ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN

Características clínicas y mortalidad de pacientes adultos con síndrome hemafagocítico, estudio de cohorte retrospectiva

Hemophagocytic lymphohistiocytosis. Experience in 27 patients

Fernando Warley^1,3, Belén M. Bonella^1,3, M. Silvina Odstrcil-Bobillo^1,3, Victoria Otero², Gabriel Waisman¹,Gisela Bendelman^1,3, Diego Giunta³, Verónica Peuchot³, Catalina M. Ungaro^1,3

¹ Departamento de Medicina Interna, Hospital Italiano de Buenos Aires, Argentina.
² Sección Hematología, departamento de Medicina Interna, Hospital Italiano de Buenos Aires, Argentina.
³ Área de Investigación en Medicina Interna, departamento de Medicina Interna, Hospital Italiano de Buenos Aires, Argentina.

Correspondencia a:

Background: Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) is an aggressive and life-threatening syndrome of excessive immune activation Aim: To describe the clinical characteristics, causes and survival associated with HLH. Material and Methods: Review of medical records of patients with HLH attended between 2004 and 2016. They were classified according to their probable cause in: associated with immunosuppression, cancer, post-infectious or idiopathic. Kaplan-Meier survival analysis was performed. Results: Twenty seven patients with HLH aged 18 to 87 years (59% men), were detected. Fourteen (52%) were secondary to immunosuppression, six (22%) were post-infectious, five (18%) were associated with cancer and two (7%) were of unknown cause. There were no significant differences in clinical or laboratory features between these etiologies. Within the immunosuppressed group, 12 (86%) were patients with oncologic or hematologic diseases or bone marrow transplantation. Associated cancers were mostly oncohematologic diseases. Thirty-day mortality was 53.4% (95% confidence intervals (CI) 32.7-70.3%), despite the treatment. Mortality was significantly associated with the presence of renal failure with a hazard ratio (HR) of 3.4 (95% CI of 1.2-9.9, p =0.025). Treatment of the underlying disease proved to be protective against mortality with an HR of 0.3 (95% CI 0.1 to 0.98, p = 0.046). Conclusions: The prognosis of HLH could be related to the treatment of the underlying disease. The study of the pathophysiology of this syndrome will allow a better understanding and treatment.

Key words: Hemaphagocytic;  Immunosuppression; Immunocompromised Host; Lymphohistiocytosis.

La linfohistiocitosis hemofagocítica o síndrome hemofagocítico (SHF) se caracteriza por la activación del sistema inmunológico de manera exacerbada e inefectiva. Una de sus principales componentes es la infiltración de linfocitos y macrófagos con actividad hemofagocítica en diferentes órganos, especialmente el hígado, bazo, médula ósea y sistema nervioso central¹. El SHF adquirido puede ser secundario a infecciones virales, enfermedades malignas, entidades autoinmunes, alteraciones metabólicas, inmunodeficiencias adquiridas o inmunosupresión asociada a trasplante de órganos sólidos o células madre. El pronóstico implica una alta mortalidad asociada a la enfermedad subyacente, las características del paciente, el momento del diagnóstico y la accesibilidad al tratamiento^1-4.

El diagnóstico de este síndrome suele ser complejo debido a la variabilidad en la presentación, con criterios diagnósticos clínicos y de laboratorio. La complejidad en el diagnóstico radica en la presentación y en el solapamiento con las enfermedades de base. La presencia en la anatomía patológica de hemofagocitosis en la médula ósea es una herramienta diagnóstica, aunque no constituye un hallazgo patognomónico de esta entidad. De estar disponibles para medición, la ausencia de actividad NK y el aumento de IL-2 también son considerados parte del diagnóstico^5,6.

Debido a las potenciales diferencias en los mecanismos fisiopatológicos de su producción, podrían existir diferencias en la forma de presentación clínica o de laboratorio del SHF asociado a distintas patologías. Identificar la clínica asociada a desarrollo del SHF podría ser de vital importancia para el reconocimiento del mismo de manera precoz^7-10. Debido al impacto de este síndrome y al potencialmente frecuente subdiagnóstico, el objetivo de este estudio fue describir las características, presentación clínica, causas y sobrevida asociadas al SHF.

Materiales y Métodos

Se realizó un estudio de cohorte dinámica retrospectiva de pacientes con sospecha o confirmación de SHF en el período 2003-2016, por revisión retrospectiva de historia clínica en el Hospital Italiano de Buenos Aires. El hospital es un centro de tercer nivel de alta complejidad, que cuenta con un repositorio de información único de cada paciente a través de una historia clínica electrónica (HCE). La HCE está orientada a problemas, con un servidor de terminología con tesauro local que asigna vocabulario controlado SNOMED CT a los problemas asignados a cada paciente. El estudio fue evaluado y aprobado por el comité institucional de ética de protocolos de investigación.

Como estrategia para la detección de los casos, se generó una lista con pacientes adultos (mayores a 17 años) que tuvieran cargado en la HCE el término SHF o sus sinónimos entre los problemas, diagnósticos principales o secundarios o cualquier campo de la epicrisis, que presentaran SHF o sus sinónimos en informes de anatomía patológica de biopsias de médula ósea u otros órganos y aquellos pacientes que reunieran una bicitopenia (hemoglobina menor a 9 g/dl, recuento de plaquetas menor a 100.000/ml y neutrófilos menor a 1.000/ml) en combinación con ferritina elevada (ferritina mayor a 500 g/l) o hipertrigliceridemia (trigliceridos mayor a 265 mg/dl) en el laboratorio. Las búsquedas se realizaron utilizando vocabulario controlado. Adicionalmente se añadieron a la búsqueda aquellos casos reportados por médicos del hospital con diagnóstico presuntivo de SHF.

Dos médicos entrenados revisaron la HCE de los pacientes detectados y definieron los casos sospechosos y los confirmados aplicando los criterios diagnósticos de la guía de la HLH-2004^10,11 que incluyen: fiebre (mayor o igual a 38,5°C), esplenomegalia, citopenias con afectación de por lo menos dos de las tres series (hemoglobina menor a 9 g/dl, recuento de plaquetas menor a 100.000/ml y neutrófilos menor a 1.000/ml), ferritina mayor a 500 g/L, fibrinógeno menor a 150 mg/dL y/o hipertrigliceridemia mayor a 265 mg/dL, hemofagocitosis en médula u otros tejidos, baja actividad de células natural killer, niveles alto de receptor de IL-2. En nuestro hospital no contamos con la posibilidad de realizar las últimas 2 pruebas. Se incluyeron sólo los pacientes con sospecha o SHF confirmado según presentaran 4 o 5 criterios respectivamente. Se recuperó información sobre comorbilidades, características clínicas y de laboratorio de presentación, causas más frecuentes y evolución. Se clasificaron los SHF en 4 grupos de acuerdo a etiología: asociado a inmunosupresión, pacientes con cáncer, síndrome post infeccioso y de causa desconocida, de acuerdo a lo descrito en series previamente publicadas^12,13. Con respecto al tratamiento de la enfermedad de base, se consideró como tratados a los pacientes con cáncer que recibieron quimioterapia, ganciclovir en pacientes infectados con citomegalovirus y tratamiento antimicrobiano específico en las infecciones bacterianas.

Cada paciente incluido fue seguido retrospectivamente desde la fecha de diagnóstico hasta la muerte, fecha de fin administrativo del estudio (16 de mayo de 2016), o pérdida al seguimiento. Se consideró el período de seguimiento desde la fecha de diagnóstico hasta la fecha de muerte, fecha de fin de seguimiento (última información disponible en la HCE) o fecha de fin de seguimiento administrativo.

Se presentan las variables categóricas como porcentajes y las variables continuas como media y desvío estándar (DE) o medianas e intervalos intercuartílicos (IIC) según distribución observada. Se estimó la sobrevida de los pacientes utilizando el método de Kaplan Meier. Se presenta la sobrevida a 7, 30, 60 días y a un año desde el diagnóstico, con sus intervalos de confianza de 95%. Se evaluaron los factores asociados a mortalidad utilizando un modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox. El análisis estadístico se realizó utilizando el software Stata versión 14.0.

Resultados

Durante el período evaluado, se detectaron 15.219 potenciales casos, 8 con presencia de hemofagocitosis en muestra de anatomía patológica, 15.129 con ferritina mayor a 500; 64 por la combinación de bicitopenia e hipertrigliceridemia y 18 reportes de médicos. Posteriormente, se combinaron las variables ferritina mayor a 500 g/L, bicitopenia e hipertrigliceridemia, excluyéndose 15.163 pacientes por no reunir criterios mínimos. Se analizaron 56 potenciales casos de SHF, excluyéndose 29 pacientes que no cumplían con los criterios de sospecha o diagnóstico de SHF (Figura 1).

Se evaluaron las características basales de la población (Tabla 1). La mediana de edad fue de 51 años (rango de 18 a 87 años) y 16 (59,3%) fueron hombres, siendo la comorbilidad más frecuente la insuficiencia renal. De los 27 casos analizados, 20 reunieron cinco criterios de SHF clasificándose como diagnóstico. Dentro de los parámetros de laboratorio, la anemia (96,3%) y la plaquetopenia (92,6%) seguidas de la ferritina elevada (77,8%) fueron los hallazgos más frecuentes. La mediana de ferritina fue de 3.256 (IIC 25-75% 1.600-5.000). El 88,9% de los pacientes presentó fiebre como parte del síndrome (Tabla 1).

Tabla 1. Características de los pacientes con
síndrome hemofagocítico. Pacientes (n = 27)

La inmunosupresión fue la causa más frecuente de SHF con 14 pacientes (Tabla 2). Fueron categorizados como inmunosuprimidos pacientes trasplantados, aquellos que presentando cáncer hubieran realizado quimioterapia recientemente y consumidores crónicos de corticoides o inmunosupresores por cualquier causa. A su vez, dentro de este grupo 8 pacientes presentaron infección concomitante por citomegalovirus. Dentro del grupo de inmunosupresión se reportaron 7 casos de trasplantados de médula ósea y 5 casos postquimioterapia. Los cánceres encontrados con mayor frecuencia fueron las enfermedades oncohematológicas, con 3 pacientes. Dentro del grupo de enfermedades infecciosas el aislamiento más comúnmente hallado fue el citomegalovirus en dos pacientes (Tabla 3).

Tabla 2. Causas, tratamiento y complicaciones
de los pacientes con síndrome hemofagocítico.
Pacientes (n = 27)

Tabla 3. Clasificación por causas de los pacientes con
síndrome hemofagocítico. Pacientes (n = 27)

Un total de 26 pacientes recibieron algún tipo de tratamiento para el SHF, los más frecuentes fueron el tratamiento de la enfermedad de base en 17 de ellos, seguido de gammaglobulina en 13 y corticoides en 9. La insuficiencia renal fue la complicación clínica más frecuente, con 9 pacientes, 6 pacientes sufrieron complicaciones hemorrágicas o trastornos de la coagulación y 5 insuficiencia cardíaca (Tabla 2).

De los 27 pacientes incluidos, 15 murieron y 7 se perdieron en el seguimiento, siendo 5 el número de pacientes que respondieron favorablemente al tratamiento. La mediana de tiempo de seguimiento fue de 29 días (0-365). La sobrevida estimada a los 7 días fue de 73,2% (IC 95% 51,8-86,2%), a los 30 días 53,4% (IC 95% 32,7-70,3%), a los 60 días 45,2 (IC 95% 25,5-62,9%) y al año 38,7% (IC 95% 19,2-57,9%). La mediana de tiempo al evento fue de 33 días (Figura 2).