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La hemofilia se clasifica según el factor de coagulación deficiente, VIII para tipo A y factor IX (F·IX) para tipo B, y, según la actividad residual del factor, como grave (menos de 1% de actividad), moderada (1 a 5%) y leve (5 a 35%)1,2.
El factor VIII (F·VIII) de la coagulación es una proteína que se produce tanto en las células sinusoidales hepáticas como en células endoteliales3. Esta proteína circula en la sangre unida al factor von Willebrand y su principal función es ser un cofactor del F·IX (complejo tenasa) en la activación del factor X, participando así en la fase de amplificación de la coagulación4.
La hemofilia se caracteriza por episodios de sangrados espontáneos o desproporcionados a la noxa; estos sangrados pueden ser graves e incluso fatales.
El tratamiento de la hemofilia se basa en la administración del factor deficiente (F·VIII-F·IX)5. En la década 1980-89 y principios de la década 1990-99, muchos pacientes con hemofilia se contagiaron del virus de inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis B (VHB) y virus de la hepatitis C (VHC), a través de concentrados de derivados sanguíneos liofilizados. En Chile el impacto fue menor, al no contar con el acceso a estos concentrados de F·VIII o F·IX. Sin embargo, una gran cantidad de pacientes con hemofilia fue expuesto a hemoderivados de donantes de sangre portadores de estas enfermedades6.
La hemofilia se incorporó a las Garantías Explícitas de Salud (GES) en el año 2006, principal-mente para dar acceso a las personas con hemofilia al F·VIII o F·IX liofilizados con doble inactivación viral y buenos índices de bioseguridad. Esto significó un avance en la prevención de nuevos casos de hepatitis C adquiridos por transfusiones.
Actualmente, el trasplante hepático (TH) es la mejor alternativa terapéutica para la insuficiencia hepática grave y las complicaciones de la cirrosis, tales como aquellas derivadas de la hipertensión portal o el hepatocarcinoma7,8. Este procedimiento representa un desafío mayor cuando la indicación del trasplante está en el contexto de un paciente con coagulopatía congénita9, dificultándose aun más de lo habitual la evaluación de la hemostasia en estos pacientes10.
Presentamos el caso del primer trasplante hepático (TH) en Chile en un paciente con hemofilia y cirrosis secundaria a infección por VHC.
Caso clínico
Varón de 46 años con hemofilia A grave diagnosticada a los 2 años de vida tratado con múltiples transfusiones de crioprecipitados. A raíz de una artropatía hemofílica, se efectuó reemplazo articular de ambas rodillas en el año 2000. Se diagnosticó una hepatitis por VHC genotipo 1B en 2004, realizándose tratamiento con peginterferón/ribavirina, con nula respuesta. Evolucionó con una cirrosis hepática, hipertensión portal y várices esofágicas que presentaron sangrado grave en dos oportunidades. Esto determinó el inicio de tratamiento profiláctico con F·VIII liofilizado, 1.000 unidades tres veces por semana.
Durante 2015 presentó disnea progresiva, diagnosticándose un síndrome hepatopulmonar (SHP) con disminución paulatina de la PaO2, llegando a los 51 mmHg con FiO2 ambiental. Se indicó oxigenoterapia domiciliaria y nos fue derivado para considerar un TH. Un comité multidisciplinario, que incluyó un hematólogo especialista en hemostasia, lo evaluó y enlistó para trasplante, con un score de MELD de 17 y un puntaje de Child-Pugh de 8 puntos.
En su estudio pretrasplante se confirmó serología positiva para VHC, enfermedad de Chagas, virus herpes simple 1 y 2, Epstein Barr, varicela zóster y citomegalovirus. Tenía serología negativa para VHB, indicándose inmunización.
Durante la espera del procedimiento, se inició esquema anti-VHC con sofosbuvir/ledipasvir/ ribavirina por 12 semanas. Mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) a los 3 meses, se constató ausencia de infección por VHC. Adicionalmente, se indicó nifurotimox para el tratamiento de la enfermedad de Chagas con controles posteriores negativos. Se cuantificó inhibidores de F·VIII, que resultaron negativos y se diseñó un protocolo para manejo intra y postoperatorio.
Tras 11 meses alistado y con un MELD operacional de 22, se realizó un trasplante hepático utilizando un injerto de donante fallecido bajo protocolo de reemplazo de F·VIII: se administró una primera dosis en bolo para alcanzar un nivel de F·VIII en sangre entre 80 y 100% y posterior-mente continuó con infusión continua para mantener estos mismos niveles o un tiempo R normal en el tromboelastograma (TEG)11 (Tabla 1). El trasplante se realizó con técnica de “Piggy-Back modificada”12,13 y solo requirió transfusión de 3 unidades de glóbulos rojos de banco.
Tabla 1 Protocolo de reemplazo para trasplante hepático en hemofilia A
| 1. Exámenes basales | 1.1 Fibrinógeno: Valor esperado > 120 1.2 Recuento de plaquetas: > 50.000 1.3 Tromboelastograma (TEG): Valor esperado R > 8 (alterado por hemofilia) 1.4 Factor VIII Basal (F•VIII): < 1% 1.4 Factor VIII Basal (F•VIII): < 1% |
| 2. Preoperatorio | 2.1 Tiempo 0 (previo postura catéteres): Administrar F•VIII 4.000 U en bolo 2.2 Tiempo 15 min (control F•VIII y TEG): TEG esperado: tiempo R se normaliza (4 a 8 min) Valor esperado F•VIII: entre 80-100% |
| 3. Intraoperatorio | 3.1 Infusión continua de F•VIII 2U/Kg/h (150 U/h). 1.500 U de F•VIII diluido en 100 mL de suero fisiológico a velocidad de infusión 10 mL/h 3.2 Tomar examen F•VIII y TEG cada 2 h desde 2.2 3.3 Evaluar tiempo R y F•VIII para ajustar goteo |
| 4. Postoperatorio | 4.1 Primeras 48 h mantener infusión continua de F•VIII para mantener tiempo R normal y F•VIII en 80% Regular según 3.3 |
Se indicó esquema inmunosupresor utilizando tacrolimus, micofenolato y esteroides. Evolucionó satisfactoriamente con discreto aumento de aminotransferasas hasta AST (GOT): 448 UI/L y ALT (GPT): 278 UI/L, con posterior tendencia a la normalización. Se extubó al segundo día postoperatorio.
La determinación seriada de F·VIII mostró una progresiva normalización (Figura 1), sin requerir del reemplazo de factores de la coagulación a partir del cuarto día postquirúrgico. Durante el postoperatorio presentó una sepsis de foco pulmonar e insuficiencia renal aguda, las cuales fueron tratadas acorde, evolucionando favorablemente. Previo al alta se controló con PCR para enfermedad de Chagas y VHC que fueron negativas.
En controles ambulatorios, mostró mejoría progresiva de su capacidad funcional respiratoria, sin complicaciones asociadas al trasplante o inmunosupresión, con PaO2 de 88,8 mmHg, sin necesidad de utilizar oxígeno domiciliario a partir del segundo mes postrasplante. No ha requerido de F·VIII de reemplazo hasta hoy (Figura 1).
Figura 1A Evolución de medición de FVIII (%). Ing = Ingreso, PreQX = Pre quirúrgico, Qx = Durante la intervención quirúrgica, PostQx = Post operatorio, DX = Día X post operatorio, SX = Muestra X post suspensión de liofilizado, CA = Control ambulatorio. La flecha indica la suspensión de terapia de reemplazo de factores de la coagulación.
Discusión
La infección por VHC es la principal causa de morbilidad y segunda causa de mortalidad en pacientes adultos con hemofilia expuestos a concentrados de factores de coagulación en décadas previas a 1990. Se describe internacionalmente que cerca de 90% de los pacientes expuestos, previo a la era del SIDA, fueron infectados por VHC y que aproximadamente 20% de los infectados por este virus evolucionó hacia cirrosis hepática14. La hepatitis crónica por VHC puede evolucionar en el curso de décadas generando fibrosis progresiva, lo que conlleva un elevado riesgo de cirrosis, hepatocarcinoma, hipertensión portal e insuficiencia hepática15. Aunque los antivirales de acción directa son capaces de erradicar la infección viral en una elevadísima proporción de pacientes y potencialmente revertir la fibrosis hepática, disminuir el riesgo de hepatocarcinoma y mejorar la función hepática, su disponibilidad en Chile es aún muy baja16.
El síndrome hepatopulmonar es una complicación de la hipertensión portal que produce hipoxemia progresiva y eventualmente grave, asociada a un aumento de la diferencia alveolo-arterial de oxígeno debido a la presencia de malformaciones vasculares que ocasionan cortocircuitos a nivel intrapulmonar17. El trasplante hepático se ha mostrado efectivo en estos pacientes con supervivencias de 70% y 64% a 1 y 2 años, respectivamente18.
En Chile, el tratamiento de la hemofilia con concentrados de F·VIII o F·IX con inactivación viral, incorporado al GES, es de alto costo. Nuestro paciente recibió tratamiento profiláctico desde su primer sangrado variceal, con 3.000 unidades de F·VIII a la semana, constantemente. Esto significó un importante incremento en el costo del tratamiento y deterioro importante de su calidad de vida.
La literatura ha descrito el rol del trasplante de hígado en pacientes con hemofilia19–22. Un trasplante exitoso determina, generalmente, una normalización de los niveles de F·VIII, como ocurrió en nuestro paciente.
Un equipo multidisciplinario que incluya un especialista en el tratamiento de coagulopatías y el acceso a terapia de reemplazo eficiente, disminuyen el riesgo quirúrgico. Un estudio reciente mostró que el riesgo del TH en pacientes con hemofilia, en un centro especializado, es similar a pacientes sin esta patología14. Así, la hemofilia no es una contraindicación para el TH. La mejoría en los niveles de F·VIII implica una mejoría en la calidad de vida y un ahorro significativo de recursos en el tratamiento de esta enfermedad. Específicamente en el caso de nuestro paciente, quien recibía al menos 12.000 unidades de F·VIII al mes, se ha ahorrado, en 18 meses 216.000 unidades de liofilizado.
Dados los buenos resultados del TH en nuestro medio, con supervivencias a 1, 5 y 10 años de 82,3%, 70% y 64%, respectivamente, y está financiado tanto en el sistema de salud público como por seguros privados, de forma que su costo no es un obstáculo al momento de ser indicado23, la disponibilidad actual de liofilizados y equipos con experiencia en el manejo de coagulopatias, la derivación de estos pacientes a un centro de trasplantes debería facilitarse. Si además consideramos que el TH ofrece la posibilidad de prescindir de tratamiento con concentrados de FVIII y que el tratamiento de erradicación del VHC está disponible, la indicación del trasplante en estos pacientes adquiere mayor relevancia. Esta herramienta terapéutica conlleva un mejor pronóstico global para el paciente y un menor gasto asociado al tratamiento crónico.
