Materiales y Métodos

Se realizó un estudio retrolectivo de tecnología diagnóstica con muestreo trasversal. Se efectúo la revisión de historias clínicas en medio electrónico y físico de pacientes atendidos entre 2005 y 2017 en el Hospital Universitario de Santander y el Centro Oncológico Insuasty-Oncología de Bucaramanga, Colombia. Los criterios de inclusión eran ser ≥ 18 años, sospecha de patología hepática presuntiva de cáncer primario o metastásico a hígado de novo diferentes a leucemias o mielomas, sin antecedente de cáncer o estado de embarazo. Todos los pacientes a incluir debían tener diagnóstico de certeza por estudio histopatológico de la lesión hepática.

Se definieron como caso los pacientes con inmunohistopatología positiva para cáncer y como controles aquellos en los que el resultado de la biopsia fuera negativo para cáncer, con o sin histopatología benigna. Se tuvieron en cuenta los MTSC tomados previo a la realización de la biopsia, incluyendo alfafetoproteina (AFP), antígeno carcinoembrionario (ACE), antígeno carbohidrato (CA) 19-9, CA 125 y el antígeno específico de la próstata (PSA), Los rangos de sus valores séricos se consideraron positivos para sospecha clínica de malignidad cuando los niveles séricos se encontraban según los valores reporatados en la literatura: ACE >15 ng/ml, AFP >33 U/ml, CA 19,9 > 200 U/ml, CA 125 > 350 U/ml y PSA > 30 ng/ml¹¹. La variable referencia o desenlace de oro fue el diagnóstico histopatológico de malignidad o benignidad, mientras que las predictoras fueron los MTSC. Adicionalmente, se consideraron variables independientes o de confusión los datos sociodemográficos y las variables clínicas relacionadas con los marcadores tumorales como la insuficiencia renal y hepática, prostatitis aguda, enfermedad hepática, ictericia, derrame pleural y ascitis.

Se realizó un análisis descriptivo de las características de cada grupo en porcentajes e intervalo de confianza de 95% (IC 95%); las variables continuas se describieron con medidas de tendencia central y de dispersión según sus características en promedio y desviación estándar (DE), o mediana y el rango intercuartil (RIQ). Para determinar si los valores de estas variables entre los dos grupos de pacientes eran estadísticamente significativos se realizó la prueba indicada según la naturaleza de las mismas o su distribución, considerando significativa cualquier diferencia con alfa < 0,05.

De acuerdo con el comportamiento de los marcadores serológicos entre casos y controles se realizó análisis de la curva ROC para determinar si cada marcador tenía capacidad discriminativa; se calcularon indicadores de rendimiento diagnóstico y la concordancia más allá del azar de cada uno de los marcadores tumorales, teniendo especial cuidado en revisar tales indicadores de acuerdo con los puntos de corte descritos previamente. Los datos fueron analizados por medio de Stata 14.0 (StataCorp LC, College Station, Texas, Estados Unidos de América, 2015). El trabajo contó con el aval del comité de ética de cada la institución y siguió los lineamientos éticos nacionales e internacionales.

Resultados

Se revisaron 2.073 historias clínicas que cumplían los criterios de inclusión y exclusión, identificándose 118 pacientes, distribuidos en 59 con malignidad hepática, a manera de casos, y 59 sin esta, a manera de controles (Figura 1). La descripción de sexo y edad al igual que las comorbilidades se encuentra en la Tabla 1. En ambos grupos predominó el sexo masculino, pero fue mayor entre los controles. La comorbilidad más frecuente fue la enfermedad hepática y ascitis para los controles y los casos, respectivamente, aunque la proporción de personas con enfermedad hepática fue mayor entre los controles. Las presentaciones clínicas más frecuentes fueron ictericia obstructiva, derrame pleural, ascitis e insuficiencia hepática. La cirrosis fue la enfermedad hepática encontrada con mayor frecuencia, seguida por hepatitis B y absceso hepático.

Figura 1 Flujograma de pacientes incluidos en el estudio. (Otras razones una muestra de biopsia correspondía a pulmón y otra el resultado histológico no era concluyente). 

Hubo heterogeneidad en la cantidad de marcadores tumorales disponibles para cada paciente (Tabla 2). Se encontraron diferencias en los valores para cada marcador tumoral; sin embargo, solo se evidenció significancia estadística para el valor de CA 19-9, cuya mediana y RIQ fue mayor entre los casos. Ahora bien, teniendo en cuenta, pero al comparar con los valores tomados como referencia, se encontraron diferencias en la proporción de pacientes con cifras anormales para el ACE, AFP y CA 125.

La Tabla 3 describe los indicadores de rendimiento diagnóstico según el punto de corte predefinido, como la concordancia más allá del azar y, el área bajo la curva ROC exhibida en la Figura 2. Se confirma que tan solo el CA 19-9 tiene capacidad discriminativa para diferenciar entre posible malignidad y tumor benigno; el mejor punto de corte fue > 17,6 U/ml, a partir del cual se tiene sensibilidad de 69,5%, especificidad del 91,6% y razones de verosimilitud (LR) positiva de 8,32 y LR negativa de 0,33 (cuanto mayor es la desviación de la LR + de 1, más poderosa es una prueba positiva como predictor de un resultado positivo).

Figura 2 Áreas bajo las curvas ROC de los marcadores tumorales. a) ACE; b) AFP; c) CA 19-9; d) CA 125; e) PSA. 

Discusión

El diagnóstico oportuno del cáncer puede mejorar la supervivencia y calidad de vida de los pacientes; sin embargo, en un importante número de pacientes este se realiza en estadios avanzados. Para el caso de enfermedad metastásica el pronóstico es malo; aunque se describe cerca de 20% de estos pacientes con una probabilidad teórica de responder al manejo oncológico¹¹, de tal forma que brindar un diagnóstico preciso y rápido, cobra vital importancia y disminuye la ansiedad generada por la incertidumbre de no lograr un diagnóstico oportuno.

Los MTSC son una herramienta sencilla, de bajo costo, accesible y de rápida ejecución; sin embargo, su indicación más estudiada corresponde al seguimiento de los pacientes con un diagnóstico establecido. Además, su sensibilidad y especificidad como ayuda diagnóstica es baja, razón por la cual las diferentes guías no los recomiendan en el abordaje diagnóstico.

Molina et al.¹¹ evaluaron los MTSC, los cuales mostraron tener muy buen rendimiento diagnóstico en pacientes con enfermedad avanzada, condición que supuetamente los convertiría en una excelente ayuda en el abordaje de estos casos. Ese estudio propone diferentes puntos de corte según algunas características clínicas de los pacientes, tales como, la presencia de derrame pleural, ascitis o falla renal; sin embargo, en el presente informe no fue posible realizar análisis en los diferentes subgrupos clínicos por la escasa cantidad de pacientes reclutados para subgrupos durante el estudio. Con todo, las características clínicas de los pacientes aquí incluidos, en particular por la distribución de comorbilidades para cada grupo, hace que los criterios de selección en cada uno de ellos, correspondieran según la condición clínica (malignos o no), a estar o no asociada con enfermedad cirrótica y cambios en los niveles de MTSC.

El muestreo naturalístico o transveral, con el cual todos los pacientes con lesión maligna o no, tuvieron la misma posibilidad de ser seleccionados, hace posible estimar sin sesgos todos los indicadores de rendimiento diagnóstico. Así, todos menos uno de los MTSC evaluados presentan muy bajos índices de rendimiento diagnóstico, condición que no permite recomendar su uso para discriminar lesiones hepáticas malignas de las benignas. Solo el CA 19-9 tiene la capacidad para hacerlo; de hecho, es posible plantear un valor de corte propio para nuestra población con CA 19-9 de 17,6 U/ml para el cual se obtiene una capacidad discriminatoria para malignidad de 71%. Este punto de corte es menor al descrito por Molina et al.¹¹, quienes fijaron un punto de corte de 200 U/ml para este marcador; hallazgo este que exige estudios adicionales.

Es importante destacar que la poca o nula utilidad de los MTSC para el abordaje diagnóstico inicial de los pacientes con lesiones hepáticas potencialmente malignas hallada en el presente estudio no depende del tamaño de la muestra de pacientes estudiados, puesto que las curvas ROC cruzan la diagonal que representa la incapacidad de la prueba para discriminar los pacientes (como ocurre con ACE y PSA); o su comportamiento es casi paralelo a esta (como ocurre con AFP); de hecho, la capacidad discriminatoria del CA 19-9 se hizo evidente con muchos menos pacientes con relación a los evaluados para ACE, AFP o PSA. Por consiguiente, un incremento en el tamaño de muestra tan solo podría afinar los números para el Ca 125 en el cual solo se evaluaron 15 pacientes, pero con muy poca probabilidad para los otros tres marcadores.

Visto así, el enfoque diagnóstico de adultos con lesiones tumorales hepáticas sigue implicando una la alta correlación con la sintomatología que presenta cada paciente y, por consiguiente, es posible que el uso de MTSC deba reservarse para seguimiento de pacientes ya diagnosticados y, en casos muy selectos, como método diagnóstico. No es posible aún reemplazar el patrón de oro soportado por el diagnóstico histopatológico, especialmente en tumores epiteliales la negatividad del marcador tumoral no excluye el diagnóstico cáncer¹¹.

Este estudio plantea la necesidad de racionalizar el recurso de los MTSC, dada su poca utilidad para enfocar el diagnóstico definitivo de los pacientes con sospecha de CPOMH. El uso de pruebas inapropiadas incrementa los resultados falsos positivos y negativos, y generan mayor confusión tanto para el médico como para el paciente.