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La leucemia mieloide aguda (LMA) es uno de los cánceres hematológicos más frecuentes y cerca de 50% tiene más de 60 años al diagnóstico1. El trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos es, a la fecha, el único tratamiento potencialmente curativo para los pacientes de riesgo intermedio o alto y suelen aplicarse estrictos criterios etarios de selección que puede apartar a muchos individuos de su beneficio2. En las últimas décadas la optimización del proceso de trasplante y de la aplicabilidad de éste acorde no solo a la edad cronológica sino en torno al funcionamiento fisiológico del individuo con leucemia han permitido aumentar progresivamente la edad de corte para aplicar al trasplante, siendo incluso en USA o Europa hasta los 75 años3,4. Según datos reportados por el Ministerio de Salud, en Chile la mediana de edad al debut de la leucemia es de 48 años y se requieren tratar aproximadamente 400 a 500 personas cada año por leucemia aguda. Si esto se proyecta a la probabilidad de que el 30% de los individuos con LMA precisarán trasplante, por lo menos 150 pacientes al año deberían ser trasplantados. Lamentablemente este cálculo del modelo ideal está lejos de la realidad, puesto que no todos los pacientes que requieren la realización de un trasplante de consolidación acceden finalmente a la terapia. Los motivos son diversos, e incluyen la no disponibilidad de donante emparentado idóneo, la refractariedad de la enfermedad que impide llegar en condiciones óptimas al trasplante, la fragilidad individual o la imposibilidad de aplicar el trasplante por protocolos definidos localmente5. En este sentido la guía ministerial de 2016 ofrece trasplante alogénico a menores de 40 años, al mismo tiempo que en programas universitarios o del ámbito privado del país este no es un factor limitante, pudiendo elevarse incluso hasta los 70 años. El uso de tratamientos preparatorios de intensidad reducida, con significativamente menor toxicidad que los tratamientos mieloablativos han permitido trasplantar pacientes cada vez de mayor edad con resultados comparables a los pacientes más jóvenes6. Por otra parte, los donantes familiares haploidénticos (50%) han permitido extender el trasplante a pacientes sin hermanos 100% compatibles7. En último término la disponibilidad de donantes no emparentados de registros nacionales e internacionales ha permitido encontrar donantes en aquellos sin familiares disponibles. El resultado es que casi todo paciente tiene acceso a trasplante independiente de su edad. En este trabajo presentamos nuestra experiencia en trasplante alogénico en pacientes afectos por LMA con énfasis en los resultados obtenidos en diferentes grupos etareos.
Metodología
La información para el análisis de esta investigación fue obtenida de la base de datos del programa de trasplante hematopoyético del adulto y de la historia clínica electrónica y en archivo físico, obteniendo datos de todos los pacientes sometidos a AloTH desde el inicio del programa en 1993 a la fecha.
La información obtenida fue: datos demo-gráficos, estadio de enfermedad el trasplante, tiempos de sobrevida libre de progresión y global, incidencia de enfermedad de injerto vs huésped, mortalidad por recidiva u otras causas relacionadas al trasplante. Analizamos la distribución etaria y los resultados por período entre las décadas 1990 a 1999, 2000 a 2009 y 2010 a 2020.
Trasplante hematopoyético: donante y paciente
El procedimiento en extenso de valoración pretrasplante fue reportado previamente6,7. Al diagnóstico o en las fases iniciales del tratamiento del paciente evaluamos la compatibilidad de los potenciales donantes emparentados por medio de genotipificación de HLA A, B, C, DRB buscando un hermano 100% compatible. De no hallarlo, se estudiaron los familiares 50% compatibles, en los que se buscan anticuerpos anti HLA. Una vez fue seleccionado el donante idóneo evaluamos la serología del mismo ante enfermedades infecciosas tales virus hepatotropos, de la familia herpes viridae, toxoplasmosis, sarampión, rubéola, VIH, HTLV 1 entre otros. Los precursores hematopoyéticos del donante fueron movilizados mediante el uso de filgrastim por 5 días al cabo de los cuales procedimos a aféresis por vía periférica para obtener un mínimo de 2x10e6 células CD34 por kilo de peso del paciente.
Los pacientes recibieron tratamiento de quimioterapia al diagnóstico o recidiva con el objeto de obtener una remisión completa, después de lo cual procedieron al trasplante. El tratamiento preparatorio (condicionamiento) fue realizado de acuerdo a la enfermedad de base y la edad. Previo al año 2000 todos los pacientes recibieron esquemas mieloablativos con busulfan o irradiación corporal total y ciclofosfamida. A partir de ese año los pacientes mayores de 40 años recibieron esquemas de intensidad reducida. En los últimos años se incorporó un esquema orientado a pacientes con LMA refractaria usando clofarabina como puente al trasplante8.
Profilaxis de enfermedad de injerto vs huésped (EICH)
La profilaxis usada se determinó de acuerdo al tipo de donante. Los pacientes con donante emparentado HLA idéntico usamos ciclosporina y metotrexate. En pacientes con donante no emparentado HLA idéntico usamos tacrolimus y ATG y en pacientes con donante haploidéntico ciclofosfamida 50 mg/g por en días 3 y 4 seguidas de tacrolimus y micofenolato
Medidas de soporte
Durante el período de aplasia, los pacientes recibieron transfusiones para mantener plaquetas > 10.000-20.000/uL y hemoglobina > 7-8 g% y recibieron filgrastim hasta lograr recuentos de neutrófilos > 500/uL. El tratamiento antimicrobiano preventivo consistió en aciclovir y fluconazol que fue reemplazado por posaconazol en 2016. Ante neutropenia febril, se realizó estudio y tratamiento según guías institucionales, con hemocultivo, urocultivo y radiografía de tórax seguido de tratamiento antibiótico con cefalosporinas de 3ra generación, aminoglucósido y vancomicina. En caso de persistencia de fiebre evaluamos al paciente con tomografía computada (TAC) de cavidades paranasales, tórax, abdomen y pelvis y tests para infección fúngica invasora El tratamiento antimicrobiano fue modificado según los hallazgos radiológicos o microbiológicos. En caso de reactivación de citomegalovirus, se inició terapia preventiva con ganciclovir o foscarnet. Todos los pacientes recibieron tratamiento analgésico opiáceo en caso de mucositis grado 2 a 4 graves y nutrición parenteral según necesidad.
Definiciones de complicaciones post trasplante
La EICH se definió según el tiempo de aparición y desarrollo de las características clínicas, aguda cuando apareció antes de los 100 días y crónica después de los mismos. Los pacientes fueron censados en el momento de la recaída, fallecimiento o último control para determinar sobre-vida global y libre de eventos, y en el momento de fallecimiento por otra causa que la leucemia para estimar la mortalidad relacionada a trasplante. La recaída se definió como la evidencia de aparición de blastos leucémicos en sangre o médula ósea post trasplante.
Análisis estadístico
La prueba de Shapiro-Wilk evaluó la norma-lidad de las variables cuantitativas. Las características demográficas y basales fueron presentadas utilizando media, porcentaje y rangos. Las comparaciones entre las variables se realizaron con el método de Chi cuadrado. Las probabilidades de SG se calcularon con el método de Kaplan-Meier y las comparaciones con la prueba de log-rank. Los análisis de recaída, mortalidad no relacionada a recaída y EICH se realizaron en un marco de riesgos competitivos mediante el estimador no paramétrico de incidencia acumulada. Para estimar el efecto de la edad en la SG, se ajustó el modelo de Kaplan-Meier de acuerdo a los rangos de edad comprendidos en menores de 40 años, entre 41 y 50 años y mayores de 51 años. El efecto de los acontecimientos que tuvieron lugar durante el seguimiento y después del trasplante, como la EICH aguda, fueron analizados como una covariable dependiente del tiempo. El software usado fue SPSS.V.15 (IBM Software, USA) y Prisma Software V 6.0.1 (GraphPad software, USA). Las diferencias se consideraron significativas para valores de p < 0,05 con intervalos de confianza (IC) del 95%.
Resultados
Características demográficas de los pacientes
Durante el período de análisis se realizaron 119 trasplantes en pacientes con leucemia mieloide aguda. La mediana de edad fue de 41 años con rango entre 16 a 69 años y 43% fueron mujeres. La mayoría de los pacientes ingresaron en segunda o tercera remisión completa o enfermedad refractaria. Usamos esquema mieloablativo en un 70% de los pacientes. Otras características se muestran en la Tabla 1. Se analizaron los cambios en la edad de los trasplantados a través de la historia del programa encontrando que en los últimos 10 años la edad subió en promedio 13 años como se muestra en la Tabla 2 (p = 0,0034).
Tabla 1 Características de los pacientes previo al trasplante
| Población analizada | n = 119 | |
|---|---|---|
| Edad promedio | 41 años rango 16-69 | |
| Percentil 25: | 16 años | |
| Percentil 50: | 39 años | |
| Percentil 75: | 55 años | |
| Edad máxima: | 69 años | |
| Género | Femenino | 39 (43%) |
| Masculino | 80 (57%) | |
| Alteraciones | Sin información: | n = 48 |
| citogenéticas | Cariotipo normal: | n = 48 |
| Complejo: | n = 8 | |
| Deleción cromosoma 7: | n = 5 | |
| Deleción (11q;23): | n = 2 | |
| Inversión cromosoma 16 | n = 4 | |
| Trisomia 8: | n = 4 | |
| Alteraciones moleculares por PCR | Desconocido o no técnica diagnostica no disponible al momento del trasplante | n = 108 |
| t(8:21): | n = 3 | |
| Inversión 16: | n = 3 | |
| FLT3 mutado: | n = 3 | |
| NPM1: | n = 2 | |
| t(15:17) | n = 1 | |
| Estatus al trasplante | Primer remisión completa | n = 58 |
| Segunda remisión completa | n = 34 | |
| Tercer remisión completa | n = 8 | |
| Refractaria | n = 19 | |
Tabla 2 Análisis comparativo de las edades de los trasplantados en diferentes épocas de actividad del programa de trasplante
| Edad | Actividad entre 1990 y 1999 n = 10 | Actividad entre 2000 y 2009 n = 34 | Actividad entre 2010 y 2020 n = 75 | Significancia estadística (test no paramétrico de ANOVA) |
|---|---|---|---|---|
| Mínima | 17 a | 18 a | 16 a | p = 0,00035 |
| Percentil 25% | 22.75 a | 30 a | 34.5 a | |
| Mediana | 33.5 a | 44 a | 45.5 a | |
| Percentil 75% | 37.5 a | 49 a | 58 a | |
| Máxima | 57 a | 55 a | 69 a |
Características del injerto y resultados derivados
La celularidad infundida en promedio fue de 5,9 x 10 exp 6 CD34/kg. La mayoría de los pacientes tuvieron injerto de granulocitos al día 20 e injerto plaquetario al día 26. La incidencia acumulada de enfermedad de injerto vs huésped aguda y crónica global se muestra en las Tablas 3 y 4 donde se resumen los resultados obtenidos del proceso del trasplante.
Tabla 3 Características del trasplante
| Acondicionamiento usado | |
| Tipo de donante | |
| Profilaxis de EICH | |
| Fuente progenitores | |
| Aféresis realizadas |
Esquemas mieloablativos. CYTBI: 60 mg/kg/día por dos días con o sin busulfán oral asociado y TBI 1.320 cGY dividido en 3 a 4 días. BUCY: busulfán VO 1 mg/kg/6h por 4 días y ciclofosfamida 60 mg/kg día por 2 días. Etopósido-CYTBI: Etopósido 200 mg /m2/día por 4 días junto con CYTBI. Esquemas de intensidad reducida: FLU-MEL: Fludarabina IV 40 mg/m2 cada día por 5 días con melfalán 100 o 140 mg/m2 dosis única. FLU-Bu: Fludarabina IV 40 mg/m2 cada día por 5 días con busulfan 1 mg/kg /día por 2 días. Bridge: clofarabina 30 mg/m2/día por 5 días. PTCY: ciclofosfamida post trasplante 50 mg/kg/d por 2 días.
Tabla 4 Resultados del trasplante
| Celularidad infundida (CD34 x 10 exp 6/Kg peso) |
5,9 x 10 exp 6 CD34/kg rango 2-14 |
| Día de prendimiento granulocítico | 20 rango 16-45 |
| Día de prendimiento plaquetario |
26 rango 16-120 |
| Incidencia acumulada de EICH aguda a 100 días |
|
| 1-2 | 42% |
| 3-4 | 22% |
| Incidencia acumulada de EICH crónica a 2 años |
|
| Limitada | 40% |
| Extensa | 18% |
Sobrevida global
La sobrevida global de los pacientes del estudio a 5 años fue de 44,6%. En el análisis realizado por grupos etareos se encontró que a 5 años los pacientes menores de 40, de 41 a 50 y mayores de 51 años tuvieron una sobrevida global de 45, 41 y 39% respectivamente (Figura 1).
Mortalidad
Cincuenta y cinco pacientes fallecieron durante el período estudiado con una mortalidad de 44%. El 19% fue por recaída(n = 23) y 26% por otras causas, incluyendo sepsis (n = 19), GVHD refractario (n = 10), y accidentes vasculares hemorrágicos (n = 3). Al analizar la mortalidad no relacionada a recaída de acuerdo a la edad no se encontraron diferencias significativas como se muestra en las Tabla 5 y en la Figura 2. Tampoco se encontraron diferencias significativas en cuanto a la recaída y la incidencia de enfermedad de injerto vs huésped como se muestra en las Figuras 3 y 4.
Figura 3 Incidencia de enfermedad de injerto vs huésped grave en pacientes con leucemia mieloide aguda de acuerdo a la edad.
Figura 4 Recaída en pacientes con leucemia mieloide aguda tratados con trasplante hematopoyético alogénico de acuerdo con la edad al momento del trasplante.
Tabla 5 Análisis de mortalidad según el período de funcionamiento del programa
| Período del programa | Mortalidad relacionada a trasplante | Mortalidad por recaída o progresión de la enfermedad | Mortalidad por otras causas no relacionadas a recaída o trasplante |
|---|---|---|---|
| 1990-1999 n = 5 (50% del total del período) |
40% Sepsis n = 2 EICH n = 2 | 10% Recaída n = 1 | No |
| 2000-2009 n = 18 (55% del total del período) |
32% Sepsis n = 8 EICH n = 3 | 19% Recaída n = 6 | 4% Accidente vascular encefálico n = 1 |
| 2010-2020 n = 32 (42% del total del período) |
17% Sepsis n = 9 EICH n = 4 | 22% Recaída n= 17 | 2% Accidente vascular encefálico n = 2 |
| Significancia estadística | p = 0,0005 | p = 0,.006 | p = 0,9 |
Estado de la enfermedad y resultado del trasplante
Con respecto al estado de la enfermedad al momento del trasplante encontramos que aquellos pacientes que fueron trasplantados en 1er remisión completa tuvieron a 5 años una sobrevida global de 65%, mientras que en los pacientes que fueron trasplantados en 2da o posterior remisión completa fue 42% y en los pacientes que accedieron al trasplante con enfermedad activa la sobrevida fue de 20%, con sobrevida prolongada en 4 de 19 pacientes (Figura 5).
Discusión
Nuestro análisis permite observar que con los ajustes apropiados en la terapia de acondicionamiento se obtuvieron resultados similares a los reportados en grandes series de pacientes en centros de referencia con tasas de morbilidad y mortalidad aceptables9. Es destacable además que en los últimos años de actividad del programa, la sobrevida y tasa de remisión y complicaciones del procedimiento han mejorado sostenidamente. Esto puede ser debido al rol de varios factores como: a) mejores medidas de soporte antibiótico, antifúngico y de cuidados intensivos, b) mejor precisión en la selección de donantes, C) incorporación de los haplo donantes como donantes alternativos al familiar HLA idéntico y d) adecuación de la intensidad del acondicionamiento en función de la edad. Así, pudimos determinar que la aplicación de protocolos de intensidad reducida a pacientes mayores de 40 años, permite realizar ALOTH con resultados comparables a los obtenidos en los individuos jóvenes lo cual nos permite afirmar que la edad cronológica no es un factor determinante para la realización del trasplante. Es importante reconocer que la limitación de nuestro análisis está dada por la naturaleza retrospectiva, pero que dado el tiempo de funcionamiento del programa se puede apreciar el comportamiento de nuestra población en datos del mundo real en donde nuestra principal problemática es la aplicación del trasplante y la extensión de su uso en la rango de edad que así lo requieran.
Hace varios años a nivel global es aceptado que el trasplante es un tratamiento “standard de cuidado” en individuos con leucemia mieloide aguda10. Ante la creciente evidencia disponible se han realizado meta análisis que han confirmado lo reportado en numerosos estudios individuales mostrando que los pacientes sometidos a trasplante hematopoyético por leucemia tienen mejor sobrevida comparativamente con aquellos no trasplantados, teniendo presente que la limitante de la mayoría de los estudios fueron realizados con la randomización natural al no tener donante disponible11. A nivel global se ha ido incrementando la edad límite para realizar los trasplantes ya que esta enfermedad es habitual en adultos mayores. Así, se ha descrito que la aplicación racional en el ajuste en la intensidad del tratamiento, permite realizar el trasplante en pacientes cada vez más mayores con resultados similares, fundamentado esto en la asignación selectiva del tipo de acondicionamiento para el trasplante según el performance status y una minuciosa evaluación pre trasplante por sistemas cardiopulmonar, hepático, renal, digestivo, etc12. Recientemente, la sociedad Europea de trasplante de médula ósea realizó un análisis de 713 pacientes mayores de 70 años comparados con 16.000 pacientes entre 50 y 69 años trasplantados por LMA entre 2001 y 2014. Una alta proporción de los pacientes mayores fueron hombres, con leucemia secundaria, llegaron a trasplante con enfermedad activa y recibieron trasplantes no relacionados. A pesar de todos estos factores adversos, se pudo constatar que la incidencia de EICH fue similar en los dos grupos y que la sobrevida global fue de 34 vs 50%, la cual es bastante similar a lo que estamos reportando en nuestro trabajo13. Otro estudio reciente comparó los resultados del trasplante en pacientes entre 60 y 77 años tratados con alotrasplante en norteamérica, reportó que la media de edad fue de 67a y que si bien la mortalidad relacionada a trasplante fue alta en principio, luego del primer año de seguimiento bajó considerablemente a valores similares a los de pacientes jóvenes14.
Si bien, la edad máxima de trasplante que se usa en centros europeos y norteamericanos ronda los 75 años esto es de difícil aplicabilidad en nuestro medio15; sin embargo, nuestros datos apoyan un posible ajuste en el límite hasta los 65-70 años basado en valoración multidisciplinaria que permita establecer que el individuo está en condiciones para soportar el tratamiento independiente de la edad y con aplicación de esquemas de acondicionamiento ajustados. Así podemos concluir que durante las 3 décadas de funcionamiento de nuestro programa de trasplante se ha aumentado progresivamente la edad de los individuos trasplantados con morbimortalidad del procedimiento sin diferencias, pudiendo reproducir los resultados reportados en hemisferio norte.
