшающих нейробиохимию мозга. ЦДФ-холин занимает особое место среди ноотропов, одновременно являясь предшественником ацетилхолина, центральным звеном метаболизма фосфолипидов, обезвреживания гомоцистеина через бетаиновый путь и метилирования ДНК. Кроме того, ЦДФ-холин также оказывает комплексное влияние на активность ГАМКергической, опиоидергической, адренергической и дофаминергической систем нейротрансмиттеров; проявляет противовоспалительные, нейропротективные и нейротрофические свойства. ЦДФ-холин способствует повышению экспрессии никотиновых и мускариновых рецепторов ацетилхолина, что важно для реализации его долговременных эффектов. Результаты фундаментальных и клинических исследований подтверждают важность ЦДФ-холина для терапии когнитивных нарушений при ишемических и нейродегенеративных поражениях ЦНС.
Заявление о конфликте интересов. Работа выполнена в рамках темы государственного задания «Адаптивные морфофункциональные перестройки органов и систем при физических нагрузках как модели реабилитационных мероприятий после формирования тотальной гипоксии головного мозга у крыс в зависимости от состояния высшей нервной деятельности» (2018—2020), часть 2 «Проведение прикладных научных исследований». Сведения о выполняемых работах: уникальный номер реестровой записи 730000Ф.99.1.БВ10АА00006. Исследование в части математической обработки полученных данных выполнено при поддержке гранта Российского фонда фундаментальных исследований №18-07-01022. Исследование в части анализа данных по демиелинизации выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект №20-12-00175).
Conflict of Interest Statement. The investigation has been conducted within the state assignment topic «Adaptive morphofunctional rearrangements of organs and systems during physical activity as a model of rehabilitation measures after total cerebral hypoxia in rats according to the higher nervous activity» (2018—2020), Part 2 «Applied Research». Unique registry entry No. 730000Ф.99.1.БВ10AA00006. The investigation in the part of mathematic treatment of obtained data has been conducted under Russian Foundation for Basic Research Grant No. 18-07-01022. This work in the part of the analysis of data on demyelinisation was financially supported by the grant of the Russian Science Foundation (No. 20-12-00175). There are no conflicts of interest. The authors are solely responsible for submitting the final version of the manuscript for publication. All the authors have participated in developing the concept of the article and in writing the manuscript. The final version of the manuscript has been approved by all the authors.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.