Προοπτική μελέτη του ρόλου της 25(ΟΗ) βιτD και παραγόντων του μεταβολικού συνδρόμου στο 1ο τρίμηνο της κύησης στην σωματική ανάπτυξη και νευροανάπτυξη παιδιών προσχολικής ηλικίας: μελέτη μητέρας παιδιού Κρήτης, μελέτη ΡΕΑ

Abstract

Early pregnancy is highly recognized as a time period with significant susceptibility to an adverse intrauterine environment. Beyond maternal obesity little is known about the potential impact of other parameters of the metabolic syndrome in early pregnancy on metabolic programming and neurodevelopment in the offspring. Additionally, limited data exist so far on the potential impact of maternal vitamin D status on offspring adiposity and mental development in childhood. We aimed to investigate 1) the impact of components of metabolic syndrome in early pregnancy on a) offspring cardiometabolic traits and b) psychomotor development, and behavioral difficulties at 4 years of age 2) the association of 25(OH)D levels in early pregnancy on a) offspring cardiometabolic traits and b) cognitive and psychomotor development, at preschool age. Methods: Our study population was part of the “Rhea” study, a prospective pregnancy cohort, at the prefecture of Heraklion, Crete, Greece. Pregnant women were recruited at the time of the first ultrasound examination, during the twelve-month period from February 2007 until February 2008. Maternal pre-pregnancy BMI was calculated by maternal height, measured at the first prenatal visit, and pre-pregnancy weight, as reported at the first ultrasound visit. At the first prenatal visit trained examiners also measured maternal blood pressure levels, and collected maternal serum samples for maternal glucose, lipids and 25(OH)D measurements. At 4 years of age, data on child anthropometry, blood pressure measures, and serum samples for offspring lipid measurements were collected by specially trained research assistants, according to standard operating procedures. Moreover, children’s cognitive and motor function at 4 years of age were assessed by means of the McCarthy Scales of Children Abilities. Behavioral difficulties were assessed by Strengths and Difficulties Questionnaire and Attention Deficit Hyperactivity Disorder Test, completed by mothers. Adjusted associations were obtained via multivariable linear and logistic regression analyses. Results: We found that maternal overweight/obesity pre-pregnancy was associated with increased risk of offspring overweight/obesity, central adiposity, and greater fat mass at 4 years of age, predominantly in girls. In addition, an increase of 40mg/dl in fasting serum cholesterol levels in early pregnancy was also associated with increased risk of overweight/obesity and fat mass in preschoolers. Among maternal metabolic diseases examined, only maternal overweight/obesity pre-pregnancy was associated with a significant score reduction in perceptual performance, quantitative ability, general cognitive function, and executive functions at 4years of age. In addition maternal overweight/obesity pre-pregnancy was associated with significant increment in behavioral problems and ADHD-like symptoms at preschool age. In our analysis for the impact of maternal 25(OH)D status on offspring health outcomes at preschool age, offspring of mothers with 25(OH)D levels in the lower tertile had significantly increased BMI SD score, central adiposity and body fat percentage at 4 years of age, compared to offspring of mothers with higher 25(OH)D levels. In contrast offspring of women with 25(OH)D levels in the high tertile had significantly decreased hyperactivity/impulsivity and total ADHD-like symptoms, as well as decreased total behavioral difficulties at 4 years of age, compared to offspring of women with 25(OH)D levels in the low tertile. Τhe observed associations remained the same after adjustment for several confounders and maternal BMI, and were more pronounced in girls than in boys. Conclusions: In summary, findings in the present thesis support the view that maternal metabolic dysregulation and vitamin D status in early pregnancy may have an important impact on offspring adiposity measures and neurodevelopmental outcomes in early childhood, independently of sociodemographic and family parameters.

Το πρώτο τρίμηνο της κύησης θεωρείται ένα κρίσιμο χρονικό διάστημα της εμβρυικής ανάπτυξης, ιδιαίτερα επιρρεπές σε ενδογενείς ή εξωγενείς επιβλαβείς παράγοντες. Πέραν της παχυσαρκίας, κατά την κύηση δεν έχει μελετηθεί επαρκώς μέχρι σήμερα η επίδραση άλλων παραμέτρων του μεταβολικού συνδρόμου και ιδιαιτέρως, των παραγόντων εκείνων του ενδομητρίου περιβάλλοντος οι οποίοι επηρρεάζουν την ανάπτυξη του λιπώδους ιστού και του νευρικού συστήματος στο αναπτυσσόμενο έμβρυο. Παραδείγματος χάριν, αν και είναι γνωστό ότι τα επίπεδα βιταμίνης D της μητέρας αποτελούν σημαντικό παράγοντα για την ομαλή ανάπτυξη των οστών και του μυικού συστήματος του εμβρύου, λίγα είναι γνωστά για τον πιθανό ρόλο της βιταμίνης D στην εναπόθεση του λίπους και την νευροανάπτυξη των απογόνων. Στόχος της παρούσας διατριβής ήταν να διερευνήσει: 1)Τη σχέση παραγόντων του μεταβολικού συνδρόμου στις εγκύους, στο 1ο τρίμηνο κύησης με α) την σωματική ανάπτυξη και την εμφάνιση παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου και β) την νευροανάπτυξη παιδιών ηλικίας 4 ετών 2) Τη σχέση των επιπέδων 25(ΟΗ)D στις εγκύους, στο 1ο τρίμηνο κύησης με α) την σωματική ανάπτυξη και την εμφάνιση παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου και β) την νευροανάπτυξη παιδιών ηλικίας 4 ετών. Μεθοδολογία: Ο πληθυσμός της παρούσας διατριβής προέρχεται από την προοπτική μελέτη Μητέρας-Παιδιού «Ρέα», στην οποία εντάχθηκαν έγκυες κατά τη διάρκεια ενός έτους (Φβρουάριος 2007-Φεβρουάριος 2008). Οι μητέρες εκτιμήθηκαν κλινικά στο 1ο τρίμηνο της κύησης, κατά τη διάρκεια του 1ου υπερηχογραφήματος του εμβρύου, με προσδιορισμό του ύψους και του βάρους από ειδικά εκπαιδευμένους εξεταστές. Ταυτόχρονα συλλέχτηκαν πληροφορίες για το βάρος των εγκύων πριν την εγκυμοσύνη και υπολογίστηκε ο δείκτης μάζας σώματος προ της κύησης. Στην ίδια συνέντευξη εκτιμήθηκε η συστολική και διαστολική πίεση και συλλέχθηκαν βιολογικά δείγματα για τον προσδιορισμό των συγκεντρώσεων σακχάρου, λιπιδίων και 25(ΟΗ)-βιτ D των εγκύων. Στα 4 έτη παρακολούθησης, ειδικά εκπαιδευμένοι ερευνητές πεδίου, ακολουθώντας συγκεκριμένα πρωτοκολλα, μέτρησαν το βάρος, το ύψος, την περίμετρο μέσης, τις δερματικές πτυχές και την αρτηριακή πίεση των παιδιών, ενώ ταυτόχρονα συλλέχθηκαν βιολογικά δείγματα για τον προσδιορισμό των λιπιδίων στην προσχολική ηλικία. Όσον αφορά την ψυχοκινητική ανάπτυξη των παιδιών στα 4 έτη ζωής, ειδικά εκπαιδευμένοι ψυχολόγοι την αξιολόγησαν χρησιμοποιώντας τις Κλίμακες Εκτίμησης Παιδικών Δεξιοτήτων (McCarthy Scales of Children's Abilities). Επίσης η αξιολόγηση διαταραχών στη συμπεριφορά των παιδιών έγινε με τη συμπλήρωση από τις μητέρες ειδικών ερωτηματολογίων που αφορούσαν τις δυνατότητες και τις δυσκολίες συμπεριφοράς των παιδιών τους (SDQ questionnaire), καθώς και την εκδήλωση συμπτωμάτων ελείμματος προσοχής-υπερκινητικότητας (ADHD Test) στην προσχολική ηλικία. Τα δεδομένα που συλλέχθηκαν αναλύθηκαν με πολυπαραγοντικά μοντέλα γραμμικής και λογιστικής παλινδρόμησης. Αποτελέσματα: Ο αυξημένος δείκτης μάζας σώματος της μητέρας πριν την εγκυμοσύνη βρέθηκε να σχετίζεται στη μελέτη μας με αυξημένο κίνδυνο υπέρβαρου/παχύσαρκου παιδιού στα 4 έτη ζωής, καθώς και αυξημένο κίνδυνο κεντρικής παχυσαρκίας και αυξημένης ποσότητας λιπώδους μάζας στην προσχολική ηλικία. Επίσης αύξηση της συγκέντρωσης της ολικής χοληστερόλης της μητέρας στο 1ο τρίμηνο κύησης κατά 40mg/dl βρέθηκε να συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο υπέρβαρου/παχύσαρκου παιδιόυ και αυξημένο πάχος δερματικών πτυχών στα 4 έτη ζωής. Από το σύνολο των παραγόντων του μεταβολικού συνδρόμου στο 1ο τρίμηνο κύησης που μελετήσαμε, μόνο η παχυσαρκία της μητέρας πριν την κύηση βρέθηκε να συσχετίζεται με σημαντικά χαμηλότερη επίδοση στην αντιληπτική, στην αριθμητική και στη γενική γνωστική ικανότητα καθώς και στις επιτελικές λειτουργίες του μετωπιαίου λοβού των απογόνων στα 4 έτη ζωής. Επίσης η παχυσαρκία της μητέρας πριν την κύηση βρέθηκε να συσχετίζεται με αύξηση της εμφάνισης διαταραχών συμπεριφοράς και εκδήλωσης συμπτωμάτων ελλειματικής προσοχής-υπερκινητικότητας των παιδιών στα 4 έτη ζωής. Κατά τη διερεύνηση της επίδρασης των συγκεντρώσεων της 25(OH) βιτ D στο 1ο τρίμηνο κύησης στην υγεία των παιδιών προσχολικής ηλικίας, βρέθηκε ότι οι απόγονοι γυναικών με επίπεδα 25(ΟΗ) βιτ D στο χαμηλότερο τριτημόριο είχαν σημαντικά αυξημένο BMI SD score, αυξημένη κεντρικού τύπου παχυσαρκία και υψηλότερο ποσοστό λίπους στα 4 έτη ζωής, συγκρινόμενοι με τους απογόνους γυναικών με υψηλότερα επίπεδα 25(ΟΗ) βιτ D, στο πρώτο μισό της κύησης. Από την άλλη πλευρά, οι απόγονοι μητέρων με επίπεδα 25(ΟΗ) βιτ D στο υψηλότερο τριτημόριο είχαν σηματικά λιγότερα συμπτωμάτα υπερκινητικότητας-παρορμητικότητας και γενικά λιγότερα συμπτωμάτα ελλειματικής προσοχής (ADHD) καθώς και λιγότερα προβλήματα συμπεριφοράς στα 4 έτη ζωής, συγκρινόμενοι με απογόνους μητέρων με χαμηλότερα επίπεδα 25(ΟΗ) βιτ D στην κύηση. Οι ανωτέρω συσχετίσεις παρέμεναν σημαντικές ύστερα από τον έλεγχο διαφόρων συγχυτικών παραγόντων συμπεριλαμβανομέενου του δείκτη μάζας σώματος της μητέρας πριν την κύηση και ήταν πιο ισχυρές στα κορίτσια από ότι στα αγόρια. Συμπεράσματα: Συνοψίζοντας όλα τα παραπάνω, η παρούσα μελέτη έδειξε ότι τα μεταβολικά νοσήματα της μητέρας και τα επίπεδα βιταμίνης D στο 1ο τρίμηνο της κύησης, παίζουν σημαντικό ρολο στην εκδήλωση παχυσαρκίας και διαταραχών στην νευροανάπτυξης παιδιών προσχολικής ηλικίας, ανεξάρτητα από κοινωνικοδημογραφικούς και γενετικούς παράγοντες.