伊马替尼(格列卫)治疗高度化放疗抗拒的胃肠间质肉瘤(GIST)成为靶向治疗成功的范例. 格列卫是Bcr-Abl酪氨酸激酶的选择性抑制剂, 可以特异性抑制c-Abl、Bcr-Abl、PDGFR(血小板源性生长因子受体)以及KIT受体. Demetriet al[2]的多中心研究显示147例晚期GIST经治疗后, PR(部分缓解)53.7%, SD(稳定)27.9%, 临床受益81.6%, 88%的患者存活1年以上. B2222研究也证实了格列卫治疗进展期GIST的有效性, 并且提示只要肿瘤可控制, 就应坚持服用格列卫, 生存方面的结果显示, 格列卫在对软组织肉瘤的治疗史上取得了从未达到的效果[3]. 鉴于格列卫对GIST具有持久和有效的抗肿瘤作用, 在术前新辅助治疗方面也有广阔的应用前景. 术前给予格列卫治疗, 可以缩小肿瘤体积, 减少肿瘤内新生血管, 降低手术风险, 增加根治手术的可能性, 新辅助治疗的时间应持续到格列卫治疗达到最大反应时, 目前格列卫新辅助治疗的时间多推荐在6-12 mo[4].

SU11248是一种口服的, 以多个激酶为靶点的靶向治疗药物, 涉及到血管内皮细胞生长因子受体(vascular epidermal growth factor receptor, VEGFR)、PDGFR、KIT和FLT-3的作用途径, 具有抗血管形成和抗肿瘤增殖的疗效. 最新的研究发现, SU11248对于格列卫耐药(IM)的GIST有较好的疗效. 因此, 临床上SU11248可以用于IM耐药或无法耐受IM的GIST患者的二线治疗[5].

西妥昔单抗(C225)是抗EGFR的人/鼠嵌合的mAb, 可特异结合表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)的胞外结构域, 阻断EGF和TGF-α诱导的TPK系统活化, 从而抑制肿瘤细胞的增殖和转移. 研究显示, C225在胃癌及食管癌患者中能够增强传统放疗或化疗的抗肿瘤效果. 两个新一代的EGFR mAb-matuzumab(EMD72000)与ABX-EGF(panitumumab), 高亲和性的、完全人源化的针对EGFR的mAb, 其作用机制和C225相似, 但由于其是完全的人源化抗体, 防止了HAMA的产生对患者疗效的不良影响. 目前EMD72000联合ECX(Epi/DDP/Xel, 表阿霉素/顺铂/希罗达)化疗的Ⅱ/Ⅲ期临床试验也在进行中[6-7].

表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)系统抑制剂OSI-774-埃罗替尼(erlotinib, tarceva)是作用于EGFR-TK系统的小分子化合物, 可以自由穿越细胞膜, 通过在细胞内与三磷酸腺苷竞争结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部分, 抑制磷酸化反应, 阻滞向下游增殖信号传导, 达到抑制肿瘤细胞增殖的作用. Dragovich et al[8]报道Tarceva治疗胃食管交接部腺癌/胃腺癌的Ⅱ期临床研究SWOG0127结果, 初治的无法手术切除或转移性胃食管交接部/胃腺癌患者给予Tarceva单药po, PR为9%, PR患者均为胃食管交接部腺癌, 胃腺癌无PR患者. 胃食管交接部腺癌与胃腺癌的中位生存期(median survival time, MST)分别为6.7 mo与3.5 mo. 提示该方案对胃食管交接部腺癌患者有效, 而胃腺癌疗效不佳.

血管形成是实体肿瘤生长必不可少的环节, VEGF是最有效的刺激肿瘤血管形成的因子, 他在大部分人类肿瘤中均有过表达, 并且VEGF及其受体的表达与肿瘤预后有着密切的关联. 贝伐单抗(avastin)是作用于VEGF的人源化mAb. 通过和VEGFR特异性结合, 阻断VEGFR的活化, 从而抑制肿瘤区域血管的形成.

Shah et al[9]采用CPT-11/DDP及avastin治疗47例复治的转移性胃癌/胃食管腺癌患者, 治疗进展时间(time to progression, TTP)是8.3 mo. RR(respons rate, RR = CR+PR, 缓解率 = 完全缓解+部分缓解)65%, MST 12.6 mo, 研究认为, CPT-11/顺铂/avastin治疗转移性胃癌/胃食管腺癌为有效且治疗毒性可以接受的方案.

bortezomib是一种26S蛋白酶体抑制剂, 抑制细胞凋亡. Ocean et al[10]联合bortezomib与CPT-11(125 mg/w)治疗胃癌, 其中7例以往未治疗过的患者RR为28%, 无进展生存(progression-free survival, PFS)3.5 mo, 中位总生存期(overall survival, OS)10.5 mo. 7例以往治疗过的患者RR为0%, PFS 1.4 mo, OS 9.9 mo. Jatoi et al[11]将化疗Tax/CBP与bortezomib用于胃癌治疗, RR 23%, MST 8.9 mo.

细胞基质金属蛋白酶抑制剂(MMPIs, marimastat, BB2516, TA2516), 前驱研究未显示RR, 但约三成患者在系列切片中发现肿瘤表面的纤维化现象增加而出血现象减少[12]. Bramhall et al[13]报道有安慰剂对照的Ⅲ期临床研究结果, marimastat组2年整体存活率较佳(9% vs 3%).

总之, 关于胃癌及食管癌靶向治疗的临床试验还远远不够, 但2008年美国临床肿瘤年会(ASCO)发布的胃食管癌靶向治疗摘要由2007年的4篇升至17篇. 基于多项Ⅱ期/Ⅲ期临床研究结果发现, 靶向EGFR的小分子TKI对胃癌疗效甚微, 对食管癌也仅有中毒的疗效, 单抗EGFR抗体却显示良好的疗效[14], 推测TKI治疗前后和抗EGFR抗体治疗前后肿瘤基因谱改变有明显的不同, 两类药物治疗后上调或下调的基因并不相同, 提示生物学效应亦不同.

Xiong et al[15]报道一项用吉西他滨(Gem)联合C225治疗进展期胰腺癌的Ⅱ期临床研究结果, PR 5例(12.2%), SD 26例(63.4%), TTP 3.8 mo, MST 7.1 mo, 1年PFS率12%, 1年生存率31.7%, 毒性反应可以耐受. 与Gem单药相比, MST延长.

Moore et al[16]报道随机对照的Ⅲ期临床研究分为Gem+Tarceva和Gem+安慰剂. 前组OS 6.24 mo, 1年生存率23%, 生活质量明显改善, 后组OS 5.91 mo, 1年生存率17%, 差异有统计学意义. Kindler et al[17]报道了一项Ⅱ期临床研究结果, Gem+avastin, RR 19%, MST 8.7 mo, 1年生存率29%, TTP 5.8 mo. Virulizin是一种免疫抑制剂, 可刺激细胞释放TNF和提高机体免疫力. Wright et al[18]报道Gem+Virulizin与Gem+安慰剂的随机对照Ⅲ期临床研究结果, TTP分别为6.3 mo和6.0 mo, 亚组分析, 在一般状况(performance status, PS)0-1及转移患者中, 生存时间延长, 对这部分人群的获益情况还需进一步确认.

Siegel et al[19]报道的Ⅱ期临床试验结果显示, 46例晚期肝癌患者接受avastin治疗, RR13%, PFS 6.9 mo, 1年、2年、3年的OS分别为53%、28%、23%. SD大于6 mo者63%, TTP为6.4 mo. Zhu et al[20]报道GEMOX-B方案治疗无法手术切除或转移性肝细胞肝癌Ⅱ期临床研究结果, 30例可评价疗效患者RR 20%, SD 27%, OS 9.6 mo, PFS 5.3 mo, 3 mo和6 mo的PFS率分别为70%和48%. 与治疗相关的Ⅲ/Ⅳ度毒性反应主要为白细胞减少症、一过性转氨酶升高、高血压和疲劳. 研究结果提示GEMOX-B方案治疗肝细胞肝癌是安全有效的, PFS结果令人鼓舞, 此方案值得进一步研究.

索拉非尼(BAY43-9006, sorafenib)是多靶点阻断剂, 可阻断Raf/MEK/ERK及VEGFR-2、VEGFR-3等. Abou-Alfa et al[21]的一项Ⅱ期临床试验, 采用索拉非尼治疗137例无法手术切除的进展期肝细胞癌患者. PR/MR(部分/轻微缓解)2.2%/5.8%; 33.6%的患者SD≥16 wk; TTP/OS为4.2 mo/9.2 mo; Ⅱ/Ⅲ度不良反应主要包括疲乏(9.5%)、腹泻(8.0%)与手足综合征(5.1%). 治疗前肿瘤表达高水平pERK者的TTP较长. 鉴于上述Ⅱ期临床试验的结果, 目前已展开了数项Ⅲ期随机临床试验. 一项国际多中心研究(SHARP)纳入602例晚期肝细胞癌患者并随机给予入组患者安慰剂或sorafenib以验证疗效, 显示出sorafenib单药组的MST(10.7 mo)显著优越于安慰剂组(7.9 mo)[22]. 另一项旨在研究sorafenib安全性与OS的亚洲多中心随机临床试验正在进行.

Philip et al[23]的Ⅱ期临床试验中, 38例无法手术的晚期原发性肝细胞癌患者po埃罗替尼(150 mg/d), 结果显示PR 8%, 32%病例随访6 mo肿瘤无进展. Thomas et al[24]报道的Ⅱ期临床试验中, 40例无法手术的晚期肝细胞癌患者给予Tarceva, 43%治疗结束后4 mo肿瘤无进展, MST 10.75 mo, 因此靶向治疗对于晚期肝癌的治疗前景广阔.

靶向抑制VEGF的Avastin是FDA批准上市的治疗大肠癌的mAb药物. Hurwitz et al[25]的研究证实Avastin将晚期大肠癌治疗迈向新纪元. 在2005-2008年ASCO会议上Hochster et al[26]连续报道了TREE临床试验的结果, 确立了avastin在晚期大肠癌一线冶疗中的地位. TREE试验由TREE-1和TREE-2两个试验组成. TREE-1试验比较FOLFOX方案(持续静脉滴注5-FU)、bFOL方案(静脉推注5-FU)和CapeOx方案(po卡培他滨)一线治疗晚期大肠癌的疗效. TREE-2试验则比较上述化疗方案+avastin的疗效. 结果显示, FOLFOX方案、bFOL方案和CapeOx方案+avastin与单用化疗相比不但提高了有效率, 还延长了中位无病生存期(disease-free survival, DFS)和OS. 最重要的是, TREE试验显示如果合理的使用化疗和靶向治疗可以使晚期大肠癌患者的MST超过2年(FOLFOX+avastin的MST为26.1 mo, CapeOx+avastin的MST为24.6 mo).

avastin在晚期大肠癌的二线治疗中也取得良好疗效. TRC-301研究显示, avastin+5-FU/CF治疗CPT-11或草酸铂治疗失败的转移性大肠癌患者, RR达4%, PFS 3.5 mo, OS 9.0 mo 5%的患者发生3/4度的出血, 其中3.8%发生消化道出血[27]. 提示avastin+5-FU/CF用于标准治疗失败的患者可能会获得比较满意的客观缓解. avastin在大肠癌辅助治疗方面, 目前有多项临床试验正在进行中. NSABP C08试验比较Ⅱ期或Ⅲ期大肠癌患者接受FOLFOX6±avastin辅助治疗的疗效. AVANT试验比较FOLFOX4、FOLFOX4+avastin和XELOX+avastin辅助治疗Ⅱ期或Ⅲ期大肠癌患者的疗效, 而ECOG5202试验则比较FOLFOX6±avastin和观察在高危Ⅱ期大肠癌辅助治疗中的作用. 这几个临床试验将为avastin在大肠癌辅助治疗中的作用提供进一步的证据.

C225应用于晚期大肠癌的二线治疗显示良好疗效[28-30], 其在一线治疗中的作用尚在研究. 目前多项Ⅱ期临床试验的初步结果显示C225无论联合以Cap-11还是联合以Oxa为基础的化疗方案一线治疗晚期大肠癌均有较高的有效率, 并且C225与化疗方案的合理组合, 为不可手术的晚期大肠癌转变成可手术的大肠癌、提高治愈率提供了一条新的途径. 目前, C225用于大肠癌辅助治疗的两个Ⅲ期临床试验NCCTG-NO147试验和PETACC-8试验正在进行中. 这几个临床试验将为C225在大肠癌辅助治疗中的作用提供循证医学的证据.

Ⅲ期临床研究显示ABX-EGF(panitumumab)单药治疗既往治疗失败的转移性结直肠癌可以降低46%的肿瘤进展风险, PR达到8%, 90%的患者发生皮疹, 而皮疹的发生率与患者的中位生存期密切相关. ABX-EGF与化疗联合应用治疗进展期结直肠癌和作为一线辅助化疗的临床研究尚在进行之中. 在另一项Ⅱ期临床研究中, 选择一线治疗失败、EGFR阳性的大肠癌患者148例, 给予ABX-EGF周方案治疗. 试验结果显示, 共有15例患者获得PR, 54例获得SD, 其中EGFR表达水平与疗效呈正相关. 这两项研究均证实, ABX-EGF对于标准一线治疗失败的转移性大肠癌患者有明显的抗瘤活性. Van Cutsem et al[31]报道了一项Ⅲ期临床研究的结果. 463例既往化疗(包括5-FU、Oxa和Cpt-11)失败的晚期大肠癌患者随机分成两组, 分别接受支持治疗联合panitumumab治疗和单纯支持治疗. 结果显示两组的PFS分别为8 wk和7.3 wk, RR在panitumumab组为10%, 对照组0%. 在第32周时, panitumumab组存活患者数是对照组的2倍. 因此, 美国FDA于2006-09批准panitumumab上市治疗既往化疗(包括5-FU、Oxa和Cpt-11)失败的晚期大肠癌患者.

治疗前可否预测抗EGFR抗体治疗效果? 除EGFR表达水平外, EGFR的状态可能更显重要. 2008年的ASCO年会中, 多位学者[32-35]报道了CRYSTAL、OPUS、EVEREST、PRECEPT 等Ⅱ期或Ⅲ期试验的中期结果, 采用C225与FOLFIRI或FOLFOX联合治疗以及panitumumab单药治疗的结果, 结论是kras是预测治疗缓解情况的生物标志物. kras基因突变的转移性结直肠癌患者不应接受C225单药或联合FOLFIRI/FOLFOX, 或者panitumumab单抗单药作为补救治疗. kras野生型患者缓解率高, MST、PFS延长, 而kras突变者, 连用抗EGFR单抗的缓解率、PFS比单用化疗更低、更短, 但无显著性差异. 而且增加抗EGFR单抗剂量未能克服kras突变, kras和皮肤毒性反应是独立的预后预测因子, 因此, kras是第一个用来选择靶向治疗联合标准化疗作为转移性结直肠癌一线治疗的分子标志物.

PTK787/ZK222584(vatalanib)为抑制VEGF受体以抗血管和淋巴管生成的新型酞嗪类的小分子po化合物, 855例既往接受过CPT-11治疗的晚期大肠癌患者接受FOLFOX4方案±vatalanib二线治疗, 结果发现, vatalanib可提高患者的PFS(5.5 mo vs 4.1 mo), 到目前为止OS无差别(12.1 mo vs 11.8 mo), 而最终结果有待于进一步随访.

SU5416是一种小分子化合物, 作用于VEGFR的酪氨酸激酶系统, 研究显示SU5416能抑制肿瘤转移、微血管形成和细胞增殖. Lockhart et al[36]报道的Ⅰ期研究显示, SU5416联合标准IFL方案治疗转移性结直肠癌, 研究纳入患者11例, 确认的PR达27%, 未确认PR达18%, SD为36%. 彩色多普勒超声检测出肿瘤灌注的变化与治疗效果之间存在相关性: 肿瘤局部灌注降低与临床疗效相关, 肿瘤灌注增加者病情呈现进展, 其疗效有待进一步的临床研究.

法呢基转移酶(FT)是在蛋白质的翻译后修饰过程中起作用的, 他将法呢基加到蛋白质上, 使之具有更好的脂溶性, 易于在细胞膜上的定位. 因此法呢基转移酶抑制剂(FTI)类药物可以作用于TK系统的各级定位于细胞膜上的酶类, 抑制其翻译后修饰, 阻断其在细胞膜上的定位. 但目前由于其作用于肿瘤细胞的同时也作用于正常细胞, 而且对于FTI作用的确切机制尚不完全明了, 使其应用受到限制. 较有前景的药物有flavopiridol, 细胞周期CDK抑制剂, 作用于细胞周期依赖性激酶. 研究发现flavopiridol能增强许多化疗药物的疗效. Aklilu et al[37]报道的Ⅰ期临床研究显示flavopiridol治疗20位未化疗的转移性大肠癌患者, 8例SD并维持7 wk, TTP 8 wk, MST 65 wk. Ⅲ/Ⅳ度的主要不良反应有腹泻、疲劳和高糖血症, 分别为21%, 11%和11%. 其他该类药物, 如RII5777、SCH66336在研究中也显出一定效果, 但对于患者有效率和生存时间无明显改善.

近年来人们发现逐渐发现celecoxib有抗血管生成和阻断肿瘤细胞生长的作用. 基于以上发现, 人们开始了celecoxib联合标准化疗方案治疗晚期结直肠癌的研究. 但最近的一项Ⅱ期临床研究联合celecoxib与IFL方案治疗晚期结直肠癌患者, 结果并未显示加用celecoxib能提高疗效, 目前celecoxib更多地用于预防家族性非腺瘤性息肉病恶变为大肠癌. 大肠癌靶向治疗虽然显示了一定的治疗效果, 但是如何将靶向治疗和传统治疗相结合, 如何进行用药的个体化以及如何降低耐药的发生这些问题仍然有待解决.

胃肠道肿瘤发病率在全球范围内位于恶性肿瘤首位, 亦是全球癌症导致死亡的主要原因. 综合治疗可使消化系肿瘤疗效有所改善, 但目前总体仍处于姑息治疗水平. 随着肿瘤分子生物学深入研究和认识, 分子靶向药物在消化系肿瘤治疗中取得了实质性疗效, 成为肿瘤治疗的发展方向.

曹秀峰, 主任医师, 南京医科大学附属南京第一医院肿瘤中心

近年来随着分子生物学及其他基础科学的发展, 肿瘤分子靶向治疗的新靶点不断被报道, 为消化系肿瘤分子靶向治疗提供了广阔前景. Gasali et al的研究表明格列卫对胃肠间质肉瘤(GIST)无论是辅助还是新辅助治疗均具有显著疗效, 格列卫新辅助治疗与手术结合为GIST提供了新的治疗手段.

本文收集国内外近期文献, 尤其是2008年美国ASCO年会最新研究成果, 对消化系肿瘤分子靶向治疗现状、存在的问题及今后多靶点联合阻断的发展方向、治疗策略的运用、亟待解决的问题及研发趋势多个方面作了全面、系统地总结.

HAMA反应: 鼠源性单抗产生人抗鼠抗体反应.

本文反映了当前消化系肿瘤的分子靶向治疗进展, 比较系统全面, 对于指导临床工作有一定的价值.