Documento

EVOLUCION Y PRONOSTICO DE LOS TRASTORNOS
MENSTRUALES EN LA ADOLESCENCIA^*

Drs. Enzo Devoto C., Lucía Aravena C.

Servicio de Medicina, Unidad de Endocrinología, Hospital Clínico San Borja-Arriarán, Universidad de Chile

RESUMEN

Los trastornos menstruales son muy frecuentes en los primeros 5 años de edad ginecológica, evolucionando desde un alto porcentaje de ciclos anovulatorios en el primer año postmenárquica a una mayoría de ciclos ovulatorios a los 6 años de edad ginecológica. Estas irregularidades menstruales pueden corresponder a un proceso de maduración del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal, o señalar la aparición de cuadros como el síndrome de ovario poliquístico. Otra gran causa de amenorrea y oligoamenorrea desde la pubertad, es el trastorno funcional hipotalámico, en que excluidos todo otro trastorno endocrino, enfermedad sistémica y cuadro orgánico, una alteración funcional en las neuronas del GNRH produce insuficiencia o disfunción hipotalámica de acuerdo al grado de compromiso de la pulsatilidad del GNRH. Se presenta las características clínicas y evolución de un grupo de pacientes con disfunción hipotalámica diagnosticada en la adolescencia, y reevaluadas en la vida adulta.

PALABRAS CLAVES: Trastornos menstruales en la adolescencia

SUMMARY

Menstrual disturbances are very cycles frecuent during the first 5 years after menarche. High prevalence of anovulatory cycles occur in the first year. In contrast high prevalence of ovulatory cycles occur at 6 years postmenarchal. Menstrual disturbances have been associated with hypothalamic-pituitary-ovarian axis madurative phenomenon or pathology of pubertal root as polycystic ovary syndrome. Hypothalamic dysfunction is other cause of menstrual disturbances when other diseases have been discarded. This condition is caracterized by a alteration of the GNRH pulse generation system. We report the natural history of reproductive and menstrual evolution in women with hypothalamic dysfunction developed in adolescence.

KEY WORDS: Menstrual disturbances in adolescentes

El período entre el primer y quinto año de edad ginecológica (EG) postmenarquia se caracteriza por una alta frecuencia de ciclos irregulares muchos de ellos anovulatorios (1). En forma progresiva se va alcanzando regularidad menstrual y la mayoría de los ciclos son bifásicos (2).

El llegar a un ciclo ovulatorio con fase lútea normal implica la maduración completa del eje hipotálamo-hipofiso-ovárico (HHO), como señalaron hace muchos años Treolar y posteriormente Lemarchant-Béraud (3).

Vinko y Apter, estudiando una población demuestran que aproximadamente el 80% de los ciclos son anovulatorios en el primer año de EG, cerca del 50% en el tercero, y a los 6 años postmenarquia, el 15% de los ciclos continúan anovulatorios (4).

Volman en 1956 siguiendo en forma prospectiva un grupo de adolescentes reportó un 55% de ciclos anovulatorios en la postmenarquia, los que en los siguientes diez años decrecen hasta llegar al 2,9% a los 11 años de EG (5).

Este período tan importante en nuestro desarrollo biópsicosocial, comprende desde la menarquia hasta los 10 años de EG o los 20 años de edad si se adopta un criterio cronológico, debe ser objeto de especial preocupación del clínico endocrinológico (6). El período de irregularidades menstruales postmenárquicas, puede ser tomado en forma simplista por el medio familiar, e incluso aún por algún médico, otorgando excesiva confianza a una segura evolución normal en el futuro, con afirmaciones como: "son cosas de la edad" o "se mejorarán con el matrimonio".

Una paciente en el futuro normal y fértil podría ser afectada gravemente en la adolescencia por el riesgo de descompensación hemodinámica de una metrorragia aguda, o llegar a una anemia ferropriva por sangramiento prolongado o repetido. Esto obliga a realizar un estudio clínico y de laboratorio para excluir la presencia de las patologías más significativas.

Relación entre irregularidad menstrual en la adolescencia y trastornos menstruales en la vida adulta

Pasados los 5 años de EG un importante porcentaje de las adolescentes han normalizado sus ciclos menstruales, según Legro el 65% al año postmenarquia han establecido un ritmo de 10 o más episodios menstruales por año y 3 años después de la menarquia, este ritmo lo alcanzan más del 90% (7); no obstante Widhom y Kantero estiman que un 20% continúa irregular (2) y Apter detecta un 14% de ciclos anovulatorios (4).

Anna Southam (5), realizó un seguimiento de 25 años a 538 pacientes que consultaron por metrorragia disfuncional y retraso menstrual (flujo rojo cada 42 días a 1 año), demostrando que si los períodos de duración de estos problemas eran cortos, menos de cuatro para la metrorragia y menos de dos años para los retrasos menstruales, había un 50% de evolución hacia la normalidad; de lo contrario, especialmente en el grupo con metrorragia disfuncional, ellos persistían en la vida adulta acompañándose de infertilidad y de complicaciones oncológicas: cáncer de endometrio en pacientes entre los 23 y 33 años de edad.

Nos interesó identificar, los trastornos menstruales que se están iniciando en la adolescencia y que podrían evolucionar en forma crónica en la vida adulta, para lo cual estudiamos dos poblaciones de adolescentes (menores de 20 años) con alteraciones menstruales, una proveniente de un grupo que consultó por oligomenorrea anovulatoria (8) y otra obtenida de seleccionar pacientes de la misma edad, que formaron parte de una serie que consultó por amenorrea secundaria comunicada en un trabajo anterior (9).

Como se puede apreciar en la Tabla I, las entidades patológicas que monopolizan la mayoría de los diagnósticos fueron en las oligomenorreas anovulatorias: el Síndrome de Ovarios Poliquísticos (SOP) y la Disfunción Hipotalámico (DH) y en la amenorrea secundaria: SOP, hiperprolactinemia y DH. Nos limitaremos a discutir el SOP y la DH.

El hiperandrogenismo funcional ovárico o SOP se caracteriza por:

Tabla I

DISTRIBUCION PORCENTUAL DE DISFUNCION HIPOTALAMICA Y SINDROME DE OVARIO POLIQUISTICO EN ADOLESCENTES DE HASTA 20 AÑOS DE EDAD CON OLIGOMENORREA ANOVULATORIA Y AMENORREA SECUNDARIA

Las pacientes con SOP tienden a presentar resistencia insulínica, que se considera como parte integrante del síndrome, generalmente vinculada a un fenómeno postreceptor, y que desencadena un conjunto de alteraciones de consecuencias nefastas para el metabolismo lipídico, glucídico y para el endotelio, tan importante en la función vascular y en la protección de la pared de los vasos sanguíneos.

Trabajos de Porcu et al, enfatizan la raíz puberal del SOP, ya que mediante seguimiento longitudinal desde la menarquia, raramente se produce la evolución hacia la normalidad y tienden a mantener este síndrome en su vida adulta (10, 11, 12).

Las adolescentes que presentan HA clínico, trastornos menstruales, valores elevados de andrógenos plasmáticos, LH elevada y ecotomografía realmente compatible con SOP, en su mayoría al ser estudiadas en la década de los 30, presentan valores elevados de andrógenos, trastornos menstruales e infertilidad; trabajos de Apter y Vinko (13, 14), Steinberger y Rodríguez Riagu (15), son enfáticos en señalar las consecuencias negativas del HA de la pubertad y adolescencia, en la función ovárica de la vida adulta.

Lourdes Ibáñez y cols., establecieron la relación entre pubarquia prematura e incremento de la frecuencia de HA funcional ovárica (17, 18). Las niñas que tuvieron aparición de vello pubiano antes de los 8 años de edad, desarrollan una aumentada prevalencia de hiperandrogenismo, y desde antes de la pubertad, hiperinsulismo, dislipidemia, acompañados de valores bajos de IGFBP-1 y SHBG (19).

Apter estudiando niñas de 11 a 18 años, con moderada clínica de HA encontró las mismas alteraciones metabólicas descritas por Ibáñez, confirmando el inicio concomitante peripuberal de los problemas metabólicos y endocrinos (20).

Estos cambios significan un riesgo para:

Las adolescentes que presentan el síndrome deben ser identificadas precozmente, por los riesgos de metrorragia y oncológicos, dados por el desbalance estrógeno-progesterona de la anovulación crónica, se agregan además los del HA clínico y de la fertilidad. Como si esto fuera poco, la resistencia insulínica las hace participar del Síndrome plurimetabólico o síndrome X de Reaven.

Este hecho tiene series implicancias, ya que es importante señalar que el seguimiento de mujeres con SOP según Dahlgren (21, 22) ha demostrado:

No todos los autores concuerdan en este elevado riesgo cardiovascular como Pierpoint (23). Otros creen que no todos los cambios metabólicos que presenta la paciente con SOP, corresponde al síndrome X clásico.

La terapia de la mujer hiperandrogénica debe ser integral

1. Aspectos metabólicos nutricionales, que incluyen la lucha contra la resistencia insulínica, la obesidad, el sedentarismo y la dislipidemia. Combatir los factores de disfunción endotelial.
2. Tratamiento del desbalance hormonal estrógeno progesterona.
3. Frenar la producción de andrógenos.
4. Antagonizar el efecto periférico de los andrógenos en el folículo pilosebáceo.
5. Inducción de ovulación cuando existe interés en fertilidad.

Disfunción hipotalámica (DH)

En la amenorrea secundaria concepto que introdujo Kletzky, y que fue recomendada por la OMS, descartando un embarazo, debe iniciarse con la prueba de progesterona, criterio que adoptamos en un trabajo de nuestro grupo (24).

Las pacientes que no sangran al recibir la progesterona, (progesterona negativa), se clasifican en hipergonadotropas o portadoras de una falla ovárica primaria y en hipogonadótropas, donde la falla reside en una insuficiencia adquirida del GNRH hipotalámico o de las gonadotrofinas hipofisiarias. Debe descartarse la hiperprolactinemia y la causa orgánica, para poder afirmar que la insuficiencia hipotálamo hipofisiaria o hipogonadismo hipogonadotrópico (HiHi) son funcionales.

Las que sangran con progesterona o progesterona positiva, pueden corresponder a SOP, o a HA suprarrenal, si existe la clínica y laboratorio de HA; si las gonadotrofinas están en el límite normal bajo, con valores de estradiol de fase folicular y se ha descartado lesión orgánica, disfunción tiroidea e hiperprolactinemia, podemos concluir que nos encontramos frente a una DH.

El eje hipotálamo hipofiso-ovárico-endometrial, es gatillado en su funcionamiento por la actividad eléctrica y secretoria de un conjunto de neuronas peptidérgicas ubicadas en el núcleo arcuato, llamadas el generador de los pulsos del GNRH (25).

Las neuronas productoras del GNRH, están a su vez moduladas por las hormonas esteroidales y no esteroidales producidas por las gónadas (activina, inhibina, folistatina); éstas últimas al igual que la galanina, se producen también dentro del gonadótropo actuando en este nivel por un mecanismo autocrino. Otras señales que actúan manteniendo la secreción episódica del GNRH son las metabólicas, en las cuales se incluyen aminoácidos excitatorios (aspartato y glutamato), mensajes del tejido adiposo como la leptina; y péptidos hipotalámicos como el neuropéptido Y (NPY). Este neuropéptido está vinculado al aumento de apetito y al gasto energético, y en determinadas condiciones es inhibitorio del generador de pulsos.

También influyen en esta modulación del GNRH, sistemas de neurotrasmisores y neuropéptidos situados en las vecindades del núcleo arcuato, como el sistema opioide que produce las endorfinas y el sistema dopaminérgico túbuloinfundibular, cuyas sinápsis contactan tanto con las células del sistema del GNRH como con sus axones, al igual que influyen sobre las células del sistema opiodérgico.

Además de los neurotrasmisores ya citados, también tendrían importancia catecolaminas, acetilcolina (Ach) y VIP como factores estimulatorios y GABA, CRF, serotonina como factores inhibitorios, también tienen importancia factores de crecimiento

producidos por las células gliales como el factor de crecimiento transformante alfa (TGF alfa) que actúan estimulando las células productoras del GNRH.

La Prolactina (PRL) al secretarse en forma incrementada actúa inhibiendo la pulsatilidad de la LH, la que se secreta con un ritmo de baja frecuencia; se piensa que su acción sobre las células productoras del GNRH se ejercían a través del sistema opioide y en la misma forma actuaría el CRF.

Todos estos factores que modulan las descargas del GNRH, pueden por diversos mecanismos, -algunos relacionados con circunstancias clínicas identificables, como estrés, fármacos, depresión, etc., y otros que no podemos indentificar- generar un espectro de alteraciones de los pulsos del GNRH que se expresan clínicamente en la mujer como insuficiencia lútea, anovulación e hipoestrogenismo (26).

El mecanismo de acción del CC se basa en que actúa a nivel de las células generadoras del GNRH, bloqueando el feedback negativo del estradiol, ya que es un antagonista del receptor de estrógenos. Su acción puede determinar aumento de la pulsatilidad del GNRH e inicio del proceso que lleve a ovulación. Si existe insuficiencia hipotalámica (progesterona negativa) no hay respuesta al CC. En la DH (progesterona positiva) el CC puede determinar respuesta ovulatoria con flujo rojo normal o solamente lograr desarrollo folicular que secrete estradiol suficiente para que se presente regla espontánea, sin ovulación. En los casos más severos, pacientes progesterona positiva no logran ni ovulación ni flujo rojo con este fármaco.

Estudiamos 44 pacientes anovulatorios crónicas, 37 con oligomenorrea y 7 con amenorrea secundaria progesterona positiva, todas portadoras de una DH de acuerdo a los criterios antes señalados. Se les repitió la prueba de progesterona y el segundo día de la regla se indicó 50 mg al día de CC por 5 días. El día 22 de este ciclo bajo CC, se les midió progesterona y estradiol plasmáticos.

En la Tabla II, se aprecia la respuesta a los test funcionales de progesterona y CC de pacientes con DH; en la mayoría de los casos del CC indujo ovulación y regla demostrando una buena respuesta del generador de pulsos al suprimir el feedback (-) de los estrógenos. Se podría asumir que en estas pacientes el daño funcional del generador de pulsos es mínimo lo que permitió esta respuesta. Una alteración progresiva por incremento de los factores inhibidores o una disminución de los estimuladores explicaría los resultados en que sólo se obtiene regla en un ciclo anovulatorio, y el deterioro mayor dentro de este espectro de disfunciones lo presentarían las pacientes en que el CC no fue capaz de inducir ni siquiera flujo rojo.

Tabla II

PRUEBAS FUNCIONALES DE PROGESTERONA Y CLOMIFENO
EN 44 ADOLESCENTES CON DISFUNCION HIPOTALAMICA

En la Tabla III, se presentan los resultados del seguimiento de un alto porcentaje de las pacientes (11 de 17 pacientes) que no respondieron al CC en términos de ovulación y solamente menstruación, o que no presentaron ni ovulación ni regla. Se descartó todo problema orgánico, enfermedades sistémicas, uso de drogas o fármacos disrruptores del eje HHO, trastornos de la conducta alimentaria y enfermedades psiquiátricas. Algunas de ellas privilegiaban el peso bajo, pero se mantenían con un índice de masa corporal (IMC) en el límite inferior normal. Otras realizaban mayor actividad física que el promedio de sus pares, sin llegar a niveles de los descritos en amenorrea del ejercicio. No pudimos identificar estresores mayores en su vida (separación de padres, fallecimiento de familiar próximo, etc.). En el nivel emocional, compartían una elevada autoexigencia a nivel de resultados de sus estudios y en general de toda actividad que emprendían. En 3 pacientes se relaciona el desencadenamiento o agravamiento del trastorno menstrual, con el traslado desde su hogar a otro sitio de residencia por motivos de estudios.

Tabla III

SEGUIMIENTO DE 11 PACIENTES CON PROBABLE MAL PRONOSTICO DE
FERTILIDAD POR RESPUESTA NEGATIVA AL CITRATO DE CLOMIFENO EN
TERMINOS DE OVULACION Y/O OVULACION Y AUSENCIA DE FLUJO ROJO

Al ser seguidas en un período de entre 10 a 15 años después de haber efectuados estos tests funcionales que indicaban un mal pronóstico, por un grado más avanzado de DH que incluso podría haber evolucionado a insuficiencia, nos encontramos que una vez egresadas de la educación supe rior o desempeñando un trabajo estable y realizador, las pacientes evolucionaron hacia eumenorrea y ovulaciones que se documentaron con exámenes de laboratorio o por la obtención de 1 o varios embarazos espontáneos.

Los datos de seguimiento y evolución de la AFH son escasos, comunicándose en a lo menos 2 publicaciones, recuperaciones espontáneas en alrededor de un 50%. La recuperación espontánea de nuestras pacientes a pesar del pronóstico ominoso basado en el resultado de los test funcionales, señala el carácter no absoluto y definitivo de un test funcional y la prudencia clínica con que se debe actuar en su interpretación.

Parece ser que estos factores psicogénicos influyen de distinta manera alterando la regulación suprahipofisiaria en mujeres que tienen lo que se llamaría un hipotálamo "frágil" y no afectando a lo que se denomina un hipotálamo "robusto" (28).

Laschelin y Yen (27) enfatizan en las diferencias de cómo se procesan a nivel cognitivo y emocional los cambios endógenos y del medio ambiente, que determinan en algunas mujeres alteraciones psiconeuroendocrinas que producen una alteración hipotalámica. Este planteamiento ha sido retomado en los últimos años por Liu y analizado por Berga, en las relaciones entre stress y amenorrea y las diversas alteraciones neuroendocrinas que se presentan en las mujeres con AFH (28, 29).

Clásicamente es un paradigma neuroendocrino del stress que el CRH está aumentando, determinando incremento del ACTH, endorfinas y la activación del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal conduciendo a la hipercortisolemia. Estos conceptos se basan en estudios in vivo e in vitro realizados en rata, que han demostrado que el aumento del CRH disminuye la frecuencia de pulsos del GNRH. Berga ha establecido en mujeres con amenorrea funcional hipotalámica que en el fluido cerebro espinal, los niveles de CRH no están elevados, existiendo una hipercortisolemia. Esto sugiere que en el stress crónico cambia el nivel de regulación del cortisol, frenando la hipercortisolemia al CRH. Estos datos no excluyen que el CRH aumentado no tenga un rol en el inicio del cuadro (31).

Yen (33) señala que serían dos las causas de la mayoría de las amenorreas hipotalámicas, una ligada a como se interpreta y se adapta el organismo a los estresores, y otra como se responde a las variaciones del ingreso y del gasto energético; según este autor estos aspectos serían más importantes que la disminución del porcentaje de grasa corporal, o de la cantidad de ejercicio realizado, para el desencadenamiento de la amenorrea.

Las características emocionales y conductuales del grupo de nuestras pacientes que evidenciaron mayor compromiso hipotalámico, corresponden a las descritas hace más de 50 años por Klinefelter y Reifenstein, y posteriormente por Lachelin y Yen, y constituyeron el componente psicológico de la génesis de su trastorno.

A la luz de los conocimientos actuales es posible plantear, un concepto morfofuncional más dinámico que consiste en una alteración de la plasticidad hipotalámica (32).

Entendemos por plasticidad en el Sistema Nervioso Central, los cambios en la arquitectura de los grupos celulares, las conexiones dendríticas y axonales que se establecen entre ellos, determinándose remodelaciones de la sinaptogénesis que van variando a lo largo de la vida. En animales inferiores y en primates se ha demostrado que este fenómeno ocurre en hipocampo e hipotálamo. Es posible que estas estructuras -superando nuestra estática interpretación- bajo estímulos del ambiente e influencias hormonales (estradiol, cortisol), establezcan conexiones sinápticas entre cuerpos celulares y axones, y axo-axonales, que sean adecuadas o inadecuadas. Si la plasticidad se desarrolla adecuadamente tendremos un desarrollo madurativo hipotálamo hipofisiario normal; si son inadecuados conduce a la alteración funcional. Restablecidas las aferencias de estímulos normales, es posible que se reorganice el sistema de conexiones, la liberación de neuropéptidos y neurotransmisores, revirtiéndose la anormalidad.

Tratamiento de la disfunción hipotalámica

La recomendación terapéutica ante la DH, es dar terapia de reemplazo progesterónica, que cada seis a diez meses, se puede interrumpir para evaluar si se está evolucionando a un ciclismo normal. Si no se reglara con los progestágenos, excluimos embarazo; si hay hipoestrogenismo, se procede a la terapia de reemplazo estrógeno progestativa, realizando a lo menos una vez al año una ventana terapéutica, para detectar si hay mejoría del estrogenismo. Se debe mediante densitometría, determinar si hay pérdida de masa ósea, y mientras la recuperación no sea total, mantenemos el reemplazo estrógeno-progestativo, junto con las medidas complementarias que sean necesarias.

Coincidimos con Yen (26) en no utilizar anticonceptivos para pseudorregular ciclos menstruales, pues la frenación hipotalámica se puede acentuar, o encubrir la evolución natural del cuadro hacia la recuperación espontánea.

Todas estas medidas farmacológicas deben ser acompañadas de una cálida acogida a la adolescente.

La paciente y su familia deben quedar convencidas que la terapia de reemplazo evitará problemas como el óseo, y si la anovulación crónica persiste, la inducción de ovulación con CC, gonadotrofinas hipofisiarias o con bomba de GNRH, lograrán la fertilidad.

Finalmente se pueden intentar pruebas terapéuticas con el antagonista opioide naltrexona o con el antagonista dopaminérgico metoclopramida, existiendo series clínicas que demuestran efectividad de estas terapias; también se ha comunicado resultados favorables con la L acetilcarnitina (33).

La L acetil carnitina es sintetizada en el cerebro y otros tejidos por la enzima acetilcarnitina transferasa, sus efectos neuronales serían estimular la síntesis proteica, de fosfolípidos y actuar como transportador para los ácidos grasos y el acetil coenzima A en la membrana mitocondrial.

La entrada de acetilcoenzima A a la mitocondria es necesaria para la síntesis de Ach y al generar este neurotrasmisor disponer de un modulador del GNRH. La estructura de la L acetil carnitina es similar a la Ach y se ha demostrado en neuronas productoras de GNRH, un efecto directo en los receptores colinérgicos (34). La generación de Ach y su acción agonista colinérgica podrían explicar su utilidad terapéutica si un defecto de la modulación ejercida por la Ach fuera causal de la alteración de la pulsatilidad del GNRH.

BIBLIOGRAFIA

1. Metcalf MG, Skidmore DS, Lowry GF, Mackenzie JA: Incidence of ovulation in the years after the menarche. J Endocr 1983; 97: 213-19.

2. Widholm O, Kantero R: Menstrual patterns of adolescent girls according to chronical and gynecological ages. Acta Obstet Gynecol Scand 1971; 14: 19-29.

3. Lemarchand-Béraud T, Zufferey M, Reymond M, Rey I: Maturation of the hypothalamo-pituitary-ovarian axis in adolescent girls. J Clin Endocrinol Metabol 1982; 54: 241-6.

4. Vihko R, Apter D: Hormones in the menstrual cycle and prediction and detection of ovulation by hormonal meassurement. The role of androgens in adolescent cycles. J Steroid Biochem 1980; 12: 369-73.

5. Southam AL, Richart RM: The prognosis for adolescents with menstrual abnormalities. Am J Obstet Gynecol 1966; 94: 637-45.

6. Emans SJ, Grace E, Goldstein DP: Oligomenorrhea in adolescent girls. J Pediatr 1980; 97: 815-19.

7. Legro RS, Lin HM, Demers LM, Lloyd T: Rapid maturation of the reproductive axis during perimenarche independent of body composition. J Clin Endocrinol Metabol 2000; 85: 1021-25.

8. Devoto E, Aravena L, Gaete X: Tiene la oligomenorrea un significado patológico? Importancia de este síntoma en Medicina Interna. Rev Méd Chile 1998; 126: 943-51.

9. Devoto E, Corvalán JL: Amenorrea: análisis clínico y diagnóstico de 227 casos. Rev Chil Obstet Ginecol 1990; 55(3): 152-63.

10. Porcu E, Venturoli S, Flamigni C: Relation between puberty and the onset of the polycystic ovary syndrome. Mayor Advences in Human Femle Reproduction. Serono Symposia Publications from. Raven Press, vol 73.

11. Venturoli S, Porcu E, Fabbri R, Magrini O, Gammi L, Paradisi R, Flamigni C: Longitudinal evaluation of the different gonadotropin pulsatile patterns in anovulatory cycles of young girls. J Clin Endocrinol Metabol 1992; 74: 836-41.

12. Venturoli S, Porcu E, Fabbri R, Magrini O, Paradisi R, Palloti G, Gammi L, Flamigni C: Postmenarchal evolution of endocrine pattern and ovarian aspects in adolescent with menstrual irregularities. Fertil Steril 1987; 48: 78-85.

13. Apter D, Vihko R:Endocrine determinants of fertility: serum androgen concentration during follow-up of adolescent into the third decade of life. J Clin Endocrinol Metabol 1990; 970-74.

14. Apter D, Bützow T, Laughlin R, Vihko R, Yen SSC: Hyperandrogenism during puberty and adolescence, and its relationship to reproductive fuction in the adult female. Serono Symposia Publications from Raven Press. Reproductive Med 1993; 93: 263-75.

15. Steinberger E, Rodríguez-Rigau LJ, Ayala C, Smith KD: Consequences of hyperandrogenism during adolescence on the ovarian function of the adult female. Serono Symposia Publications from Raven Press. Reproductive Med 1993; 93: 254-63.

16. Siegberg R, Nilsson CG, Stenman U, Widholm O: Endocrinologic features of oligomenorrheic adolescent girls. Fertil Steril 1986; 46: 852-7.

17. Ibáñez L, Potau N, Virdis R, Zampolli M, Terzi C, Gussinyé M, Carrascosa A, Vicens-Calvet E: Postpuberal outcome in girls diagnosed of premature pubarche during childhood:increased frecuency of functional ovarian hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metabol 1993; 76: 1599-1603.

18. Ibáñez L, De Zegher F, Potau N: Anovulation after precocious pubarche:early markers and time course in adolescence. J Clin Endocrinol Metabol 1999; 84: 2691-95.

19. Ibáñez L, Potau N, Georgopoulos N, Prat N, Gussinyé M, Carrascosa A: Growth hormone, insuline-like growth factor 1 axis, and insulin secretion in hyperandrogenic adolescent. Fertil Steril 1995; 64: 1113-9.

20. Apter D, Bützow T, Laughlin G, Yen SSC: Metabolic features of polycystic ovary syndrome are found in adolescent girls with hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metabol 1995; 80: 2966-73.

21. Dahlgren E, Johansson S, Lindstedt G et al: Women with polycystic ovary syndrome wedge resected in 1956-1965: a long term follow-up focusing on natural history and circulating hormones. Fertil Steril 1992; 57: 505-13.

22. Dahlgren E, Janson PO, Johansson S, Capidus L, Oden A: Polycystic ovary syndrome and risk for myocardial infarction. Evaluated for a risk factor model based on a prospective population study of women. Acta Obstet Gynecol Scand 1992; 71(8): 599-604.

23. Pierpoint T, McKeigue PM, Isaacs AJ, Wild SH, Jacob HS: Mortality of women with polycystic ovary syndrome at long term follow-up. J Clin Epidemiol 1998; 51(7): 581-6.

24. Devoto E, Corvalán JL: Utilidad e importancia de las pruebas funcionales de progesterona y estrógenos en el estudio de las amenorreas. Rev Chil Obstet Ginecol 1992; 57(3): 176-83.

25. South SA, Yankov VI, Evans WS: Normal reproductive neuroendocrinology in the female. Endocrin Metabol Clin North Am 1993; 22(1): 1-28.

26. Yen SSC: Female hypogonadotropic hypoginadism. Hypothalamic amenorrhea syndrome. Endocrin Metabol Clin North Am 1993; 22(1): 29-58.

27. Lachelin GCL, Yen SSC: Hypothalamic chronic anovulation. Am J Obstet Gynecol 1978; 130: 825-31.

28. Liu JH: Hypothalamic amenorrhea: clinical perspectives, pathophysiology, and management. Am J Obstet Gynecol 1990; 163: 1732-6.

29. Berga SL: Stress and amenrrhea. Endocrinologist 1995; 5: 416-21.

30. Berga SL, Daniels TL, Giles DE: Women with functional hypothalamic amenorrhea but not other forms of anovulation display amplified cortisol concentrations. Fertil Steril 1997; 67(6): 1024-30.

31. Yen SSC: Effects of lifestyle and body composition on the ovary. Endocrinol Metabol Clin North Am 1998; 27(4): 915-26.

32. Plant TM, Perera AD: Is puberty in primates triggered by a structural reorganization of the neuronal network governing pulsatile GNRH release? Serono Symposia Publications. Frontiers in Endocrinology. Pubert Basic Clin Aspects 1995; 10: 12-17.

33. Genazzani AD, Petraglia F, Algeri I, Gastaldi M, Calvani M, Botticelli G, Genazzani AR: Acetyl - 1 carnitine as possible drug in the treatment of hypothalamic amenorrhea. Acta Obstet Gynecol Scand 1991; 70: 487-92.

34. Krsmanovic LZ, Mores N, Navarro CE, Saeed SA, Arore KK, Catt KJ: Muscarinic regulation of intracellular signaling and neurosecretions neurones in gonadotropic releasing hormone. Endocrinology 1998; 139(10): 4037-43.

*Documento recibido en octubre de 2002 y aceptado para publicación por el Comité Editor en noviembre de 2002.