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Introducción
La infección por influenza ha sido una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo, especialmente durante los años de pandemia1. Desde 2009, un nuevo virus A/H1N1 ha circulado entre los seres humanos, causando más morbilidad y mortalidad2.
El uso de estatinas (inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa) es considerado como una de las principales acciones terapéuticas en el contexto de la prevención cardiovascular. En otro contexto, y debido a sus propiedades antiinflamatorias, se ha planteado que el uso de las estatinas podría influir en la evolución de la infección por el virus de influenza3–4.
Previamente, una cantidad considerable de publicaciones ha analizado los efectos pleiotrópicos de las estatinas sobre la interacción leucocito-endotelial, la señalización intra e intercelular y la transcripción de genes inflamatorios5. Asimismo, las estatinas pueden tener múltiples efectos inmunomoduladores, como ser la activación de las células efectoras inmunes a través de la inhibición de especies reactivas del oxígeno (ROS), antagonizar proteínas de alta movilidad del grupo 1(HMGB1) para inhibir la expresión de citoquinas proinflamatorias o bloquear ciertas moléculas que serían clave en la infectividad del virus6–7. Estudios in-vitro mostraron los posibles efectos de las estatinas sobre la respuesta inmune de las células infectadas por el virus de la influenza8–9. Asimismo, varios estudios observacionales evaluaron la conexión entre el uso de las estatinas y la morbi-mortalidad por el virus de la influenza en humanos, aunque los resultados fueron contradictorios10–17. Un pequeño ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo, que evaluó el uso de estatinas en pacientes hospitalizados por influenza, no encontró beneficio alguno sobre la mortalidad18.
Considerando lo comentado previamente, el objetivo principal de la presente revisión sistemática y meta-análisis fue evaluar el efecto de la terapia con estatinas sobre la mortalidad por influenza.
Material y Métodos
Extracción de datos y evaluación de la calidad
Se siguieron las pautas MOOSE para el desarrollo de meta-análisis de estudios observacionales19. La guía MOOSE es una lista de verificación de 35 elementos con los siguientes encabezados: antecedentes, estrategia de búsqueda, métodos, resultados, discusión y conclusión. Esta guía ha sido desarrollada para asegurar a los revisores y a los lectores de la comunidad científica que los informes son precisos y transparentes.
Se realizó una búsqueda bibliográfica para identificar estudios observacionales, publicados entre enero de 1990 y junio de 2020, que hubieran evaluado el uso de estatinas y la mortalidad por influenza. Dos revi-sores independientes buscaron en las bases de datos electrónicas PubMed/MEDLINE, Embase y Cochrane Controlled Trials utilizando los siguientes términos: “influenza”, “neumonía viral”, “H1N1”, “mortalidad”, “estatina”, “pravastatina”, “simvastatina”, “pitavastatina”, “atorvastatina”, “fluvastatina” y “rosuvastatina”, solas o combinadas.
Se establecieron los siguientes criterios de inclusión: a) ser estudios de cohorte observacionales (retrospectivos o prospectivos). No se incluyeron estudios de series de casos, transversales o de casos y controles; b) que compararan la terapia con estatinas versus placebo o un grupo control; c) que incluyeran pacientes con influenza; d) que notificaran la mortalidad intrahospitalaria o la mortalidad dentro de los 90 días del diagnóstico.
El punto final primario del estudio fue la mortalidad a corto plazo (muerte intrahospitalaria o en los primeros 90 días).
Se utilizaron dos métodos para evaluar la calidad de los estudios seleccionados: la herramienta Cochrane de evaluación del riesgo de sesgo para estudios de inter-venciones no aleatorizados (ACROBAT-NRSI)20 y la escala de Newcastle-Ottawa (NOS)21. Para la evaluación ACROBAT-NRSI, se utilizó la herramienta ROBINS-I, que evalúa siete dominios ajustados por el peso asignado a cada estudio. La herramienta de evaluación del riesgo de sesgo NOS se compone de nueve ítems, que se dividen en tres dominios (selección, comparabilidad y resultados). Consideramos que los estudios mostraban una calidad baja, moderada o alta, cuando la puntuación obtenida era de 1 a 3, de 4 a 6 o más de 7 puntos, respectivamente.
El protocolo fue presentado, discutido y aprobado por el Consejo de Epidemiología y Prevención Cardiovascular de la Sociedad Argentina de Cardiología.
Análisis estadístico
Se calculó el efecto de la terapia con estatinas sobre la mortalidad. Las medidas del tamaño del efecto se expresaron como odds ratios (OR) y se calculó el estadístico I2 para cuantificar la heterogeneidad e inconsistencia entre los estudios. Basándonos en la idea que los estudios observacionales seleccionados son una muestra de los estudios posibles con efectos variables y que la heterogeneidad fue elevada (I2 > 40%), se eligió un modelo de efectos aleatorios. Para comparar el efecto promedio entre los subgrupos, utilizamos una prueba Z. El nivel de significación estadística se estableció en 0,05 (análisis de dos colas). Para el análisis se utilizó el software estadístico R (versión 3.5.1)22.
Análisis de sensibilidad
El análisis de sensibilidad consiste en replicar los resultados del meta-análisis, excluyendo en cada paso, cada uno los estudios incluidos en la revisión. Si los resultados obtenidos son similares, tanto en la dirección/magnitud del efecto como en la significación estadística, el análisis indica que el resultado es robusto.
Resultados
Se identificaron y consideraron elegibles para el análisis ocho estudios que evaluaron la terapia con estatinas en pacientes con influenza (diez cohortes independientes), incluyendo un total de 2.390.730 pacientes. Un total de 1.146.995 sujetos se analizaron en el grupo “estatinas” mientras que 1.243.735 de sujetos se analizaron en el grupo placebo/control. El diagrama de flujo del proceso de selección de los estudios puede observarse en la Figura 1. Todos los estudios incluidos fueron estudios de cohorte observacionales prospectivos o retrospectivos.
La calidad de los estudios evaluados por ACROBAT-NRSI se puede ver en la Figura 2. Asimismo, la mayoría de los estudios evaluados fueron clasificados como de calidad alta-moderada al aplicar la herramienta NOS.
Figura 2 Resumen y evaluación del sesgo individual de los estudios incluidos. Las letras (a, b) identifican cohortes independientes. Frost y cols.: (a) dosis moderada de estatina; (b) dosis baja de estatinas. Leider y cols.: (a) 2007-2008; (b) 2009-2010.
Las características de los estudios seleccionados para nuestro análisis se resumen en la Tabla 1.
Tabla 1 Características de los estudios evaluados en el meta-análisis: Estatinas e influenza
| Estudio (año) | Diseño | Población* | Uso del puntaje de propensión | Seguimiento | Grupo estatinas (n) | Grupo control (n) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Frost et al.a,# (2007)10 | Cohorte retrospectiva | Dosis moderada de estatinas Uso de estatinas 90 días antes de la admisión Mujeres: 47,9% | No | 12 años | 11.583 | 57.174 |
| Frost et al.b,# (2007)10 | Cohorte retrospectiva | Dosis bajas de estatinas Uso de estatinas 90 días antes de la admisión Mujeres: 47,9% | No | 12 años | 7.475 | 57.174 |
| Kwong et al. (2009)11 | Cohorte retrospectiva | > 65 años (media 74,3 años) Uso de estatinas 90 días antes de la admisión Mujeres: 54,9% | Si | 10 años | 1.120.319 | 1.120.319 |
| Vandermeer et al. (2012)12 | Cohorte retrospectiva | > 18 años (media 70,4 años) Uso de estatinas en la admisión o en el hospital Mujeres: 56% Vacunación previa: 57,1% | No | 7 meses | 1.013 | 2.020 |
| Atamna et al. (2019)13 | Cohorte retrospectiva | > 18 años (media 74 años) Uso de estatinas 90 días antes de la admisión Mujeres: 51% Vacunación previa: 17% | Si | 7 meses | 188 | 338 |
| Pawelka et al. (2020)14 | Cohorte retrospectiva | > 18 años (media 75,5 años) Mujeres: 53,8% Vacunación previa: 19,6% | No | 7 meses | 115 | 281 |
| Brassard et al. (2017)15 | Cohorte retrospectiva | > 30 años (media 64,6 años) Uso de estatinas 90 días antes de la admisión Mujeres: 51,8% Vacunación previa: 52,3% | Si | 14 años | 5.181 | 5.181 |
| Leidler et al.a,## (2015)16 | Cohorte retrospectiva (2007-2008) | > 18 años Uso de estatinas en la admisión o en el hospital Mujeres: 54,4% Vacunación previa: 49,7% | Si | 7 meses | 670 | 670 |
| Leidler et al.b,## (2015)16 | Cohorte retrospectiva (2009-2010) | > 18 años Uso de estatinas en la admisión o en el hospital Mujeres: 56,5% Vacunación previa: 49,7% | Si | 8 meses | 439 | 439 |
| Viasus et al. (2011)17 | Cohorte prospectiva | Adultos no inmunosuprimidos Infección por influenza H1N1 Uso de estatinas en la admisión Sin vacunación previa | No | 5 meses | 12 | 129 |
La información se muestra cuando las características de la población, en cuanto al tipo de exposición, edad, sexo o proporción de sujetos con vacunación previa, se hayan reportado.
#Dos cohortes independientes evaluadas.
adosis moderada de estatina;
bdosis baja de estatinas.
##Dos cohortes independientes evaluadas. a 2007-2008;. b 2009-2010.
El resultado principal del meta-análisis mostró que la terapia con estatinas se asoció con una menor mortalidad (OR: 0,66; IC 95%: 0,51-0,85). La heterogeneidad estadística fue alta (I2 = 69%) (Figura 3).
Figura 3 Efecto de la terapia con estatinas sobre la mortalidad. Efectos aleatorios, diferencia de medias, intervalos de confianza (IC) del 95%, estadístico I2 y peso. Las letras (a, b) identifican cohortes independientes. Frost y cols., (a) dosis moderada de estatina; (b) dosis baja de estatinas. Leider y cols., (a) 2007-2008; (b) 2009-2010.
La evaluación gráfica (Figura 4) y analítica no sugieren sesgo de publicación (test de asimetría de Egger, p = 0,164; prueba de Begg y Mazumdar, p = 0,421).
El análisis de sensibilidad mostró que la heterogeneidad permaneció elevada (> 50%) en todos los casos, independientemente de que trabajo se excluyera. Sin embargo, los resultados fueron robustos cuando observamos la medida global del efecto (Figura 5).
Figura 5 Análisis de sensibilidad. Tras replicar los resultados del meta-análisis, excluyendo en cada paso cada uno de los estudios incluidos en la revisión, los resultados obtenidos son similares. Las letras (a, b) identifican cohortes independientes. Frost y cols., (a) dosis moderada de estatina; (b) dosis baja de estatinas. Leider y cols., (a) 2007-2008; (b) 2009-2010.
Discusión
Según nuestro conocimiento, este es el primer meta-análisis que examinó específicamente el efecto de las estatinas sobre la mortalidad por influenza. De acuerdo a nuestros resultados, esta clase de fármacos disminuye la mortalidad asociada a la infección por influenza.
Hace algunos años, algunos estudios realizados en individuos afectados de influenza, mostraron que las manifestaciones clínicas y la gravedad de la enfermedad dependían, en gran parte de la respuesta inmune, como ser la liberación de citoquinas proinflamatorias que producían complicaciones graves, incluida la muerte23. Por otro lado, desde la pandemia de influenza H1N1 en 2009, pocas herramientas terapéuticas se han desarrollado específicamente para reducir la mortalidad por influenza24. Las estatinas se han evaluado en múltiples escenarios clínicos debido a sus efectos pleiotrópicos con un papel potencial en la modulación de la respuesta inmune y la inflamación. Dentro de dichos escenarios incluimos a las infecciones respiratorias virales como la influenza.
Varios mecanismos han sido propuestos para explicar el efecto positivo de las estatinas sobre la evolución de la infección por influenza. Un grupo de investigadores analizó el efecto de las estatinas sobre la vía de la quinasa Rho/Rho, utilizando cepas H3N2 y H1N1 en células de riñón canino, y demostraron que la atorvastatina y la rosuvastatina inhibían la proliferación del virus de la influenza25. En otro estudio, que evaluó los efectos de las estatinas en células infectadas por virus influenza H1N1, se observó una disminución en la producción de citoquinas proinflamatorias como la interleuquina-6 y el factor de necrosis tumoral α8. También existe evidencia de que las estatinas atenúan la fosforilación viral y disminuyen la replicación del virus en la infección por influenza H1N15. Otro mecanismo propuesto para explicar el efecto antiviral de las estatinas sería la inhibición de la vía MYD88. La infección viral podría inducir el gen MYD88, dando como resultado la activación de la vía NF-kB y una marcada inflamación. El efecto inhibitorio de las estatinas sobre dicha vía podría favorecer una resistencia a la infección viral26. Las estatinas también tienen un impacto positivo en la función endotelial que contribuye a sus efectos antiinflamatorios.
Más allá de los efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores de las estatinas, su efecto hipolipemiante también podría desempeñar un rol en la infección por influenza. La depleción del colesterol con el uso de lovastatina disminuyó la producción de partículas virales de parainfluenza humana tipo 1 al inhibir el ensamblaje del virus27. Sin embargo, el descenso del colesterol no inhibió el ensamblaje o la liberación del virus influenza, aunque el colesterol es un componente crítico para mantener la estructura de la membrana viral, indispensable para la estabilidad y la infectividad del virus28. Estos datos in vitro son controvertidos y adquirieron nuevamente interés debido a ciertos reportes preliminares que sugerían suspender el tratamiento hipolipemiante en pacientes con COVID-19 basado en datos observacionales que describían concentraciones plasmáticas más bajas de colesterol en pacientes chinos con COVID-1929–30.
El eventual beneficio de estatinas se analizó en varios escenarios infectológicos. Un estudio que evaluó 52.737 pacientes mostró que el uso de estatinas se asoció con una mejor supervivencia a los 30 días31. Por el contrario, un meta-análisis de ensayos aleatorizados no mostró que la terapia con estatinas disminuya la mortalidad en pacientes con sepsis32. Una revisión sistemática que incluyó a 312.309 pacientes, evidenció que la administración de estatinas se asoció con una reducción de la mortalidad después de una neumonía no grave, pero no en una neumonía grave33. Otros dos meta-análisis también informaron una disminución de la mortalidad con el uso de estatinas en pacientes con neumonía34–35. Sin embargo, los estudios analizados incluyeron pacientes con neumonía de diferentes etiologías. En ese sentido, y a diferencia de lo previamente publicado, nuestro meta-análisis incluyó sólo pacientes con influenza. Por otro lado, algunos informes preliminares sugieren una asociación entre el uso de estatinas y un mejor pronóstico en la infección por el virus del Ébola36–37.
Cuando se evaluó el uso de estatinas en pacientes con influenza, también se observaron resultados controvertidos. Un grupo de investigadores encontró una tasa de mortalidad por neumonía e influenza 40% menor en los pacientes que recibieron estatinas en comparación a los que no las recibieron10. Pocos años después, otro estudio mostró que la administración de estatinas redujo la mortalidad en ciertos casos de pacientes hospitalizados por influenza12. Sin embargo, un ensayo clínico aleatorizado que evaluó el uso de simvastatina en pacientes con neumonía grave no apoyó dichos resultados38. Kwong y cols., tampoco reportaron una disminución en la mortalidad con el uso de estatinas en una población anciana hospitalizada por neumonía o influenza11. Del mismo modo, otros autores no encontraron una asociación estadísticamente significativa entre el uso de estatinas antes del ingreso y la gravedad de la enfermedad después de analizar 1.520 pacientes hospitalizados durante la pandemia de influenza H1N139.
Un punto controvertido es si la iniciación “de novo” de las estatinas tiene el mismo efecto que recibirla antes de la infección por influenza. En la mayoría de los estudios observacionales evaluados en nuestro meta-análisis, se consideró la exposición a las estatinas cuando los pacientes recibieron estos medicamentos 90 días antes de la hospitalización por influenza. Por otro lado, no tenemos información para determinar si algún tipo particular de estatina o dosis podría tener un mayor impacto en la mortalidad.
Otro tópico controvertido es el efecto que las estatinas podrían tener sobre la efectividad de la vacuna contra la influenza, e, indirectamente, afectar la mortalidad. En algunos informes, los efectos anti-inflamatorios e inmunomoduladores de las estatinas se asociaron con una eficacia reducida de la vacuna40–42. Sin embargo, otros datos mostraron resultados total-mente opuestos43–44.
Teniendo en cuenta las consideraciones detalladas anteriormente y el resultado de nuestro meta-análisis, nos preguntamos si la terapia con estatinas podría tener un papel en otras infecciones virales agudas, incluyendo la pandemia actual por COVID-19. Aunque algunos autores sugieren que las estatinas pueden ser beneficiosas en pacientes con MERS-CoV, no existen estudios a gran escala que respalden esta afirmación45. Recientes publicaciones sobre el uso de estatinas en pacientes con COVID-19 han mostrado resultados también contradictorios46–47.
El punto final primario de nuestro estudio fue la mortalidad a corto plazo (muerte intrahospitalaria o en los primeros 90 días). La asociación entre la mortalidad y el evento índice infeccioso es más fácil establecerla durante la hospitalización. Luego del alta, y a medida que nos alejamos, las causas de muerte podrían explicarse por otros motivos. Sin embargo, la influenza podría asociarse con una exacerbación o descompensación alejada de enfermedades crónicas subyacentes48. En consecuencia, si bien los pacientes pudieron haber fallecido por causas ajenas a la infección por influenza, es probable que, directa o indirectamente, el evento índice pudiera influir en el desenlace más alejado. El punto final a 90 días ya ha sido utilizado por otras investigaciones49–50 y, además, fue reportado en algunos de los estudios incluidos en esta revisión13–14.
Este meta-análisis presenta varias limitaciones. En primer lugar, existe heterogeneidad clínica (características poblacionales, diferentes tipos y dosis de estatinas) en los estudios incluidos. Asimismo, la heterogeneidad estadística fue considerable, dificultando la interpretación de la estimación global del efecto. Sin embargo, los resultados fueron robustos al realizar el análisis de sensibilidad. En segundo lugar, nuestro análisis incluyó sólo estudios observacionales. En consecuencia, y a pesar de que casi la mitad de los estudios evaluados utilizaron un puntaje de propensión, es probable que existan sesgos y factores de confusión. Se plantea con particular interés la posibilidad del sesgo del usuario saludable: los pacientes que usan estatinas podrían tener comportamientos más saludables como por ejemplo una mayor tasa de vacunación. Sin embargo, paradojalmente, por su contacto frecuente con el sistema de salud, podrían tener mayor carga de enfermedad conocida, de tal modo que una corrección por el puntaje de propensión no lograría despejar el sesgo, sino que podría acrecentarlo. Finalmente, se incluyeron pocos estudios en nuestro análisis y el número de eventos fue escaso en varios de ellos. Sin embargo, preferimos evaluar sólo los estudios que incluían pacientes con influenza y no aquellos estudios que incluían grupos de diversas enfermedades infecciosas.
Conclusión
Nuestros datos sugieren que, en una población afectada por el virus de la influenza, el uso de estatinas se asoció con una reducción significativa de la mortalidad. Sin embargo, dado que el resultado de nuestro trabajo se basa en estudios observacionales, estos resultados y la posibilidad de extrapolarlos a otras infecciones virales agudas deberán investigarse en futuros ensayos clínicos.
