INTRODUCCIÓN

La holoprosencefalia (HPE) se caracteriza por ausencia en la división del prosencéfalo (^{Raam et al., 2011}). Se acompaña de anomalías, que pueden ser faciales y no faciales (^{Lacbawan et al., 2009}; ^{Orioli et al., 2010}). Las faciales que se asocian con más frecuencia a casos de HPE son agenesia premaxilar, ciclopía y cebocefalia, y de las no faciales, la transposición de los grandes vasos, polidactilia postaxial, defectos genitales, vertebrales y de reducción de extremidades (Orioli et al., 2010; ^{Winter et al., 2015}). La ciclopía generalmente acompaña a los casos graves de HPE (^{Leoncini et al., 2008}; Orioli et al., 2011) y presenta como característica principal una sola órbita o “pseudo órbita” (Orioli et al., 2011). La afectación facial también engloba alteraciones en el desarrollo del primer arco faríngeo, como el encontrado en el complejo holoprosencefalia-agnatia (CHA). Se acompaña de otras malformaciones como: hipoplasia maxilar, implantación baja de pabellones auriculares, sinotia, ausencia de la lengua, microstomía y persistencia de la membrana bucofaríngea (^{Suárez-Obando & Prieto, 2007}; ^{Kauvar et al., 2010}; ^{Oviedo et al., 2011}; CoronaRivera et al., 2013).

La HPE es el defecto del prosencéfalo más común, con una prevalencia de 1/10,000 nacimientos (Leoncini et al.). La ciclopía, asociada a holoprosencefalia tiene una prevalencia de 1/100,000 nacimientos (^{Orioli et al., 2011}). La prevalencia del espectro de agnatia en cohortes de pacientes con HPE es de 0,8 % a 10 % (Kauvar et al.). Actualmente existen 144 casos reportados del complejo holoprosencefaliaagnatia, de los cuales, se estima que sólo 32 tienen una descripción adecuada (^{Gekas et al., 2010}; Corona-Rivera et al.; ^{Golinko et al., 2015}). El objetivo fue describir las características morfológicas e histopatológicas de un feto humano con holoprosencefalia y sus malformaciones asociadas, así como la revisión de la literatura.

MATERIAL Y MÉTODO

Previo a su estudio, se solicitó la firma del consentimiento informado. Posteriormente, se realizó estudio morfológico externo e interno, microdisección y estudio histopatológico de un caso de holoprosencefalia semilobar. Las medidas antropométricas se realizaron con un calibrador milimétrico digital Mitutoyo de resolución 0,01mm y cinta métrica flexible de fibra de vidrio. Para llevar a cabo la microdisección se empleó un estereomicroscopio Carl Zeiss* SteREO Discovery.V8 y AxioCam ICc 1 con software AxioVision 4.8, para la captura de imágenes. La microdisección se llevó a cabo con el equipo de cirugía oftálmica como tijeras micro iris Miltex 18-1618, pinzas Peer Vigor Swiss Titanium #5 y set de hemostatos mosquito.

El estudio histopatológico fue realizado por un experto, quien generó cortes histológicos de 3-5 micras de ojo, cerebro, macizo facial y cavidad oral. Dichos cortes fueron teñidos con hematoxilina y eosina (H-E) para su estudio, mediante microscopía óptica.

RESULTADOS

Descripción clínica. Corresponde a un feto masculino de 12,4-13,2 semanas de gestación, producto de la primera gestación, la edad materna fue de 19 años, sin control prenatal, con etilismo y tabaquismo positivo durante los primeros dos meses de gestación, sin antecedentes personales patológicos de importancia. El reporte sonográfico mostró a un producto con cavidad craneal ocupada por líquido con aparente fusión de los tálamos y nariz en probóscide, resto normal. Se decidió realizar aborto terapéutico por vía vaginal, obteniendo a un feto único con una longitud vértex-cóccix de 71 mm, perímetro cefálico 75 mm, torácico 56 mm, abdominal de 47 mm y peso de 150 g.

Descripción morfológica externa e interna. Los hallazgos morfológicos externos confirman una cavidad orbitaria con globo ocular único en la línea media, por encima de este una probóscide con una longitud de 5,7 mm y un diámetro distal de 2,6 mm, sin fosas nasales (Fig. 1. A). Se aprecia esbozo oral hipoplásico sin apertura oral, cubierto por una membrana y sin labios (Fig. 1. B).

En la microdisección de cavidades corporales realizada se visualizó todo en posición normal, excepto por la rotación incompleta del riñón izquierdo.

Fig. 1 A. Vista lateral de feto masculino de 12.4-13.2 semanas de gestación, con evidente afectación facial: ciclopía con disgnatia. B. Vista frontal, donde se aprecia esbozo oral hipoplásico sin apertura oral, cubierto por una membrana y sin labios. 

Estudio histopatológico. El estudio reportó encéfalo con un solo ventrículo y sus hemisferios cerebrales parcialmente separados, bulbos olfatorios ausentes y un nervio óptico representado por una cintilla delgada. La corteza cerebral, hipófisis, tálamo e hipotálamo con las características histológicas adecuadas para su edad gestacional. Se aprecian a los párpados fusionados, una cavidad orbitaria con su molde cartilaginoso, un solo globo ocular y la conjuntiva y esclerótica normales. Hacia el interior del ojo se identificaron el lente, retina y córnea (Fig. 2. A). En la región facial se encontró probóscide, con cartílago tubular en formación, asociado a mesénquima, y cubierta muscular esquelética. La cavidad oral es pequeña, circunscrita por una mandíbula hipoplásica conformada por cartílago con centros de osificación y mesénquima. En el área oral se apreció la presencia de rabdomioblastos con diferenciación a músculo estriado, conformando la lengua (Fig. 2. B).

Fig. 2 A. Microfotografía de corte histológico sagital, de globo ocular único, 20x, H-E. Se observa cornea (1), lente (2) y retina (3) únicos. B. Microfotografía de corte histológico transversal de cavidad oral, 20x, H-E. Se aprecia diferenciación de músculo estriado que corresponde a la lengua (1), hueso y cartílago mandibular del lado izquierdo (2), mesénquima (3), pequeña cavidad oral (4). 

DISCUSIÓN

Con los hallazgos descritos este caso corresponde a una HPE semilobar, ciclopía y micrognatia, con ausencia de los labios y apertura oral cubierta por una membrana. La HPE con variante semilobar es la segunda más reportada (9 %) y de acuerdo con la literatura la ciclopía es la anomalía ocular más frecuente (53 %) en presentación conjunta a la HPE (Kauvar etal.; Corona-Rivera et al.). De acuerdo con la clasificación de Corona Rivera et al., el caso descrito se aproxima al complejo disgnatia con HPE sin sinotia. Sin mencionar de manera explícita anomalías oculares o la presencia de una membrana que cubre la cavidad oral, como son los hallazgos de este estudio.

La HPE semilobar pudo ser provocada por alteraciones en la señalización de los centros telencefálicos, ocurridas durante la 3ª a la 5ª semanas de gestación (^{Geng & Oliver, 2009}). El período crítico para que se presente la HPE es durante la gastrulación, al ocurrir una interrupción durante esta etapa se afecta el desarrollo del prosencéfalo (^{Shiota & Yamada, 2010}). La placa precordal (PrCP) el endodermo y el tubo neural son importantes para el desarrollo craneofacial, por lo que si ocurre alguna alteración en estas estructuras o una interrupción en sus vías de señalización se manifiesta la variabilidad fenotípica de HPE (^{Petryk et al., 2015}). La simetría prosencefálica está determinada por señales que emite la PrCP, siendo la más representativa el Sonic Hedgehog (SHH), involucradas en la patogénesis de la HPE (^{Roessler et al., 2010}). La HPE semilobar, en los estadios de Carnegie (CS) 10-14, en modelos murinos, ocurre por una interrupción en los centros de moldeado telencefálicos rostral y ventral, determinando alteraciones del cerebro anterior y del desarrollo de la línea media (Geng & Oliver; Lacbawan et al.). Asimismo, existe el antecedente de consumo de alcohol de la madre durante los primeros dos meses de gestación como un posible factor etiológico (^{Ronen & Andrews, 1991}) relacionado al deterioro en la expresión de SHH y la apoptosis en las célulasdel PrCP por lo que se altera la formación de la cara, la división del prosencéfalo y la separación del campo óptico primario (^{Gondré-Lewis et al., 2015}; ^{Goswami & Kusre, 2015}).

La formación de los ojos se inicia al final de la gastrulación, donde es necesaria la formación del campo óptico primario y la PrCP para su división y formación de las placodas ópticas (Roessler et al.). La patogénesis de la ciclopía en modelos murinos involucra la participación de PrCP que regula a SHH para establecer la línea media ventral del cerebro y la subdivisión del campo óptico, y por lo tanto al ocurrir una interrupción en la interrelación de estas resulta la ciclopía (^{Yamada et al., 2004}; Kauvar et al.; Shiota & Yamada).

La presentación conjunta de las alteraciones craneofaciales se fundamenta en hallazgos encontrados en modelos de embriones murinos deficientes de SHH, donde se ha constatado la presencia de ciclopía y ausencia parcial de huesos craneofaciales. Estos modelos presentan arcos faríngeos con apariencia casi normal al estadio 9.5, y para el 15,5 manifiestan una probóscide, no presentan ojos, nariz, ni estructuras orales fenotípicamente normales. Aunque se considera que tales defectos pueden ser secundarios a defectos del prosencéfalo y del mesencéfalo (Kauvar et al.).

Se ha estimado con base en los resultados de la colección de embriones de Kyoto que ocurre una interferencia molecular o estructural previa al movimiento del campo óptico primario antes de la 5ª semana de gestación (Yamada et al.; Shiota & Yamada).

La embriogénesis de la mandíbula se inicia a finales de la cuarta semana de gestación a partir: del cartílago de Meckel del primer arco faríngeo, de las células de la cresta neural, del endodermo y de la interacción de varias vías moleculares, como SHH. La señalización de SHH secretado por epitelio faríngeo en estadios tempranos, permite la supervivencia de los derivados del mesénquima, la diferenciación y condensación del cartílago del arco mandibular. En embriones murinos con ausencia de SHH el cartílago de Meckel sólo forma un remanente del arco mandibular, sin diferenciarse en las otras estructuras (^{Melnick et al., 2005}; ^{Billmyre & Klingensmith, 2015}).

Se ha constatado una mayor severidad fenotípica de las anomalías craneofaciales cuando existe escasa cantidad del mesénquima que circunda al prosencéfalo y al perteneciente al proceso frontonasal (Shiota & Yamada).

CONCLUSIONES

La recomendación ante la presencia de casos con holoprosencefalia, es su estudio por un grupo especializado (morfólogos, genetistas, pediatras, neurólogos y epidemiólogos) ya que esto permitirá entender su desarrollo y se podrá buscar su asociación con factores de riesgo, lo cual resalta la importancia de recabar la información a través de la historia clínica completa y de los antecedentes heredofamiliares. La HPE, acompañada de ciclopía y malformaciones de la mandíbula comparten algunos aspectos dentro de la embriogénesis, fisiopatología y los factores de riesgo lo cual determina su fenotipo y severidad, sin embargo las anomalías del esbozo oral y la membrana descritos en el caso no fueron corroborados en la literatura revisada.