微波热声成像（TAI）是一种新型的非侵入、非电离式无损医学成像方式，因其同时具有超声成像的高分辨率和微波成像的高对比度优势，近年来受到广泛的关注。本综述介绍了微波热声成像的技术原理、成像系统及成像特点。以乳腺癌的检测应用研究为例，介绍了 TAI 的高分辨率及高对比度在解决相应临床问题中的优势，并以此说明了 TAI 如何在医学诊断及治疗中发挥作用。最后，本综述从多方面、多视角介绍了 TAI 在医学诊断中的潜在应用前景，并针对 TAI 技术在现有医学诊断中面临的挑战，对该技术未来研究发展态势进行了展望。
引用本文： 陈杨, 李加伍, 罗燕, 颜红梅, 蒋华北, 黄林. 微波热声成像技术及其在乳腺癌检测及治疗中的研究进展. 生物医学工程学杂志, 2019, 36(4): 684-690. doi: 10.7507/1001-5515.201901061 复制
引言
1981 年，Bowen 教授首次提出微波热声成像（thermoacoustic imaging，TAI）的概念，并指出 TAI 是一种新兴的利用脉冲微波对生物体进行成像及定量分析的有效方法。TAI 技术将生物体中对微波的吸收差异通过图像反演技术体现在 TAI 图像中，通过将图像频谱特征值与临床数据关联，既能够进行正常生物体及异常疾病模型成像，还有望对部分疾病进行疾病严重程度的分期。近年来，TAI 这种新兴的成像技术逐渐受到诸多学者的关注[1-3]。特别是在 Kruger 等[4]的努力下，TAI 技术研究得到了较好的发展，已经从最初的乳腺癌检测拓展到肌骨系统疾病、颅脑疾病检测，以及血管、肾脏和前列腺显像等[5-12]。
目前，TAI 技术的应用研究主要集中于针对乳腺癌的早期检测，其原因有两点：首先，乳房结构较为简单，以脂肪组织为主，而脂肪组织对微波的吸收能力较小，乳腺癌变组织由于血管异常增生等导致局部电导率增大，微波吸收增强，因此乳腺癌与乳腺背景脂肪组织的微波吸收差异较大，具有良好的 TAI 对比度；其次，乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，其早期诊断方法的临床应用价值较高。在我国乳腺癌患者的存活率逐年提高，病死率逐年下降，一方面是因为医学的发展进步，手术、放化疗、内分泌及靶向治疗日臻完善，另一方面，国家对乳腺癌普查项目的投入使部分早期无症状的乳腺癌得以被发现，早期诊断使得患者治疗效果提升，生存期显著延长。但是，乳腺癌早期无特异性症状，且致密腺体检出率低[13]，故仍有部分病灶难以被发现。因此，探索高分辨率和高对比度的新型乳腺癌早期检测技术至关重要。TAI 所具有的技术特点为乳腺癌早期检测提供了新的机遇和方法。近年来该技术在乳腺癌仿体研究、离体研究及在体研究方面皆取得了阶段性的成果[14]。因此，本文就 TAI 技术及其在乳腺癌检测中的应用研究现状作一综述。
1 微波热声成像技术概述
1.1 微波热声成像原理
TAI 是一种新的医学结构及功能成像技术，其原理如图 1 所示：脉冲微波辐照生物组织，在满足热限制和压力限制的情况下，激励生物组织的极性分子（如水分子等）做高速旋转运动，以及带电离子（如钠、钾离子等）做定向运动；极性分子和带电离子吸收微波能量后产生运动而与周围组织发生碰撞产热，实现微波能向热能的转化，进而导致局部热胀冷缩产生超声波信号（热声信号）[15]。利用超声换能器接收该热声信号，该信号携带了生物组织对微波的吸收差异特性，被数据采集模块采集并存储于计算机中，通过图像重建算法做相应图像重建，从而实现 TAI 对生物组织内部微波吸收差异的成像。
图1
TAI 原理示意图
Figure1.
Schematic diagram of microwave TAI principle
1.2 微波热声成像系统简介
TAI 系统主要包括四部分，分别是微波激励源、天线、超声换能器和数据采集模块。
1.2.1 微波激励源
目前 TAI 领域应用最多的微波源主要包括基于磁控管调制技术的高功率脉冲微波源，以及基于高压放电的高电压射频脉冲信号源。
基于磁控管调制技术的高功率脉冲微波源优点是技术成熟、稳定性好，可以做到较高频率（1.2、2.45、3.0、6.8 GHz），峰值功率最高可达 350 kW[14]。它可以产生具有较高信噪比的微波热声信号，得到较好的图像质量。然而该类微波源多采用线性调制器技术，导致微波源体积庞大且价格昂贵，难以满足临床应用需求。
基于高压放电的高电压射频脉冲信号源优点是成本较低、产生的脉冲宽度较窄，可用于高分辨率 TAI；但是该类射频脉冲信号源工作稳定性不如磁控管类脉冲微波源，且天线设计较为复杂，所以应用受到较大限制。
综上所述，虽然两种微波源都有各自的缺陷，但是由于基于磁控管调制技术的高功率脉冲微波源技术更成熟、稳定性更好，因而是目前主流使用的微波激励源。
1.2.2 天线
在 TAI 成像过程中，天线主要是将微波激励源产生的脉冲微波信号传输至成像物体进行热声信号激发。目前 TAI 成像中应用较多的是开口波导以及本课题组曾采用的喇叭天线[16]两种。但上述两种天线不适于作为手持式 TAI 系统，因此本课题组 Huang 等[17]提出了一种小型化、手持式偶极子天线，该天线总体重量仅为 230 g，适合手持式 TAI 使用，如图 2 所示。
图2
TAI 使用较多的三种天线
Figure2.
The three antennas most commonly used by TAI
1.2.3 超声换能器
TAI 通过收集脉冲微波激励产生的超声信号进行成像，因此超声信号的收集至关重要。目前常用于 TAI 的超声换能器包括单元和阵列超声换能器两种。相比较而言，阵列超声换能器因其具有快速获取数据的明显优势而受到越来越多的青睐。阵列超声换能器又主要包括线阵、环阵和柔性阵列三种[18-20]，如图 3 所示。
图3
TAI 所采用的三种阵列超声换能器
Figure3.
The three array ultrasonic transducers used by the TAI
图 3 所示三种阵列超声换能器中：线阵虽然易于手持，但是其 TAI 成像质量较差，当中心频率为 2.5 MHz 时，其横向和轴向分辨率分别为 3.8 mm 和 2.2 mm[18]；环阵虽然成像质量较好，但是使用场景受限，且一个环阵一般只能针对一种应用场景，比如用于手臂和乳腺 TAI 的环阵直径就有所差别；柔性阵列探头兼顾前两者的优势，可以根据实际应用需求改变成线阵、环阵或者其他形状，实用性较强，但其形状一经改变就需要对其形状进行高精度定位，难度和成本都会急剧增加。此外，由于 TAI 所用环阵和柔性阵列中心频率（10 MHz 和 7.5 MHz）较高，已经超出通常 TAI 信号的主频范围，因此尚未见对该两类探头分辨率测试数据的报道。
1.2.4 数据采集模块
TAI 通过超声换能器收集的热声信号，需要将模拟信号转变为数字信号（analogue to digital，A/D）并被存储为图像重建算法可以识别的数据才可用于图像重建。目前 TAI 数据采集模块主要分为少量通道（一般小于 8 通道）和多通道（一般大于 64 通道）数据采集模块。
少量通道数据采集模块实现简单，成本较低，且无需校准等，但是采集速度慢，难以实时成像；而多通道数据采集模块虽然采集速度快，可以实时成像，但是成本高且需要对每个通道进行校准。
1.3 微波热声成像图像重建算法简介
目前采用最多的三种 TAI 图像重建算法为：反投影图像重建算法、延迟叠加图像重建算法以及有限元定量图像重建算法。重建精度方面，由于反投影和延迟叠加图像重建算法只是对微波能量吸收分布进行定性的重建，缺乏反映实际微波吸收强弱的定量信息；而基于有限元的定量图像重建算法可以实现对组织微波吸收的定量重建。重建速度方面前两种算法的计算都较为简单，成像速度也较快，但是图像伪影较重且不能定量。有限元图像重建算法图像伪影较少且能定量，但是计算速度较慢。尽管目前基于有限元的定量重建算法耗时高于前两种算法，但是本课题组通过图形处理器（graphics processing unit，GPU）加速可以将基于中央处理器（central processing unit，CPU）的有限元定量重建算法计算速度提升至少 136 倍[21]。
2 乳腺癌微波热声成像研究进展
美国癌症协会推荐 45 岁以上的妇女每年接受一次常规的乳腺 X 线检查，55 岁以上的妇女可以延长到每两年一次；另外，有 BRCA 基因突变的高危人群以及经乳腺癌风险评估模型评估为风险较高的人群，需要从 30 岁开始接受 X 线检查和乳腺磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查[22]。可见，需要检查的人数是庞大的，医生工作量巨大。目前临床上常用的乳腺检查方式有 X 线、超声和 MRI。X 线检查是二维的，对乳腺观察不够全面，造成了很多漏诊；超声相对于 X 线检查而言，在鉴别良恶性肿块方面，具有更高的准确性，对发现致密乳腺中的异常肿块也更加敏感，但是却依赖于操作者的经验[23]。有研究指出无论是单纯的 X 线检查，还是 X 线检查联合超声检查，发现乳腺癌的敏感性都偏低，只有 MRI 的敏感性和特异性在 90% 以上，但是 MRI 较为昂贵，用于大规模的体检是不现实的。最新的基于乳腺 X 线的数字乳腺断层合成技术，可以实现乳腺的二维及三维成像，能让医生从多角度去观察乳腺。但是，该技术与传统的 X 线检查的比较还在实验研究阶段，所以并不能预知该项新技术是否能早期发现病变；在致密型乳腺中，这种新技术与 MRI 相比肯定可以节约时间，节约费用[22]。在治疗方面，乳腺癌目前依靠手术、放疗及化疗，追求更加无创、靶向、高效的治疗手段一直是医生们努力研究的方向，因此探索便携的、精确的、低廉的、非侵入性的检查技术手段是乳腺癌筛查、诊断及治疗中需要迫切解决的问题。
研究表明，TAI 有可能弥补上述乳腺癌检测技术的不足。TAI 对癌组织内成分的改变非常敏感，可反映出癌组织内水分子较周围正常组织稍增多[24]。早在 1994 年，Joines 等[25]利用不同频率的微波照射不同组织器官的正常和癌变组织，得到乳腺癌与正常乳腺组织之间的对比度达到 10∶1。Xu 等[26]基于反投影重建算法构建的实验系统，其空间分辨率在离体乳腺癌标本中达到 0.5 mm。针对不同乳房大小进行 TAI 成像检测的需求，Zhao 等[27]设计了一种由柔性检测器和多轴旋转牵引装置组成的 TAI 乳腺筛查系统，同时还提出了一种基于自适应算法变曲率多维 TAI 成像算法，与传统的 TAI 成像系统相比，该系统简化了系统和操作流程，为大规模体检提供了便利设施。可见 TAI 用于大规模的乳腺癌检测已经具备了良好的研究基础。另外，本课题组 Huang 等[28]利用不同盐浓度的琼脂块验证了利用 TAI 方法获得绝对电导率图像是可能的，这种定量成像能力还是功能成像的基础，如图 4 所示。下面结合本课题组的情况，按照乳腺癌仿体研究、离体研究及在体研究几个方面，进行系统性的实验介绍。
图4
定量 TAI 结果
Figure4.
Quantitative TAI results
2.1 乳腺癌仿体实验 TAI 研究进展
乳腺癌仿体实验研究都集中于验证 TAI 具有定量诊断及治疗的能力。Saraswat 等[29]通过测量生理盐水制作的仿体温度，提出构建聚焦微波治疗与 TAI 成像监测一体化的新平台，该平台可用于绘制微波热疗过程中的温度图，量化热区，并指导聚焦微波能量的传递。该平台能提供无创、安全、有效的微波热疗图像引导系统，可用于治疗局部或大或小侵袭性实体乳腺肿瘤，前期研究结果表明该平台有望作为侵袭性手术的可能替代或补充。TAI 在最新的分子影像领域也发挥了作用，学者们将不同浓度的微气泡与乙二醇混合放入两端密封的塑料管中进行 TAI，得到结论如下：利用微气泡可以显著降低目标的微波吸收，从而降低了热声响应；微气泡还会增加声速，从而减小热声响应的时间宽度；随着微气泡浓度的增加，热声响应的幅度和时间宽度都减小了，这种热声响应幅值的变化对进一步研究微气泡作为一种潜在的造影剂的方向变得更有希望[30]。综上所述，通过测量温度、声速、时间及热声响应信号幅值大小都可以很好地说明 TAI 的定量成像能力。
2.2 乳腺癌离体实验 TAI 研究进展
研究者除了对离体乳腺肿块直接成像，还模拟乳腺癌肿块在人体中的真实状态，把小鼠背部培养的肿块组织埋入大型哺乳动物的乳房内或者脂肪组织内进行成像，验证 TAI 对癌肿块的诊断能力。Zhao 等[27]基于将小鼠背部培养的乳腺癌肿块放入一个完整的母羊乳房内的实验对 TAI 成像系统进行了改进，提高了早期乳腺肿瘤的识别能力。还有学者为了弥补 X 线检查的缺陷和解决致密型乳腺癌成像困难的问题，进一步利用 TAI 的高空间分辨率实现对乳腺的全角度三维成像，在临床无创检测和深部乳腺肿瘤三维定位方面显示了巨大的潜力，他们搭建的超短脉冲微波系统，在离体乳腺肿块组织里可以实现理论值为 230 μm 的分辨率，并且达到了 4.5 cm 的检测深度[31]。Luo 等[32]对此问题也进行了研究，他们利用热声效应研制了一种近场透射型微波成像系统，利用微波透射针孔控制近场区域微波辐射的大小，利用高分辨率、高灵敏度的热声探测器获取发射的微波信号，对两种乳腺癌模型进行成像。先将小鼠背部培养的乳腺癌肿块切成不同厚度放入猪脂肪组织内，通过实验评估显示该系统具有高对比度（3.7∶1～16.7∶1）；然后将人体乳腺癌肿块放入一个完整的母羊乳房里进行成像，通过实验评估显示该系统也具有良好的组织穿透力（> 10 cm）。另外 Xu 等[26]对经乳腺癌根治术切除的整个乳房组织进行 TAI 成像实验研究，并与 X 线照相术和超声成像结果进行对比，证明了 TAI 具有同样的肿瘤识别能力。本课题组 Huang 等[33]通过将乳腺癌组织切片，测量肿块及正常乳腺组织电导率的绝对值，推导出的肿块大小与实际值相符合，说明 TAI 可以在定量检测方面发挥作用。可见，乳腺癌离体实验研究说明 TAI 不仅能对乳腺癌进行定性成像，而且还能克服现有技术手段面临的高难度临床问题，进一步证明了 TAI 具有高对比度和高分辨率，也实现了对肿块大小的高精度检测。
2.3 乳腺癌在体实验 TAI 研究进展
乳腺癌在体研究已经从小动物发展到人体，也从诊断走向了治疗。有一项人体试验证实，接受化疗后的患者肿块周围在热声图像上表现为无增强区域，与病理结果上肿瘤周围在药物的治疗下缓解的结论完全符合[34]。Ding 等[35]提出将 Fe 填充多壁碳纳米管用于 TAI 和 MRI 双模态分子影像，活体小鼠背部皮下乳腺癌移植瘤区域与正常组织相比的热声信号对比度提高了 67%，肿块区域 MRI 的 T2 信号强度减少了 80%，研究表明 Fe 填充多壁碳纳米管具有作为肿瘤检测的高灵敏度对比剂的潜力。由于上述增强造影剂只处于实验阶段，有学者直接将临床用的磁共振增强造影剂顺磁性钆螯合物（NMG2［Gd(DTPA)］）原位注射到小鼠背部皮下乳腺癌移植瘤区域，分析了它能够增强热声信号幅值的原因，验证了浓度为 10 mmol/L 的 NMG2［Gd(DTPA)］（即原始浓度）具有较好的增强效果[36]。学者们还发现人血清白蛋白功能化超顺磁性氧化铁纳米颗粒作为一种多功能纳米探针，除了可以作为肿瘤定位的 MRI 造影剂外，也可以吸收脉冲微波能量，并通过热弹性效应将其转化为冲击波，微波脉冲辐射下的热声效应通过此过程可以高效杀灭癌细胞，实验中小鼠背部皮下乳腺癌移植瘤得到了有效的生长抑制；此外，超短脉冲微波具有较高的激发效率和深入生物组织的穿透力，使热声治疗成为多功能平台上一种高效的抗肿瘤治疗方式，从而实现肿瘤靶向治疗[19]。可见，TAI 在疾病的诊断和治疗过程中可达到精准靶向的效果。
为了使 TAI 检测更容易被大家接受，Ji 等[18]提出了一种手持式 TAI 乳腺成像方法，可为患者提供更好的体验。另外，随着微波源体积缩小，以及手持式天线技术的进步，该项检查技术变得更加便携、价廉。所以，利用 TAI 开发用于乳腺癌检测及治疗的设备具有成熟的理论基础及技术手段。
3 微波热声成像的潜在临床应用价值
在临床上，无论是局部炎症介质影响血管通透性引起的水肿，淋巴液回流障碍所致水肿，还是毛细血管血压的增加或胶体渗透压的降低引起的组织间液的增加，都会导致组织中水分子的增加[37]，这些领域都是通过 TAI 检测水含量变化的潜在应用范围。
脑水肿引起颅内压增高，导致脑疝形成，或压迫脑干血管供应，会造成患者的快速死亡，一些迟发型水肿需要多次长期监测[38]，目前常用的 CT 检查是辐射性的，不可能用于重复多次检查，而 TAI 的无辐射性正好可以解决此临床问题。庆幸的是包括本课题组在内的一些研究者已经开始着手 TAI 脑成像问题的研究，并取得了一些初步的研究进展，包括：TAI 可以穿透颅骨对脑结构进行准确清晰的成像；可以检出微小异物；在出血性模型中，识别出血灶的分辨率达到 0.9 mm 的精度[7-8, 39]，这些成果为脑水肿的检测奠定了基础。
另外，乳腺癌术后淋巴管道阻塞会引起上肢的淋巴水肿，淋巴水肿是进行性发展的疾病，最初发生时充分休息后可自行消退，但随着病程延长难以取得理想的疗效[40]，利用 TAI 对水分子敏感的特性可以反映淋巴液的聚集程度，从而在早期诊断及严重程度评估中发挥一定作用。肾小球肾炎疾病早期在影像学上的检出率较低，当肾脏发生形态学的改变时多已处于肾脏萎缩阶段。已有学者证实该类患者与正常人比较，其肾脏组织毛细血管灌注和细胞外血管外空间水扩散均不同[41]，故利用 TAI 有望在疾病的炎性渗出阶段早期发现。炎症性肠病是一种进行性发展疾病，早期出现炎性水肿，后期出现纤维化，而目前用于影像学分型诊断的参数很少，我们希望除了肠壁厚度的不同外发现更多特异的指标[42]，可以根据不同时期热声信号幅值的不同得到疾病的分期诊断。
4 微波热声成像技术展望
针对 TAI 技术硬件以及图像重建算法中面临的问题，本综述结合自身课题组的研究进展，归纳了如下几点 TAI 的研究态势：① 小型化、便携式、可多频率激发以实现多谱 TAI 成像的高功率脉冲微波源是 TAI 技术临床应用发展的必须；② 具有较高灵敏度、中心频率在 5.0 MHz 左右的医用超声阵列换能器是 TAI 面向临床应用推广的重要部件；③ 低成本、多通道快速数据采集模块是 TAI 技术实现实时成像的关键硬件支撑；④ 基于 GPU 加速以及网格优化的快速（实时）有限元图像重建算法是推动 TAI 技术临床应用的强大软件支撑。
综上所述，作为一种具有较大应用前景的新兴医学诊断影像技术，TAI 在面向临床应用推广的过程中，还面临着较多问题，需要医工结合，深度交融，开展相应的跨领域、多学科交叉合作。
利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。
引言
1981 年，Bowen 教授首次提出微波热声成像（thermoacoustic imaging，TAI）的概念，并指出 TAI 是一种新兴的利用脉冲微波对生物体进行成像及定量分析的有效方法。TAI 技术将生物体中对微波的吸收差异通过图像反演技术体现在 TAI 图像中，通过将图像频谱特征值与临床数据关联，既能够进行正常生物体及异常疾病模型成像，还有望对部分疾病进行疾病严重程度的分期。近年来，TAI 这种新兴的成像技术逐渐受到诸多学者的关注[1-3]。特别是在 Kruger 等[4]的努力下，TAI 技术研究得到了较好的发展，已经从最初的乳腺癌检测拓展到肌骨系统疾病、颅脑疾病检测，以及血管、肾脏和前列腺显像等[5-12]。
目前，TAI 技术的应用研究主要集中于针对乳腺癌的早期检测，其原因有两点：首先，乳房结构较为简单，以脂肪组织为主，而脂肪组织对微波的吸收能力较小，乳腺癌变组织由于血管异常增生等导致局部电导率增大，微波吸收增强，因此乳腺癌与乳腺背景脂肪组织的微波吸收差异较大，具有良好的 TAI 对比度；其次，乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，其早期诊断方法的临床应用价值较高。在我国乳腺癌患者的存活率逐年提高，病死率逐年下降，一方面是因为医学的发展进步，手术、放化疗、内分泌及靶向治疗日臻完善，另一方面，国家对乳腺癌普查项目的投入使部分早期无症状的乳腺癌得以被发现，早期诊断使得患者治疗效果提升，生存期显著延长。但是，乳腺癌早期无特异性症状，且致密腺体检出率低[13]，故仍有部分病灶难以被发现。因此，探索高分辨率和高对比度的新型乳腺癌早期检测技术至关重要。TAI 所具有的技术特点为乳腺癌早期检测提供了新的机遇和方法。近年来该技术在乳腺癌仿体研究、离体研究及在体研究方面皆取得了阶段性的成果[14]。因此，本文就 TAI 技术及其在乳腺癌检测中的应用研究现状作一综述。
1 微波热声成像技术概述
1.1 微波热声成像原理
TAI 是一种新的医学结构及功能成像技术，其原理如图 1 所示：脉冲微波辐照生物组织，在满足热限制和压力限制的情况下，激励生物组织的极性分子（如水分子等）做高速旋转运动，以及带电离子（如钠、钾离子等）做定向运动；极性分子和带电离子吸收微波能量后产生运动而与周围组织发生碰撞产热，实现微波能向热能的转化，进而导致局部热胀冷缩产生超声波信号（热声信号）[15]。利用超声换能器接收该热声信号，该信号携带了生物组织对微波的吸收差异特性，被数据采集模块采集并存储于计算机中，通过图像重建算法做相应图像重建，从而实现 TAI 对生物组织内部微波吸收差异的成像。
图1
TAI 原理示意图
Figure1.
Schematic diagram of microwave TAI principle
1.2 微波热声成像系统简介
TAI 系统主要包括四部分，分别是微波激励源、天线、超声换能器和数据采集模块。
1.2.1 微波激励源
目前 TAI 领域应用最多的微波源主要包括基于磁控管调制技术的高功率脉冲微波源，以及基于高压放电的高电压射频脉冲信号源。
基于磁控管调制技术的高功率脉冲微波源优点是技术成熟、稳定性好，可以做到较高频率（1.2、2.45、3.0、6.8 GHz），峰值功率最高可达 350 kW[14]。它可以产生具有较高信噪比的微波热声信号，得到较好的图像质量。然而该类微波源多采用线性调制器技术，导致微波源体积庞大且价格昂贵，难以满足临床应用需求。
基于高压放电的高电压射频脉冲信号源优点是成本较低、产生的脉冲宽度较窄，可用于高分辨率 TAI；但是该类射频脉冲信号源工作稳定性不如磁控管类脉冲微波源，且天线设计较为复杂，所以应用受到较大限制。
综上所述，虽然两种微波源都有各自的缺陷，但是由于基于磁控管调制技术的高功率脉冲微波源技术更成熟、稳定性更好，因而是目前主流使用的微波激励源。
1.2.2 天线
在 TAI 成像过程中，天线主要是将微波激励源产生的脉冲微波信号传输至成像物体进行热声信号激发。目前 TAI 成像中应用较多的是开口波导以及本课题组曾采用的喇叭天线[16]两种。但上述两种天线不适于作为手持式 TAI 系统，因此本课题组 Huang 等[17]提出了一种小型化、手持式偶极子天线，该天线总体重量仅为 230 g，适合手持式 TAI 使用，如图 2 所示。
图2
TAI 使用较多的三种天线
Figure2.
The three antennas most commonly used by TAI
1.2.3 超声换能器
TAI 通过收集脉冲微波激励产生的超声信号进行成像，因此超声信号的收集至关重要。目前常用于 TAI 的超声换能器包括单元和阵列超声换能器两种。相比较而言，阵列超声换能器因其具有快速获取数据的明显优势而受到越来越多的青睐。阵列超声换能器又主要包括线阵、环阵和柔性阵列三种[18-20]，如图 3 所示。
图3
TAI 所采用的三种阵列超声换能器
Figure3.
The three array ultrasonic transducers used by the TAI
图 3 所示三种阵列超声换能器中：线阵虽然易于手持，但是其 TAI 成像质量较差，当中心频率为 2.5 MHz 时，其横向和轴向分辨率分别为 3.8 mm 和 2.2 mm[18]；环阵虽然成像质量较好，但是使用场景受限，且一个环阵一般只能针对一种应用场景，比如用于手臂和乳腺 TAI 的环阵直径就有所差别；柔性阵列探头兼顾前两者的优势，可以根据实际应用需求改变成线阵、环阵或者其他形状，实用性较强，但其形状一经改变就需要对其形状进行高精度定位，难度和成本都会急剧增加。此外，由于 TAI 所用环阵和柔性阵列中心频率（10 MHz 和 7.5 MHz）较高，已经超出通常 TAI 信号的主频范围，因此尚未见对该两类探头分辨率测试数据的报道。
1.2.4 数据采集模块
TAI 通过超声换能器收集的热声信号，需要将模拟信号转变为数字信号（analogue to digital，A/D）并被存储为图像重建算法可以识别的数据才可用于图像重建。目前 TAI 数据采集模块主要分为少量通道（一般小于 8 通道）和多通道（一般大于 64 通道）数据采集模块。
少量通道数据采集模块实现简单，成本较低，且无需校准等，但是采集速度慢，难以实时成像；而多通道数据采集模块虽然采集速度快，可以实时成像，但是成本高且需要对每个通道进行校准。
1.3 微波热声成像图像重建算法简介
目前采用最多的三种 TAI 图像重建算法为：反投影图像重建算法、延迟叠加图像重建算法以及有限元定量图像重建算法。重建精度方面，由于反投影和延迟叠加图像重建算法只是对微波能量吸收分布进行定性的重建，缺乏反映实际微波吸收强弱的定量信息；而基于有限元的定量图像重建算法可以实现对组织微波吸收的定量重建。重建速度方面前两种算法的计算都较为简单，成像速度也较快，但是图像伪影较重且不能定量。有限元图像重建算法图像伪影较少且能定量，但是计算速度较慢。尽管目前基于有限元的定量重建算法耗时高于前两种算法，但是本课题组通过图形处理器（graphics processing unit，GPU）加速可以将基于中央处理器（central processing unit，CPU）的有限元定量重建算法计算速度提升至少 136 倍[21]。
2 乳腺癌微波热声成像研究进展
美国癌症协会推荐 45 岁以上的妇女每年接受一次常规的乳腺 X 线检查，55 岁以上的妇女可以延长到每两年一次；另外，有 BRCA 基因突变的高危人群以及经乳腺癌风险评估模型评估为风险较高的人群，需要从 30 岁开始接受 X 线检查和乳腺磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查[22]。可见，需要检查的人数是庞大的，医生工作量巨大。目前临床上常用的乳腺检查方式有 X 线、超声和 MRI。X 线检查是二维的，对乳腺观察不够全面，造成了很多漏诊；超声相对于 X 线检查而言，在鉴别良恶性肿块方面，具有更高的准确性，对发现致密乳腺中的异常肿块也更加敏感，但是却依赖于操作者的经验[23]。有研究指出无论是单纯的 X 线检查，还是 X 线检查联合超声检查，发现乳腺癌的敏感性都偏低，只有 MRI 的敏感性和特异性在 90% 以上，但是 MRI 较为昂贵，用于大规模的体检是不现实的。最新的基于乳腺 X 线的数字乳腺断层合成技术，可以实现乳腺的二维及三维成像，能让医生从多角度去观察乳腺。但是，该技术与传统的 X 线检查的比较还在实验研究阶段，所以并不能预知该项新技术是否能早期发现病变；在致密型乳腺中，这种新技术与 MRI 相比肯定可以节约时间，节约费用[22]。在治疗方面，乳腺癌目前依靠手术、放疗及化疗，追求更加无创、靶向、高效的治疗手段一直是医生们努力研究的方向，因此探索便携的、精确的、低廉的、非侵入性的检查技术手段是乳腺癌筛查、诊断及治疗中需要迫切解决的问题。
研究表明，TAI 有可能弥补上述乳腺癌检测技术的不足。TAI 对癌组织内成分的改变非常敏感，可反映出癌组织内水分子较周围正常组织稍增多[24]。早在 1994 年，Joines 等[25]利用不同频率的微波照射不同组织器官的正常和癌变组织，得到乳腺癌与正常乳腺组织之间的对比度达到 10∶1。Xu 等[26]基于反投影重建算法构建的实验系统，其空间分辨率在离体乳腺癌标本中达到 0.5 mm。针对不同乳房大小进行 TAI 成像检测的需求，Zhao 等[27]设计了一种由柔性检测器和多轴旋转牵引装置组成的 TAI 乳腺筛查系统，同时还提出了一种基于自适应算法变曲率多维 TAI 成像算法，与传统的 TAI 成像系统相比，该系统简化了系统和操作流程，为大规模体检提供了便利设施。可见 TAI 用于大规模的乳腺癌检测已经具备了良好的研究基础。另外，本课题组 Huang 等[28]利用不同盐浓度的琼脂块验证了利用 TAI 方法获得绝对电导率图像是可能的，这种定量成像能力还是功能成像的基础，如图 4 所示。下面结合本课题组的情况，按照乳腺癌仿体研究、离体研究及在体研究几个方面，进行系统性的实验介绍。
图4
定量 TAI 结果
Figure4.
Quantitative TAI results
2.1 乳腺癌仿体实验 TAI 研究进展
乳腺癌仿体实验研究都集中于验证 TAI 具有定量诊断及治疗的能力。Saraswat 等[29]通过测量生理盐水制作的仿体温度，提出构建聚焦微波治疗与 TAI 成像监测一体化的新平台，该平台可用于绘制微波热疗过程中的温度图，量化热区，并指导聚焦微波能量的传递。该平台能提供无创、安全、有效的微波热疗图像引导系统，可用于治疗局部或大或小侵袭性实体乳腺肿瘤，前期研究结果表明该平台有望作为侵袭性手术的可能替代或补充。TAI 在最新的分子影像领域也发挥了作用，学者们将不同浓度的微气泡与乙二醇混合放入两端密封的塑料管中进行 TAI，得到结论如下：利用微气泡可以显著降低目标的微波吸收，从而降低了热声响应；微气泡还会增加声速，从而减小热声响应的时间宽度；随着微气泡浓度的增加，热声响应的幅度和时间宽度都减小了，这种热声响应幅值的变化对进一步研究微气泡作为一种潜在的造影剂的方向变得更有希望[30]。综上所述，通过测量温度、声速、时间及热声响应信号幅值大小都可以很好地说明 TAI 的定量成像能力。
2.2 乳腺癌离体实验 TAI 研究进展
研究者除了对离体乳腺肿块直接成像，还模拟乳腺癌肿块在人体中的真实状态，把小鼠背部培养的肿块组织埋入大型哺乳动物的乳房内或者脂肪组织内进行成像，验证 TAI 对癌肿块的诊断能力。Zhao 等[27]基于将小鼠背部培养的乳腺癌肿块放入一个完整的母羊乳房内的实验对 TAI 成像系统进行了改进，提高了早期乳腺肿瘤的识别能力。还有学者为了弥补 X 线检查的缺陷和解决致密型乳腺癌成像困难的问题，进一步利用 TAI 的高空间分辨率实现对乳腺的全角度三维成像，在临床无创检测和深部乳腺肿瘤三维定位方面显示了巨大的潜力，他们搭建的超短脉冲微波系统，在离体乳腺肿块组织里可以实现理论值为 230 μm 的分辨率，并且达到了 4.5 cm 的检测深度[31]。Luo 等[32]对此问题也进行了研究，他们利用热声效应研制了一种近场透射型微波成像系统，利用微波透射针孔控制近场区域微波辐射的大小，利用高分辨率、高灵敏度的热声探测器获取发射的微波信号，对两种乳腺癌模型进行成像。先将小鼠背部培养的乳腺癌肿块切成不同厚度放入猪脂肪组织内，通过实验评估显示该系统具有高对比度（3.7∶1～16.7∶1）；然后将人体乳腺癌肿块放入一个完整的母羊乳房里进行成像，通过实验评估显示该系统也具有良好的组织穿透力（> 10 cm）。另外 Xu 等[26]对经乳腺癌根治术切除的整个乳房组织进行 TAI 成像实验研究，并与 X 线照相术和超声成像结果进行对比，证明了 TAI 具有同样的肿瘤识别能力。本课题组 Huang 等[33]通过将乳腺癌组织切片，测量肿块及正常乳腺组织电导率的绝对值，推导出的肿块大小与实际值相符合，说明 TAI 可以在定量检测方面发挥作用。可见，乳腺癌离体实验研究说明 TAI 不仅能对乳腺癌进行定性成像，而且还能克服现有技术手段面临的高难度临床问题，进一步证明了 TAI 具有高对比度和高分辨率，也实现了对肿块大小的高精度检测。
2.3 乳腺癌在体实验 TAI 研究进展
乳腺癌在体研究已经从小动物发展到人体，也从诊断走向了治疗。有一项人体试验证实，接受化疗后的患者肿块周围在热声图像上表现为无增强区域，与病理结果上肿瘤周围在药物的治疗下缓解的结论完全符合[34]。Ding 等[35]提出将 Fe 填充多壁碳纳米管用于 TAI 和 MRI 双模态分子影像，活体小鼠背部皮下乳腺癌移植瘤区域与正常组织相比的热声信号对比度提高了 67%，肿块区域 MRI 的 T2 信号强度减少了 80%，研究表明 Fe 填充多壁碳纳米管具有作为肿瘤检测的高灵敏度对比剂的潜力。由于上述增强造影剂只处于实验阶段，有学者直接将临床用的磁共振增强造影剂顺磁性钆螯合物（NMG2［Gd(DTPA)］）原位注射到小鼠背部皮下乳腺癌移植瘤区域，分析了它能够增强热声信号幅值的原因，验证了浓度为 10 mmol/L 的 NMG2［Gd(DTPA)］（即原始浓度）具有较好的增强效果[36]。学者们还发现人血清白蛋白功能化超顺磁性氧化铁纳米颗粒作为一种多功能纳米探针，除了可以作为肿瘤定位的 MRI 造影剂外，也可以吸收脉冲微波能量，并通过热弹性效应将其转化为冲击波，微波脉冲辐射下的热声效应通过此过程可以高效杀灭癌细胞，实验中小鼠背部皮下乳腺癌移植瘤得到了有效的生长抑制；此外，超短脉冲微波具有较高的激发效率和深入生物组织的穿透力，使热声治疗成为多功能平台上一种高效的抗肿瘤治疗方式，从而实现肿瘤靶向治疗[19]。可见，TAI 在疾病的诊断和治疗过程中可达到精准靶向的效果。
为了使 TAI 检测更容易被大家接受，Ji 等[18]提出了一种手持式 TAI 乳腺成像方法，可为患者提供更好的体验。另外，随着微波源体积缩小，以及手持式天线技术的进步，该项检查技术变得更加便携、价廉。所以，利用 TAI 开发用于乳腺癌检测及治疗的设备具有成熟的理论基础及技术手段。
3 微波热声成像的潜在临床应用价值
在临床上，无论是局部炎症介质影响血管通透性引起的水肿，淋巴液回流障碍所致水肿，还是毛细血管血压的增加或胶体渗透压的降低引起的组织间液的增加，都会导致组织中水分子的增加[37]，这些领域都是通过 TAI 检测水含量变化的潜在应用范围。
脑水肿引起颅内压增高，导致脑疝形成，或压迫脑干血管供应，会造成患者的快速死亡，一些迟发型水肿需要多次长期监测[38]，目前常用的 CT 检查是辐射性的，不可能用于重复多次检查，而 TAI 的无辐射性正好可以解决此临床问题。庆幸的是包括本课题组在内的一些研究者已经开始着手 TAI 脑成像问题的研究，并取得了一些初步的研究进展，包括：TAI 可以穿透颅骨对脑结构进行准确清晰的成像；可以检出微小异物；在出血性模型中，识别出血灶的分辨率达到 0.9 mm 的精度[7-8, 39]，这些成果为脑水肿的检测奠定了基础。
另外，乳腺癌术后淋巴管道阻塞会引起上肢的淋巴水肿，淋巴水肿是进行性发展的疾病，最初发生时充分休息后可自行消退，但随着病程延长难以取得理想的疗效[40]，利用 TAI 对水分子敏感的特性可以反映淋巴液的聚集程度，从而在早期诊断及严重程度评估中发挥一定作用。肾小球肾炎疾病早期在影像学上的检出率较低，当肾脏发生形态学的改变时多已处于肾脏萎缩阶段。已有学者证实该类患者与正常人比较，其肾脏组织毛细血管灌注和细胞外血管外空间水扩散均不同[41]，故利用 TAI 有望在疾病的炎性渗出阶段早期发现。炎症性肠病是一种进行性发展疾病，早期出现炎性水肿，后期出现纤维化，而目前用于影像学分型诊断的参数很少，我们希望除了肠壁厚度的不同外发现更多特异的指标[42]，可以根据不同时期热声信号幅值的不同得到疾病的分期诊断。
4 微波热声成像技术展望
针对 TAI 技术硬件以及图像重建算法中面临的问题，本综述结合自身课题组的研究进展，归纳了如下几点 TAI 的研究态势：① 小型化、便携式、可多频率激发以实现多谱 TAI 成像的高功率脉冲微波源是 TAI 技术临床应用发展的必须；② 具有较高灵敏度、中心频率在 5.0 MHz 左右的医用超声阵列换能器是 TAI 面向临床应用推广的重要部件；③ 低成本、多通道快速数据采集模块是 TAI 技术实现实时成像的关键硬件支撑；④ 基于 GPU 加速以及网格优化的快速（实时）有限元图像重建算法是推动 TAI 技术临床应用的强大软件支撑。
综上所述，作为一种具有较大应用前景的新兴医学诊断影像技术，TAI 在面向临床应用推广的过程中，还面临着较多问题，需要医工结合，深度交融，开展相应的跨领域、多学科交叉合作。
利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。
